Cholecomb

Ipercolesterolemia primaria:

Cholecomb è indicato, in aggiunta alla dieta, nel trattamento dell'ipercolesterolemia primaria come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell'associazione fissa, ma come prodotti separati.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari:

Cholecomb è indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti con cardiopatia coronarica (CHD) e storia di sindrome coronarica acuta (ACS), che sono adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio dell'associazione fissa ma come prodotti separati.

Cholecomb è indicato nei pazienti adulti adeguatamente controllati con le preparazioni a base dei monocomponenti somministrati separatamente, allo stesso dosaggio della combinazione raccomandata.

Il paziente deve seguire un'appropriata dieta povera di grassi e continuare questo regime durante il trattamento con Cholecomb.

La dose giornaliera raccomandata è di una capsula al giorno del dosaggio indicato, a stomaco vuoto o pieno.

Cholecomb non è adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose (se necessario) deve essere compiuto solo con i monocomponenti e dopo aver stabilito le dosi opportune è possibile il passaggio all'associazione fissa della concentrazione appropriata.

Cholecomb 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg and 20 mg/10 mg capsule rigide non è indicato per quei pazienti che richiedono un dosaggio di 40 mg di rosuvastatina.

Co-somministrazione con i sequestranti degli acidi biliari

Cholecomb deve essere preso o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari.

La sicurezza e l'efficacia di Cholecomb nei soggetti di età inferiore ai 18 anni non è stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fornita alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Nei pazienti sopra i 70 anni è raccomandata una dose iniziale di 5 mg dirosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione non è adatta per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessari, devono essere compiuti con monocomponenti e, dopo aver stabilito le opportune dosi, è possibile il passaggio all'associazione fissa della concentrazione appropriata.

Non risulta necessario un aggiustamento di dosaggio nei pazienti con una lieve o una moderata compromissione renale.

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina in pazienti con una moderata compromissione renale (clearance della creatinina <60 mL/min). L'associazione fissa non è adatta per una terapia iniziale. Le preparazioni a base dei singoli principi attivi devono essere utilizzate per iniziare il trattamento o per modificare la dose.

L'uso di rosuvastatina in pazienti con grave compromissione renale è controindicato a qualunque dosaggio (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve compromissione epatica (punteggio secondo Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Cholecomb non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cholecomb è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedere paragrafo 4.3).

Un'incrementata esposizione sistemica di rosuvastatina è stata osservata in soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina per i pazienti con ascendenza asiatica. L'associazione fissa non è adatta per la terapia iniziale. Le preparazioni a base dei singoli principi attivi devono essere utilizzati per incominciare il trattamento o modificare la dose.

Sono note tipologie specifiche di polimorfismo genetico che possono portare a un incremento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che presentano questo polimorfismo è raccomandata una dose giornaliera di Cholecomb più bassa.

La dose iniziale raccomandata in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia è di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). L'associazione fissa non è adatta per una terapia iniziale. Le preparazioni a base dei singoli principi attivi devono essere utilizzate per iniziare il trattamento o per modificare il dosaggio.

La rosuvastatina è un substrato per varie proteine di trasporto (per esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la Rabdomiolisi) aumenta quando Cholecomb è somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa dell'interazioni con le proteine di trasporto (per esempio la ciclosporina ed alcuni inibitori proteici, incluse le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ove è possibile, devono essere considerate altre terapie alternative, e, se necessario, interruzioni temporanee della terapia con Cholecomb. Nelle situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Cholecomb sia inevitabile, i benefici e i rischi di questo trattamento concomitante e l'aggiustamento delle dosi di rosuvastatina devono essere attentamente considerati (vedere paragrafo 4.5).

Uso orale

Cholecomb deve essere assunto una volta al giorno allo stesso orario a stomaco pieno o vuoto. La capsula deve essere inghiottita intera con un bicchiere d'acqua.

Cholecomb è controindicato:

(Vedere paragrafi 4.4, 4.5 and 5.2).

Gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate con rosuvastatina. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, Cholecomb deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l'uso di Cholecomb, il trattamento con Cholecomb non deve essere riavviato in questo paziente in nessun momento.

