Envarsus

Profilassi del rigetto del trapianto negli adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato.

Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori nei pazienti adulti.

Envarsus è una formulazione orale di Tacrolimus in dose unica giornaliera. La terapia con tacrolimus richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato e attrezzato. La prescrizione di questo medicinale e le eventuali modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere iniziate unicamente da medici con esperienza nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti trapiantati.

Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato è pericoloso. Ció può portare al rigetto dell'organo o a un aumento dell'incidenza di reazioni avverse, compresa un'immunosoppressione scarsa o eccessiva, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una singola formulazione di tacrolimus con il regime posologico giornaliero corrispondente; eventuali cambi della formulazione o del regime devono avvenire solo con l'attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Dopo il passaggio ad una qualsiasi formulazione alternativa, è necessario effettuare un monitoraggio terapeutico del farmaco, con aggiustamenti della dose per assicurare il mantenimento dell'esposizione sistemica a tacrolimus.

Le dosi iniziali raccomandate, riportate sotto, devono servire soltanto come indicazione generale. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione ad altri immunosoppressori. La dose può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto.

Il dosaggio di Envarsus deve basarsi principalmente sulle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente, coadiuvate dal monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito il paragrafo "Monitoraggio terapeutico del farmaco"). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere considerata una modifica del regime immunosoppressivo.

Poiché tacrolimus è una sostanza caratterizzata da bassa clearance, gli aggiustamenti della dose possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state.

Per impedire il rigetto del trapianto, è necessario mantenere l'immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile indicare alcun limite per la durata della terapia orale.

Solitamente le dosi di Envarsus vengono ridotte nel periodo successivo al trapianto. I cambiamenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono alterare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti della dose.

Un'eventuale dose dimenticata deve essere assunta dal paziente non appena possibile, il giorno stesso. Il paziente non deve assumere una dose doppia il giorno successivo.

La terapia con Envarsus deve iniziare con una dose pari a 0,17 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico.

La terapia con Envarsus deve iniziare con una dose pari a 0,11-0,13 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico.

Envarsus non è intercambiabile, a parità di dose, con altri medicinali esistenti che contengono tacrolimus (a rilascio immediato o a rilascio prolungato).

I pazienti sottoposti a trapianto allogenico, in terapia di mantenimento con Prograf (a rilascio immediato) due volte al giorno, o con Advagraf (una volta al giorno), che richiedono il passaggio ad Envarsus una volta al giorno, devono essere trasferiti su una base di dose giornaliera totale di 1:0,7 (mg:mg); pertanto, la dose di mantenimento di Envarsus deve essere inferiore del 30% alla dose di Prograf o Advagraf.

In pazienti stabilizzati trasferiti da tacrolimus in formulazioni a rilascio immediato (due volte al giorno) ad Envarsus (una volta al giorno) su una base di dose giornaliera totale di 1:0,7 (mg:mg), l'esposizione media sistemica a tacrolimus (AUC_0-24) è stata simile a quella di tacrolimus a rilascio immediato. Il rapporto fra i livelli di valle di tacrolimus (C₂₄) e l'esposizione sistemica (AUC_0-24) per Envarsus è simile a quello di tacrolimus a rilascio immediato.

Non sono stati condotti studi sul trasferimento dei pazienti da Advagraf ad Envarsus; tuttavia, i dati dai volontari sani fanno pensare che sia applicabile lo stesso tasso di conversione rispetto al trasferimento da Prograf a Envarsus.

Nel trasferimento da formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato (per es. Prograf capsule) o da Advagraf capsule a rilascio prolungato ad Envarsus, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro due settimane dal trasferimento. Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare il mantenimento di un'esposizione sistemica analoga dopo il passaggio. Si ricorda che i pazienti di etnia nera possono richiedere una dose superiore per raggiungere i livelli di valle desiderati.

È necessario procedere con attenzione nel trasferimento dei pazienti dalla terapia con ciclosporina alla terapia a base di tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione non è consigliata. La terapia con tacrolimus deve essere iniziata dopo avere preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. La somministrazione deve essere ritardata in presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina. Nella pratica, la terapia a base di tacrolimus viene avviata da 12 a 24 ore dopo l'interruzione della ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina deve continuare anche dopo la conversione alla nuova terapia, in quanto la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.

