AmBisome

AmBisome è indicato:

Le infezioni fungine trattate con successo con AmBisome comprendono: candidiasi disseminate, aspergillosi, mucormicosi, micetoma cronico e meningite criptococcica associata ad HIV. AmBisome può anche essere efficace nelle seguenti infezioni fungine: blastomicosi del Nord America, coccidiomicosi, istoplasmosi, mucormicosi causata da specie dei generi Mucor, Rhizopus, Absidia, Eptomophtora e Basidiobolus e sporotricosi causata da Sporothrix schenckii.

Questo farmaco non dovrebbe essere impiegato nel trattamento di comuni forme subcliniche di affezioni fungine che mostrano solo positività ai test cutanei o sierologici.

La posologia di AmBisome deve essere stabilita dal medico in funzione delle condizioni del paziente.

AmBisome deve essere somministrato per infusione endovenosa per un periodo di 30-60 minuti.

Per dosi superiori a 5 mg/kg/die si raccomanda l'infusione endovenosa per un periodo di 2 ore (vedere il paragrafo 4.4).

La concentrazione raccomandata per l'infusione endovenosa è di 0,20 mg/ml - 2,00 mg/ml di amfotericina B liposomiale così come formulata in AmBisome (vedere il paragrafo 6.6).

La dose giornaliera raccomandata è 3 mg/kg.

Per il trattamento delle micosi sistemiche o profonde, la dose raccomandata è di 3,0 mg/kg al giorno.

Ai dosaggi più elevati, fino a 10 mg/kg al giorno, i dati di sicurezza e di efficacia di AmBisome nel trattamento della mucormicosi sono limitati, pertanto la valutazione del beneficio rischio dev'essere fatta a livello del singolo paziente.

In pazienti con infezione a livello cerebrale o sottoposti a trapianto di organo solido, la dose raccomandata è 10 mg/kg al giorno. Evitare un aumento progressivo del dosaggio; piuttosto, somministrare il pieno dosaggio dal primo giorno. L'utilizzo del dosaggio di 10 mg/kg al giorno è stato studiato per periodi non superiori alle 4 settimane.

Somministrare una dose singola di AmBisome di 10 mg/kg di peso corporeo nel primo giorno di trattamento come fase di induzione della terapia raccomandata nelle Linee Guida più aggiornate (vedere il paragrafo 5.1).

Ai pazienti pediatrici AmBisome è stato somministrato a dosi simili a quelle usate per gli adulti, basate sul peso del corpo.

Non è richiesta alcuna modifica della dose o della frequenza di somministrazione.

AmBisome è stato somministrato in studi clinici con dosi iniziali che variavano tra 1 e 3 mg/kg/die ad un ampio numero di pazienti con insufficienza renale preesistente e non è stato richiesto alcun adattamento della dose o della frequenza di somministrazione. Un monitoraggio regolare della funzionalità renale è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Non ci sono dati sull'impiego di AmBisome a dosaggi superiori a 3 mg/kg al giorno in pazienti con insufficienza renale preesistente.

Non sono disponibili dati in base ai quali esprimere una raccomandazione posologica per i pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).

AmBisome NON è sostituibile con altri medicinali a base di amfotericina. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Allergia alla soia o alle arachidi

Sono state riportate anafilassi e reazioni anafilattoidi in associazione all'infusione di AmBisome.

Se si verifica una reazione anafilattica/anafilattoide grave, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente non può ricevere ulteriori infusioni di AmBisome.

Altre reazioni gravi correlate all'infusione possono verificarsi durante la somministrazione di prodotti contenenti Amfotericina B, incluso AmBisome (vedere paragrafo 4.8). Misure per il trattamento di queste reazioni nei pazienti che vengono trattati con AmBisome devono essere prontamente disponibili. Periodi di infusione più lenti(oltre le 2 ore) o dosi routinarie di difenidramina, paracetamolo, petidina, e/o idrocortisone sono stati utilizzati, in qualche caso con successo, nella prevenzione delle reazioni meno gravi.

AmBisome ha dimostrato di essere sostanzialmente meno tossico dell'amfotericina B convenzionale, in particolare per quanto riguarda la nefrotossicità; tuttavia, possono comunque verificarsi reazioni avverse, comprese quelle renali.
Negli studi che hanno messo a confronto AmBisome 3 mg/kg al giorno con dosi più elevate (5, 6 o 10 mg/kg al giorno) è stato riscontrato che i tassi di incidenza dell'aumento di creatinina sierica, ipokaliemia e ipomagnesiemia erano notevolmente più elevati nei gruppi trattati con dosi elevate.
Deve essere effettuata una regolare valutazione degli esami di laboratorio degli elettroliti sierici, in particolare potassio e magnesio, nonché della funzione renale, epatica ed ematopoietica.
A causa del rischio di ipokaliemia, può essere necessaria un'adeguata integrazione di potassio nel corso della somministrazione di AmBisome. Qualora si verifichi una riduzione clinicamente significativa della funzione renale o un peggioramento di altri parametri, occorre prendere in considerazione la riduzione della dose, l'interruzione o la sospensione del trattamento. Sono stati segnalati casi di iperkaliemia (alcuni dei quali hanno portato ad aritmie cardiache e arresto cardiaco). La maggior parte di essi si è verificata in pazienti con compromissione renale e in alcuni casi dopo un'integrazione di potassio in pazienti con precedente ipokaliemia. Pertanto, la funzione renale e la valutazione degli esami di laboratorio del potassio devono essere misurate prima e durante il trattamento. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con malattia renale preesistente, che hanno già avuto un'insufficienza renale, o nei pazienti trattati con concomitanti medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati riferiti casi di tossicità acuta polmonare in pazienti a cui è stata somministrata amfotericina B (in complesso sodio deossicolato) durante o poco tempo dopo la trasfusione di leucociti. Si raccomanda di effettuare queste infusioni separatamente, il più possibile distanziate nel tempo, e di monitorare la funzionalità polmonare.