Sono stati segnalati effetti indesiderati muscolo scheletrici come mialgia, miopatia e, raramente rabdomiolisi in pazienti trattati con rosuvastatina con tutte le dosi, e in particolare con dosi superiori a 20 mg.

Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con ezetimibe nella fase post-marketing. In ogni caso, la rabdomiolisi è stata segnalata molto raramente con l'utilizzo di ezetimibe in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di rabdomiolisi. Se si sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatina chinasi, l'ezetimibe, qualunque statina e qualunque agente conosciuto per essere associato ad alti rischi di rabdomiolisi che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere interrotto immediatamente. Tutti i pazienti che iniziano la terapia devono essere messi al corrente del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolari (vedere paragrafo 4.8).

In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Cholecomb deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa.

La Creatina Chinasi (CK) non deve essere misurata in seguito a intenso esercizio fisico o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK, che possa confondere l'interpretazione dei risultati. Se i livelli di CK sono significativamente alti al valore basale (>5xULN), deve essere eseguito un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il test conferma un valore basale di CK>5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.

Cholecomb, come altri inibitori della HMG CoA reduttasi, deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori che predispongono alla miopatia ed alla rabdomiolisi. Questi fattori includono:

In questi pazienti il rischio di trattamento deve essere considerato in relazione ai possibili benefici e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5xULN) il trattamento non deve essere iniziato.

I pazienti devono immediatamente segnalare qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere o febbre. In questi pazienti è necessario misurare i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK risultassero marcatamente elevati (>5xULN) o i sintomi muscolari fossero acuti e causassero disagio giornaliero (anche se i livelli di CK fossero £5xULN). Il monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici non è garantito.

Sono molto rari i casi di una miopatia necrotizzante mediata dal sistema immunitario (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, tra cui la rosuvastatina. L'IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e da elevati livelli sierici di creatina chinasi, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento della statina. Negli studi clinici non è stato riscontrato un aumento degli effetti muscolo scheletrici in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e con terapia concomitante. In ogni caso, un aumento nell'incidenza della miosite e della miopatia è stato riscontrato nei pazienti che ricevevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme ai derivati dell'acido fibrico tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori di proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato con inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Cholecomb con Gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici attraverso l'uso combinato di Cholecomb con i fibrati o la niacina deve essere attentamente considerato in relazione ai potenziali rischi associati a queste combinazioni.

Cholecomb non deve essere utilizzato nei pazienti con una condizione acuta e seria che suggerisca miopatia o che predisponga allo sviluppo di un'insufficienza renale secondaria fino alla rabdomiolisi (per esempio setticemia, ipotensione, interventi chirurgici rilevanti, traumi, gravi disordini metabolici, endocrini ed elettrolitici; o convulsioni non controllate).

Cholecomb non deve essere co-somministrato insieme a formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento a base di statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e in associazione con statine (vedere paragrafo 4.5). Al paziente deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità.

La terapia a base di statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, laddove sia necessaria una terapia prolungata a base di acido fusidico sistemico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrare Cholecomb in concomitanza con acido fusidico deve essere presa in considerazione esclusivamente caso per caso e sotto stretto controllo medico.

In studi clinici di co-somministrazione controllati condotti in pazienti che ricevono ezetimibe con una statina sono stati segnalati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il normale limite superiore [ULN]). Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall'inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con la rosuvastatina deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il normale limite superiore.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Cholecomb.

A causa degli effetti non noti relativi all'aumento dell'esposizione all'ezetimibe, Cholecomb non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 5.2).

In pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare da 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più tubulare in origine, rilevata da test con strisce reattive (dipstick), e che nella maggior parte dei casi è stata transitoria o intermittente. La proteinuria non sembra essere predittiva di malattie renali acute o progressive (vedere paragrafo 4.8).