Per gestire gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l'aumento del dosaggio di tacrolimus, l'associazione di terapie supplementari con corticosteroidi e l'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se si riscontrano segni di tossicità quali reazioni avverse gravi (vedere paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose di Envarsus.

Per la conversione da altri immunosoppressori a tacrolimus una volta al giorno, il trattamento deve cominciare con la dose orale iniziale raccomandata per la profilassi del rigetto del trapianto, rispettivamente per il trapianto di rene e di fegato.

La dose deve basarsi principalmente sulle valutazioni cliniche del rigetto e sulla tollerabilità in ogni singolo paziente, coadiuvate dal monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero.

Quale aiuto per ottimizzare la dose, sono disponibili vari test immunologici al fine di stabilire le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente nella pratica clinica con i valori pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo d'analisi usato. Nell'attuale pratica clinica, il monitoraggio dei livelli nel sangue intero avviene con metodiche di immunodosaggio. Il rapporto fra i livelli di valle di tacrolimus e l'esposizione sistemica (AUC_0-24) è ben correlato ed è simile tra la formulazione a rilascio immediato ed Envarsus.

I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo successivo al trapianto. È necessario rilevare i livelli ematici di valle di tacrolimus dopo circa 24 ore dalla ultima somministrazione di Envarsus, appena prima della dose successiva. Inoltre, i livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati costantemente dopo il trasferimento da prodotti a base di tacrolimus, aggiustamenti della dose, cambiamenti nel regime immunosoppressivo, oppure in caso di co-somministrazione di sostanze in grado di alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5). La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici deve basarsi sulle esigenze cliniche. Poiché tacrolimus è una sostanza caratterizzata da bassa clearance, prima che gli aggiustamenti della dose di Envarsus portino allo steady state desiderato possono essere necessari vari giorni.

I dati derivanti dagli studi clinici suggeriscono che gran parte dei pazienti può essere trattata con successo mantenendo i livelli ematici di valle di tacrolimus al di sotto di 20 ng/mL. È necessario prendere in considerazione le condizioni cliniche del paziente, al momento di interpretare i livelli nel sangue intero. Nella pratica clinica, nel periodo immediatamente successivo al trapianto, i livelli di valle nel sangue intero sono generalmente compresi nell'intervallo tra i 5-20 ng/mL nei pazienti con trapianto di rene, e nell'intervallo tra i 5-15 ng/mL nella successiva terapia di mantenimento.

Attualmente non vi sono evidenze disponibili che indichino la necessità di aggiustare la dose nei pazienti anziani.

Nei pazienti con compromissione epatica severa può essere necessario ridurre la dose per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus entro i limiti raccomandati.

Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2), non sono necessari aggiustamenti della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse le valutazioni periodiche delle concentrazioni della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).

Rispetto ai soggetti caucasici, i pazienti di etnia nera possono richiedere dosi superiori di tacrolimus per raggiungere livelli di valle analoghi. Negli studi clinici i pazienti trasferiti da Prograf due volte al giorno, sono stati trasferiti ad Envarsus a 1:0,85 (mg:mg).

Non è stato evidenziato che pazienti maschi e femmine richiedano dosi diverse per raggiungere livelli di valle simili.

La sicurezza e l'efficacia di Envarsus nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili.

Envarsus è una formulazione orale di tacrolimus da assumere in dose unica giornaliera. Si raccomanda di somministrare una volta al giorno, al mattino, la dose orale giornaliera di Envarsus.

Le compresse devono essere ingerite intere con un liquido (preferibilmente acqua) immediatamente dopo averle estratte dal blister. Per massimizzare l'assorbimento, generalmente Envarsus deve essere assunto a stomaco vuoto (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il disidratante.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità ad altri macrolidi.