Studi farmacocinetici sulla rosuvastatina mostrano un aumento nell'esposizione di soggetti asiatici rispetto ai caucasici (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Un aumento dell'esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata in soggetti a cui era stata somministrata la rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori di proteasi in combinazione con ritonavir. È necessario considerare sia il beneficio della riduzione dei lipidi tramite l'uso di Cholecomb nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori delle proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina all'inizio del trattamento e nella fase di aggiustamento della dose nei pazienti trattati con inibitori di proteasi. L'uso concomitante con alcuni inibitori di proteasi non è raccomandato a meno che la dose di Cholecomb non sia aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, specialmente durante terapie polmonari a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa malattia si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Alcune evidenze cliniche suggeriscono che le statine come classe di farmaci aumentano il glucosio nel sangue, e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia che richieda un trattamento clinico appropriato per il diabete. In ogni caso, questo rischio è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine, e perciò non dovrebbe essere considerato come una ragione per interrompere il trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI >30kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere clinicamente e biochimicamente monitorati secondo le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER la frequenza complessiva di diabete mellito riportata è stata di 2,8% per la rosuvastatina e 2,3% per il placebo, per lo più in pazienti con glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L.

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrata con fibrati non sono state stabilite. Se si sospetta colelitiasi nei pazienti trattati con Cholecomb e fenofibrato, si consigliano ulteriori analisi alla colecisti e l'interruzione della terapia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Se Cholecomb è aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l'Indice Internazionale Normalizzato (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Vedere paragrafi 4.3 e 4.5.

La sicurezza e l'efficacia di Cholecomb nei ragazzi al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite, perciò il suo uso non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Cholecomb deve essere utilizzato con cautela in pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno un'anamnesi di malattie epatiche.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Ciclosporina: Durante il trattamento concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC di rosuvastatina sono stati in media 7 volte più alti di quelli osservati in volontari sani (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

La co-somministrazione di Cholecomb con ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapianto renale, con una clearance della creatinina > a 50 mL/min in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (range tra 2,3 e 7,9) della AUC media dell'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo, in trattamento soltanto con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17).

Durante un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale, con compromissione renale grave in trattamento con ciclosporina e altri medicinali, ha mostrato un'esposizione 12 volte maggiore dell'ezetimibe totale rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio incrociato in due fasi su 12 individui sani, una somministrazione quotidiana di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al settimo giorno ha determinato un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (range da riduzione del 10% a incremento del 51%) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale.

Inibitori di Proteasi: Sebbene l'effettivo meccanismo di interazione non sia noto, l'uso concomitante di un inibitore di proteasi può incrementare fortemente l'esposizione alla rosuvastatina (vedere la tabella al paragrafo 4.5). Per esempio, in uno studio farmacocinetico, la co-somministrazione di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori di proteasi (300 mg atazanavir / 100 mg ritonavir) in volontari sani è stata associata ad un incremento di 3 e 7 volte rispettivamente dell'AUC e della C_max della rosuvastatina. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori di proteasi può essere considerato dopo attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell'aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina stessa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5). L'associazione non è adatta per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento del dosaggio, se necessario, devono essere fatti con i monocomponenti e il passaggio all'associazione a dose fissa della concentrazione appropriata è possibile solo dopo aver determinato i dosaggi opportuni.

Inibitori dei trasportatori proteici: La rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di anioni organici di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Cholecomb con medicinali che siano inibitori di questi trasportatori proteici può determinare un aumento nelle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e la Tabella al paragrafo 4.5).

Gemfibrozil e altri medicinali ipolipemizzanti: L'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della C_max e dell'AUC della rosuvastatina stessa (vedere paragrafo 4.4). In base ai dati derivati da studi specifici di interazione non ci si aspetta alcuna interazione farmacocinetica rilevante, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche.

Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguali di 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono produrre miopatia quando presi singolarmente. Questi pazienti devono anche iniziare con la dose di rosuvastatina da 5 mg.

Nei pazienti che assumono, fenofibrato e ezetimibe i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente a cui sono somministrati ezetimibe e fenofibrato, sono indicati ulteriori esami sulla colecisti e il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil determina un aumento moderato della concentrazione totale di ezetimibe (di circa 1,5 e 1,7 volte rispettivamente). La co-somministrazione di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l'escrezione di colesterolo nella bile e per questo causare colelitiasi. In studi condotti sugli animali, l'ezetimibe ha indotto un aumento in alcuni casi del colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie animali (vedere paragrafo 5.3). Il rischio di litogenesi associato all'uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.

Non sono stati condotti studi di interazione con rosuvastatina e acido fusidico.

Il rischio di miopatia compresa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti trattati con questa associazione.

Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per l'intera durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Antiacido: La co-somministrazione di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente alluminio e idrossido di magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è mitigato quando l'antiacido viene somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

La co-somministrazione con un antiacido induce una diminuzione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. La diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.

Eritromicina:L'uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione del 20% nell'AUC_0-t e del 30% nella C_max della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall'incremento nella motilità intestinale dovuto all'eritromicina.

Enzimi citocromo P450: I risultati di studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni fra farmaci che derivino dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata tra la rosuvastatina ed il fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o il ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).

Studi preclinici hanno mostrato che l'ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non è stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra l'ezetimibe e farmaci metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, e 3A4, o l'N-acetiltrasferasi.

Antagonisti della vitamina K: Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamento o un incremento progressivo del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (per esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un incremento nel rapporto internazionale normalizzato (INR). L'interruzione del trattamento o la diminuzione graduale del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione nell'INR. In questi casi è consigliato un appropriato monitoraggio dell'INR.

La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo della protrombina durante uno studio condotto su 12 individui sani maschi. Tuttavia, si sono verificati casi post-marketing di un aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti a cui è stata somministrata l'ezetimibe in aggiunta al warfarin e al fluindione. Se Cholecomb viene somministrato in aggiunta al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, è necessario monitorare in maniera appropriata l'INR (vedere paragrafo 4.4).

Ticagrelor: Ticagrelor potrebbe influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi, l'uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a una riduzione della funzionalità renale, a un aumento del livello di CPK e a rabdomiolisi.

Contraccettivi orali/ Terapia ormonale Sostitutiva (TOS): L'uso concomitante di rosuvastatina e dei contraccettivi orali ha determinato un incremento dell'AUC dell'etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Questi incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione quando si selezionano i dosaggi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici su soggetti che assumono rosuvastatina e TOS, perciò simili effetti non possono essere esclusi. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne in studi clinici ed è stata ben tollerata.

In studi clinici di interazione, l'ezetimibe non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).

Colestiramina: La somministrazione concomitante di colestiramina determina la riduzione dell'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe e ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), dovuta dall'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina, può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Statine: Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l'ezetimibe è stata somministrata in concomitanza con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Altri medicinali: In base a dati ottenuti da specifici studi di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina.

In studi clinici di interazione l'ezetimibe non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica del dapsone, del destrometorfano, della digossina, del glipizide, del tolbutamide o del midazolam, durante la co-somministrazione. La cimetidina somministrata con l'ezetimibe non ha effetti sulla biodisponibilità dell'ezetimibe.

Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere la Tabella 1 riportata qui sotto): Quando è necessario co-somministrare la rosuvastatina con altri farmaci noti per aumentare l'esposizione a rosuvastatina, la dose deve essere aggiustata. Iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno se è previsto un aumento nell'esposizione alla rosuvastatina (AUC) di circa 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera deve essere aggiustata in modo tale che l'esposizione prevista alla rosuvastatina non ecceda i 40 mg al giorno quando assunta senza interazioni con altri medicinali, per esempio 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

* Dati forniti come variazione di X volte che rappresentano un semplice rapporto tra la co-somministrazione e la rosuvastatina presa da sola.

I dati forniti con una variazione % rappresentano la % di differenza rispetto alla rosuvastatina presa da sola.

L'incremento è indicato con il simbolo “↑”, la diminuzione con il simbolo “↓”.

** Diversi studi di interazione sono stati eseguiti a differenti dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra i rapporti più significativi.

AUC = area under curve; OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.

Aleglitazar 0,3 mg dosaggio per 7 giorni; Fenofibrato 67 mg dosaggio per 7 giorni TID; Fluconazolo 200 mg dosaggio per 11 giorni OD; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dosaggio per 8 giorni BID; Ketoconazolo 200 mg dosaggio per 7 giorni BID; Rifampin 450 mg dosaggio per 7 giorni OD; Silymarin 140 mg dosaggio per 5 giorni TID.