Con Tacrolimus sono stati segnalati errori di terapia, compresa la sostituzione involontaria, o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Questo ha portato a reazioni avverse gravi, compreso il rigetto dell'organo trapiantato, o ad altre reazioni avverse potenzialmente dovuta a un'esposizione insufficiente o eccessiva a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una singola formulazione di tacrolimus con il regime posologico giornaliero corrispondente; eventuali cambi della formulazione o del regime devono avvenire solo sotto l'attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Per la terapia del rigetto del trapianto allogenico resistente al trattamento con altri immunosoppressori negli adulti, non vi sono ancora disponibili studi clinici per la formulazione a rilascio prolungato di Envarsus.

Per la profilassi del rigetto del trapianto allogenico di cuore, polmone, pancreas o intestino negli adulti, non vi sono ancora dati clinici disponibili per Envarsus.

Durante il periodo iniziale post-trapianto, è richiesto il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare il potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente significative, devono essere presi in considerazione opportuni aggiustamenti del regime immunosoppressivo.

In considerazione della potenzialità di interazioni farmacologiche che determinano reazioni avverse gravi, compresi rigetto o tossicità, gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 devono essere co-somministrati con tacrolimus solo previa consultazione con uno specialista in trapianti (vedere paragrafo 4.5).

L'uso concomitante con inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni ematiche di tacrolimus, con conseguente possibilità di reazioni avverse gravi, tra cui nefrotossicità, neurotossicità e prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (quali ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Se l?'uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un'esposizione costante a tacrolimus. Devono essere inoltre monitorati attentamente la funzionalità renale, l'ECG incluso l'intervallo QT e le condizioni cliniche del paziente.

L'aggiustamento della dose deve essere basato sulla singola situazione di ciascun paziente. Potrebbe rendersi necessaria una diminuzione immediata della dose all'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.5).

Analogamente, l'interruzione di inibitori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche subterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti.

L'uso concomitante con induttori del CYP3A4 può diminuire le concentrazioni ematiche di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina) con tacrolimus. Se l'uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato, al fine di mantenere un'esposizione costante a tacrolimus. Deve essere inoltre monitorata attentamente la funzionalità dell'organo trapiantato (vedere paragrafo 4.5).

Analogamente, l'interruzione di induttori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche sovraterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti.

Si deve usare cautela quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci che inibiscono la glicoproteina-P, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di tacrolimus. I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).

L'assunzione di preparati di erboristeria contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere evitata durante la somministrazione di tacrolimus, a causa del rischio di interazioni che portano a una riduzione sia delle concentrazioni ematiche che dell'effetto terapeutico di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitata ed è necessario prestare attenzione nel somministrare tacrolimus a pazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

È necessario evitare un'assunzione elevata di potassio o di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5).

L'associazione di tacrolimus con sostanze note per i loro effetti neurotossici possono aumentare il rischio di manifestazione di tali effetti (vedere paragrafo 4.5).

Gli immunosoppressori possono influire sulla risposta alle vaccinazioni, e le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono essere meno efficaci. L'uso dei vaccini vivi attenuati deve essere evitato.

Tacrolimus può causare compromissione della funzionalità renale nei pazienti post-trapianto. La compromissione renale acuta senza intervento attivo può evolvere in compromissione renale cronica. I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati attentamente perché può rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus. Il rischio di nefrotossicità può aumentare quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci associati a nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato. Quando la co-somministrazione non può essere evitata, il livello ematico di valle di tacrolimus e la funzionalità renale devono essere monitorati attentamente e la riduzione della dose deve essere presa in considerazione in caso di nefrotossicità.

Vi sono state segnalazioni di perforazione intestinale nei pazienti trattati con tacrolimus. Poiché la perforazione gastrointestinale è un evento clinicamente importante che può sfociare in una condizione potenzialmente letale o grave, devono essere considerate terapie di tipo adeguato immediatamente dopo l'esordio di sintomi o segni sospetti.

Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, sono raccomandati monitoraggi supplementari delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea.

In pazienti trattati con tacrolimus sono state riportate patologie dell'occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell'acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato.

Microangiopatia trombotica (MAT) (porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e sindrome emolitico uremica (SEU) incluse)

La diagnosi di MAT, inclusa porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e sindrome emolitico uremica (SEU), che a volte porta a insufficienza renale o ad un esito fatale, deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazione neurologica fluttuante, compromissione renale e febbre. Se viene diagnosticata la MAT, è necessario un trattamento tempestivo e, a discrezione del medico curante, deve essere presa in considerazione l'interruzione di tacrolimus.

La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore del bersaglio della rapamicina (mTOR) nei mammiferi (ad es. sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (inclusa porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico uremica).

In rari casi, nei pazienti trattati con tacrolimus, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, poiché si sono manifestate in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi raccomandati. Altri fattori che in base alle osservazioni aumentano il rischio di queste condizioni cliniche includevano cardiopatie preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico, edema. Analogamente, i pazienti ad alto rischio che ricevono considerevole immunosoppressione devono essere controllati con esami strumentali come ecocardiogrammi o ECG prima e dopo il trapianto (per es. inizialmente dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi). Se insorgono anomalie, è necessario considerare la riduzione delle dosi di tacrolimus, o il passaggio a un altro immunosoppressore. Tacrolimus può causare il prolungamento dell'intervallo QT ma finora non vi sono evidenze sostanziali che esso causi torsione di punta. Si raccomanda cautela nei pazienti con diagnosi o sospetto di sindrome congenita del QT lungo.

Vi sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV) (vedere paragrafo 4.8). Un'associazione con immunosoppressori, quali gli anticorpi anti-linfociti (per es. basiliximab, daclizumab), somministrati in concomitanza, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi EBV-associati. È stato segnalato che pazienti EBV-antigene capsidico virale (VCA)-negativi sono a maggiore rischio di sviluppare disordini linfoproliferativi. Pertanto, in questo gruppo di pazienti è necessario verificare la sierologia EBV-VCA prima di iniziare il trattamento con Envarsus. Nel corso del trattamento, si raccomanda un attento monitoraggio mediante EBV-PCR (Polymerase-Chain-Reaction, reazione a catena della polimerasi). EBV-PCR positive possono persistere per mesi e di per sé ciò non è indicativo di malattia linfoproliferativa o di linfoma.

Come nel caso di altre potenti molecole immunosoppressive, il rischio di neoplasie secondarie non è noto (vedere paragrafo 4.8).

Analogamente ad altri immunosoppressori, per via del rischio potenziale di alterazioni cutanee maligne, l'esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata, indossando indumenti protettivi e applicando uno schermo solare con elevato fattore di protezione.

I pazienti in terapia con immunosoppressori, compreso Envarsus, sono maggiormente a rischio di infezioni, incluse infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), quali l'infezione da CMV, la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC. I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica). Spesso queste infezioni sono correlate ad un alto carico immunosoppressivo totale, e possono portare a condizioni gravi o fatali, compreso il rigetto dell'organo trapiantato, che i medici devono considerare, durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione epatica o renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici. La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento.

Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) nei pazienti trattati con tacrolimus. Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi indicativi di PRES, come cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata un'indagine radiologica (per es. una risonanza magnetica). Se viene diagnosticata la PRES, si consiglia un adeguato controllo della pressione sanguigna e delle crisi convulsive e l'immediata interruzione della terapia sistemica con tacrolimus. Dopo aver adottato le opportune misure, gran parte dei pazienti si è completamente ristabilita.

Nei pazienti in terapia con tacrolimus sono stati segnalati casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (PRCA). Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA, quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA.

L'esperienza nei pazienti non caucasici e nei pazienti ad alto rischio immunologico (per es. ritrapianto, evidenze di pannello di anticorpi reattivi [PRA]) è limitata.

Può essere necessario ridurre la dose nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Envarsus contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Il tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Inoltre, vi è evidenza di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L'uso concomitante di medicinali o preparazioni di origine vegetale noti per inibire o per indurre il CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e, quindi, aumentarne o ridurne i livelli ematici. Analogamente, l'interruzione di tali prodotti o di preparazioni di origine vegetale può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus e di conseguenza sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus.