La combinazione non è adatta per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento del dosaggio se necessario devono essere condotti con i monocomponenti e dopo aver impostato la dose opportuna è possibile il passaggio all'associazione fissa della concentrazione appropriata.

Cholecomb è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Le donne in età fertile devono utilizzare opportune misure contraccettive.

Rosuvastatina:

Dato che il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale che deriva dall'inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Studi condotti su animali forniscono un'evidenza limitata sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente dovesse rimanere in stato di gravidanza durante il trattamento con Cholecomb, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Ezetimibe:

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza.

Studi condotti su animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sulla nascita e sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

La rosuvastatina è escreta nel latte dei ratti. Non ci sono dati sull'escrezione della rosuvastatina nel latte materno (vedere paragrafo 4.3).

Ezetimibe:

Studi sui ratti rivelano che l'ezetimibe è secreta nel latte materno. Non è noto se questo avvenga anche nel latte materno.

Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sugli effetti dell'ezetimibe sulla fertilità umana. L'ezetimibe non ha mostrato effetti sulla fertilità in maschi e femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3).

Cholecomb non altera, o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non è stato condotto alcuno studio al fine di valutare l'effetto della rosuvastatina e/o dell'ezetimibe sulla capacità di guidare e usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o quando si usano macchinari bisogna tenere presente che durante il trattamento si possono verificare vertigini.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e di natura transitoria. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina hanno interrotto il trattamento a causa di questi effetti indesiderati.

Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe giornalieri da solo a 2396 pazienti, o con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Anche in questi casi le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L'incidenza totale degli effetti indesiderati è stata simile nei pazienti trattati con ezetimibe e con il placebo. In modo simile, il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse tra ezetimibe e placebo è stato comparabile.

Secondo i dati disponibili 1200 pazienti hanno assunto combinazioni di Rosuvastatina + Ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono l'incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointestinali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia, non può essere esclusa l'interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e ezetimibe (vedere paragrafo 5.2).

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse è definita in base alla seguente convenzione: Comune (≥1/100 <1/10); Non Comune (≥1/1,000 <1/100); Raro (≥1/10,000 <1/1,000); Molto Raro (<1/10,000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

¹ La frequenza dipenderà dalla presenza o dall'assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno > 5.6 mmol/L, BMI >30kg/m², aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione) – per la rosuvastatina.

²Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e da estensiva esperienza post-marketing.

³ Reazioni avverse osservate negli studi clinici di ezetimibe (somministrato sia in monoterapia che in associazione ad una statina) o di ezetimibe segnalate dall'uso post-marketing somministrato da solo o con una statina.

Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (n=2396) e con un'incidenza maggiore del placebo (n=1159) o in pazienti trattati con ezetimibe co-somministrata con una statina (n=11308) e con un'incidenza maggiore della statina somministrata da sola (n=9361). Le reazioni avverse post-marketing sono state derivate da segnalazioni contenenti ezetimibe somministrato da solo o con una statina.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'incidenza delle reazioni avverse tende a essere dipendente dal dosaggio.

Effetti renali: la proteinuria, individuata mediante test a strisce reattive, per lo più in origine tubulare, è stata osservata nei pazienti trattati con rosuvastatina. Sono stati osservati spostamenti nelle proteine delle urine da nessuna o in tracce a ++ o livelli superiori in meno dell'1% dei pazienti durante il trattamento con 10 mg o 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un aumento inferiore nello spostamento, da nessuna o in tracce a +, è stato osservato con una dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente in caso di terapia continuativa. La revisione dei dati degli studi clinici, e dell'esperienza post-marketing fino ad oggi, non ha identificato associazioni causali tra la proteinuria ed un danno renale acuto o progressivo.

L'ematuria è stata riscontrata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici mostrano che la frequenza è bassa.

Effetti muscolo-scheletrici:gli effetti muscolo-scheletrici, come la mialgia, la miopatia (tra cui la miosite), e, raramente, la rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina con qualunque dosaggio, ed in particolare con dosi superiori a 20 mg.