Studi di farmacocinetica hanno indicato che l'aumento nelle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con inibitori del CYP3A4 è principalmente il risultato dell'aumento nella biodisponibilità orale di tacrolimus dovuto all'inibizione del metabolismo gastrointestinale. L'effetto sulla clearance epatica è meno pronunciato.

Si raccomanda vivamente di monitorare da vicino le concentrazioni ematiche di tacrolimus sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, nonché di monitorare la funzionalità dell'organo trapiantato, il prolungamento del QT (con ECG),la funzionalità renale e gli altri effetti indesiderati inclusa la neurotossicità, quando sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 vengano utilizzate simultaneamente e di aggiustare o interrompere la dose di tacrolimus se appropriato per mantenere un'esposizione costante a tacrolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Analogamente, i pazienti devono essere monitorati attentamente quando tacrolimus è usato in concomitanza con più sostanze che influiscono sul CYP3A4 perché gli effetti sull'esposizione a tacrolimus potrebbero essere potenziati o contrastati.

I medicinali che hanno effetti su tacrolimus sono riportati nella tabella che segue. Gli esempi di interazioni farmacologiche non sono esaustivi o onnicomprensivi e pertanto deve essere consultata la documentazione relativa a ciascun farmaco co-somministrato con tacrolimus per informazioni relative alla via di metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere in caso di co-somministrazione.

La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mammalian target of rapamycin) (mTOR) (ad es. sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (inclusa porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico uremica) (vedere paragrafo 4.4).

Un elevato apporto di potassio o diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene o spironolattone) deve essere evitato, poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia o può aumentare l'iperkaliemia preesistente (vedere paragrafo 4.4). Si deve prestare attenzione quando tacrolimus è co-somministrato con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio, come l'amiloride. Si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico.

Tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4, pertanto il suo uso concomitante con altri medicinali noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 può influire sul metabolismo di tali medicinali.

L'emivita della ciclosporina viene prolungata in caso di somministrazione concomitante di tacrolimus. Inoltre, sono possibili effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questi motivi, la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata, ed è necessario prestare attenzione nel somministrare tacrolimus a pazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

È stato dimostrato che tacrolimus accresce i livelli ematici della fenitoina.

Poiché tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, con conseguente aumentata esposizione ormonale, è necessario prestare molta attenzione al momento di decidere le misure contraccettive da adottare.

Le conoscenze disponibili sulle interazioni fra tacrolimus e le statine sono limitate. I dati clinici suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte invariata con la somministrazione concomitante di tacrolimus.

I dati derivanti dagli studi nell'animale hanno mostrato che tacrolimus può potenzialmente ridurre la clearance e aumentare l'emivita di pentobarbital e di antipirina.

Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico. Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Gli immunosoppressori possono influire sulla risposta alle vaccinazioni, e le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono essere meno efficaci. L'uso dei vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Sulla base dei dati nell'uomo, Tacrolimus attraversa la placenta. I dati limitati nelle donne sottoposte a trapianto d'organo non evidenziano un aumentato rischio di eventi avversi sul decorso e sull'esito della gravidanza, durante il trattamento con tacrolimus, rispetto ad altri immunosoppressori. Tuttavia, sono stati riferiti casi di aborto spontaneo. Ad oggi non sono disponibili ulteriori dati epidemiologici pertinenti. La terapia con tacrolimus nelle donne in gravidanza può essere considerata se non esistono alternative più sicure, e se il beneficio percepito giustifica il rischio potenziale per il feto. Nell'eventualità di esposizione in utero, si raccomanda il monitoraggio del neonato per controllare l'esordio dei potenziali eventi avversi di tacrolimus (in particolare, gli effetti renali). Vi è il rischio di parto prematuro (< 37 settimane), (incidenza di 66 su 123 nascite, ossia 53,7%; tuttavia, i dati hanno mostrato che gran parte dei neonati presentava un peso alla nascita normale per la loro età gestazionale), e inoltre di iperkaliemia nel neonato (incidenza di 8 neonati su 111, ossia 7,2%), che tuttavia si normalizza spontaneamente. Nel ratto e nel coniglio, tacrolimus ha causato tossicità embriofetale a dosi che dimostravano tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).