Un aumento dei livelli di CK correlato al dosaggio è stato riscontrato nei pazienti che assumono la rosuvastatina; la maggior parte dei casi risultano lievi, asintomatici e transienti. Se i livelli di CK sono elevati (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Effetti epatici: Come con altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, è stato riscontrato un incremento delle transaminasi correlato al dosaggio in un piccolo numero di pazienti che hanno assunto rosuvastatina; la maggior parte dei casi appare lieve, asintomatica e transitoria.

I tassi di segnalazione per la rabdomiolisi, eventi renali gravi e eventi epatici gravi (che consistono principalmente in aumenti nelle transaminasi epatiche) sono maggiori con dosi di 40 mg di rosuvastatina.

In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza di picchi di transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ≥3X ULN, consecutivi) tra ezetimibe e placebo è stata molto simile (0.5% e 0.3% rispettivamente). Negli studi di co-somministrazione, l'incidenza è stata dell'1.3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrato con una statina e dello 0.4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi picchi sono generalmente asintomatici, non associati con colestasi, e sono ritornati ai livelli iniziali dopo l'interruzione della terapia o con un trattamento continuo (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, è stato riscontrato un valore CPK >10X ULN per 4 pazienti su 1.674 (0.2%) a cui è stato somministrato solo ezetimibe vs 1 paziente su 786 (0.1%) a cui è stato somministrato il placebo, e di 1 paziente su 917 (0.1%) a cui sono stati somministrati ezetimibe e una statina vs 4 pazienti su 929 (0.4%) a cui è stata somministrata una statina da sola. Non si è riscontrato eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato all'ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di Cholecomb nei soggetti al sotto dei 18 anni non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo 5.1).

Rosuvastatina: in uno studio clinico della durata di 52 settimane sono stati riscontrati con maggiore frequenza aumenti di creatina chinasi >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o all'aumento dell'attività fisica in bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Il profilo di sicurezza della rosuvastatina è apparso molto simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni)

In uno studio condotto su pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni d'età) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti di ALT e /o AST (≥ 3 volte LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 1,1% (1 paziente ) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo trattato con placebo. Non ci sono stati aumenti di CPK (≥ 10 volte LSN). Non sono stati segnalati casi di miopatia.

In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), sono stati riscontrati aumenti di ALT e/o AST (≥3X ULN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nei gruppi in monoterapia con simvastatina; queste cifre sono state rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per l'aumento del CPK (≥ 10X ULN). Non è stato riportato alcun caso di miopatia. Questi studi non erano adatti per il confronto delle reazioni indesiderate rare al farmaco.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esistono dati di letteratura relativi al sovradosaggio di rosuvastatina.

Non esiste uno specifico trattamento in caso di sovradosaggio con rosuvastatina.

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/giorno, a 15 soggetti sani fino a 14 giorni, o 40 mg/giorno a 18 pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Non è stata riscontrata tossicità negli animali dopo singole dosi orali di 5.000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e 3.000 mg/kg nei cani.

Sono stati riscontrati pochi casi di sovradosaggio, molti dei quali sono stati associati ad effetti indesiderati. Questi, comunque, non sono risultati gravi.

In caso di sovradosaggio, devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto, e le funzioni epatiche e i livelli di CK accuratamente monitorati. È improbabile che l'emodialisi sia di beneficio in queste situazioni.

3 anni

Conservare a temperatura inferiore ai 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidità.

Cellulosa Microcristallina Silicizzata (Cellulosa microcristallina (E460) e silice colloidale anidra (E551))

Silice Colloidale Anidra (E551)

Magnesio Stearato (E572)

Povidone (E1201)

Croscarmellosa Sodica (E468)

Cellulosa Microcristallina (E460)

Mannitolo (E421)

Sodio Laurilsolfato (E514)

Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione (E463)

Cappuccio: Titanio diossido (E171), Ossido di Ferro Giallo (E172), Gelatina

Corpo: Titanio diossido (E171), Gelatina

Cappuccio e corpo: Ossido di Ferro Giallo (E172), Titanio diossido (E171), Gelatina

Cappuccio: Ossido di Ferro Rosso (E172), Titanio diossido (E171), Ossido di Ferro Giallo (E172), Gelatina

Corpo: Ossido di Ferro Giallo (E172), Titanio diossido (E171), Gelatina