Sulla base dei dati nell'uomo, tacrolimus è escreto nel latte materno. Poiché non è possibile escludere effetti negativi sul neonato, le donne in terapia con Envarsus non devono allattare con latte materno.

Nel ratto è stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile, sotto forma di riduzione della conta e della motilità spermatiche (vedere paragrafo 5.3).

Envarsus può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici. Tale effetto può essere potenziato con l'assunzione concomitante di Envarsus con alcol.

Le reazioni avverse riportate più comunemente per Tacrolimus (verificatesi in > 10% dei pazienti) sono tremore, compromissione renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Spesso i pazienti che ricevono tacrolimus sono maggiormente a rischio di infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi). Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi in forma sia generalizzata che localizzata.

Casi di infezioni da CMV, di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus.

I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei.

In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati osservati errori di terapia, compresa la sostituzione involontaria non intenzionale o senza supervisione di formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Sono stati segnalati alcuni casi associati di rigetto del trapianto.

Negli studi clinici fra pazienti sottoposti a trapianto di rene in terapia con Envarsus, le reazioni avverse più frequenti (insorte il almeno il 2% dei pazienti) sono state: tremori, diabete mellito, aumento della creatinina ematica, infezione alle vie urinarie, ipertensione, infezione da virus BK, compromissione renale, diarrea, tossicità a vari agenti e tossicità nefrotossica. È noto il verificarsi di tutte queste reazioni nella rispettiva popolazione di pazienti in terapia immunosoppressiva. Nel complesso, non sembrano esservi differenze significative nell'andamento degli eventi avversi con sospetto rapporto causale con il farmaco in studio, fra Envarsus in monosomministrazione giornaliera e tacrolimus capsule a rilascio immediato (Prograf).

Tra le reazioni avverse insorte con maggior frequenza (in almeno il 2% dei pazienti) negli studi clinici su pazienti sottoposti a trapianto epatico in terapia con Envarsus vi sono state: tremori, cefalea, spossatezza, ipekaliemia, ipertensione, insufficienza renale, aumento della creatinina ematica, capogiro, epatite C, spasmi muscolari, infezione da tigne, leucopenia, sinusite e infezione delle vie respiratorie superiori (upper respiratory tract infections, URTI). È noto il verificarsi di tutte queste reazioni nella rispettiva popolazione di pazienti in terapia immunosoppressiva. Come nel caso dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, non sembrano esservi differenze di rilievo nell'andamento delle reazioni avverse sospette, fra Envarsus in monosomministrazione giornaliera e tacrolimus capsule a rilascio immediato (Prograf).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

L'esperienza nel sovradosaggio è limitata. Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale con Tacrolimus. La sintomatologia includeva tremori, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia e incremento dei livelli ematici di azoto ureico, della creatinina e dei livelli di alanina aminotransferasi.

Non è disponibile alcun antidoto specifico per la terapia con tacrolimus. In caso di sovradosaggio, è necessario istituire generali misure di sostegno e il trattamento sintomatico.

A causa dell'alto peso molecolare, della scarsa solubilità in acqua e dell'elevato legame alle proteine plasmatiche, è prevedibile che tacrolimus non sia dializzabile. In pazienti isolati con livelli plasmatici molto elevati, l'emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre le concentrazioni tossiche. In caso di intossicazione conseguente a somministrazione orale, possono essere di aiuto la lavanda gastrica e/o l'uso di adsorbenti (come carbone attivato), se assunti immediatamente dopo l'ingestione.

Si ricorda tuttavia che non vi è alcuna esperienza diretta ad oggi con il sovradosaggio di Envarsus.

30 mesi.

Dopo apertura dell'involucro in alluminio: 45 giorni.

Non conservare a temperatura superiore a 25 ºC.

Conservare nell'involucro di alluminio originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Ipromellosa

Lattosio monoidrato

Macrogol 6000

Poloxamer 188

Magnesio stearato

Acido tartarico (E334)

Idrossitoluene butilato (E321)

Dimeticone 350