Occorre tener presente che ogni flaconcino di AmBisome contiene circa 900 mg di saccarosio.

Non sono stati effettuati studi di interazione. Comunque è noto che i seguenti farmaci interagiscono con l'amfotericina B:

Terapie nefrotossiche: la somministrazione contemporanea di amfotericina B con altri agenti nefrotossici (per esempio ciclosporine, aminoglicosidi e pentamidina) in alcuni pazienti può aumentare il rischio di tossicità renale indotta da farmaco. Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto in contemporanea ciclosporine e/o aminoglicosidi, AmBisome è stato associato ad una nefrotossicità significativamente inferiore rispetto all'amfotericina B.

Nei pazienti che assumono AmBisome con qualsiasi altro medicinale nefrotossico è raccomandato il controllo regolare della funzionalità renale.

Corticosteroidi, corticotropina (ACTH) e diuretici: l'uso contemporaneo di corticosteroidi, ACTH e diuretici (diuretici ad azione maggiore e tiazidi) può peggiorare l'ipokaliemia.

Glucosidi digitalici: l'ipokaliemia indotta da AmBisome può potenziare la tossicità dei digitalici.

Rilassanti muscolo-scheletrici: l'ipokaliemia indotta da AmBisome può accentuare l'effetto curaromimetico dei rilassanti muscolo scheletrici (es. tubocurarina).

Antifungini: l'uso concomitante di flucitosina può incrementare la sua tossicità, probabilmente aumentandone la captazione cellulare o compromettendone l'escrezione renale.

Agenti antineoplastici: l'uso concomitante di agenti antineoplastici può accentuare la tossicità renale, broncospasmo e ipotensione. Gli agenti antineoplastici devono essere con cautela somministrati in concomitanza.

Trasfusioni di leucociti: sono stati riferiti casi di tossicità acuta polmonare in pazienti a cui è stata somministrata amfotericina B (in complesso sodio deossicolato) durante o a breve dopo le trasfusioni di leucociti. Si raccomanda di effettuare queste infusioni separatamente, il più possibile distanziate nel tempo, e di monitorare la funzionalità polmonare.

La sicurezza di AmBisome in donne in gravidanza non è stata stabilita. AmBisome deve essere usato durante la gravidanza se i benefici possibili risultano superiori ai potenziali rischi per la madre e per il feto.

Infezioni fungine sistemiche sono state trattate con successo con Amfotericina B convenzionale in donne in gravidanza, senza effetti evidenti sul feto, ma il numero dei casi riferiti è insufficiente per trarre conclusioni circa la sicurezza di AmBisome in gravidanza.

Studi sullo sviluppo embrio-fetale sia nel ratto che nel coniglio hanno concluso che Ambisome non ha potenziale teratogeno in queste specie.

Non si sa se AmBisome è escreto con il latte umano. Pertanto la decisione di allattare durante la terapia con AmBisome andrebbe presa tenendo in considerazione i rischi potenziali per il bambino così come il beneficio dell'allattamento per il bambino e della terapia con AmBisome per la madre.

Fertilità
Non sono disponibili dati clinici relativi all'effetto di Ambisome sulla fertilità. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Alcuni degli effetti indesiderati di AmBisome presentati di seguito possono influenzare l'abilità di guidare ed usare macchinari.

Febbre e brividi/freddo sono le più frequenti reazioni attese correlate all'infusione che possono verificarsi durante la somministrazione di AmBisome.Le reazioni meno frequenti correlate all'infusione possono consistere in uno o più dei seguenti sintomi: tensione e/o dolore al torace, dispnea, broncospasmo, rossore, tachicardia, ipotensione e dolore muscoloscheletrico (descritto come artralgia, dolore dorsale o dolore osseo). Queste reazioni si risolvono rapidamente quando l'infusione viene interrotta e possono non verificarsi con le dosi successive o quando viene utilizzata una velocità di infusione più lenta (oltre 2 ore). Inoltre, le reazioni correlate all'infusione possono, in qualche caso, essere evitate con una idonea premedicazione. Comunque, le reazioni gravi correlate all'infusione possono richiedere l'interruzione permanente della somministrazione di AmBisome (vedere paragrafo 4.4).

In due studi in doppio cieco, comparativi, i pazienti trattati con AmBisome hanno sperimentato un'incidenza significativamente minore delle reazioni correlate all'infusione, a confronto con i pazienti trattati con Amfotericina B convenzionale o amfotericina B in complessi lipidici.

Generalmente, l'incidenza di reazioni avverse note che si manifesta durante la terapia con amfotericina B è alta. Dati integrati da studi clinici randomizzati, controllati che confrontano AmBisome con amfotericina B convenzionale condotti in più di 1000 pazienti, dimostrano che le reazioni avverse sono state considerevolmente meno severe e meno frequenti nei pazienti trattati con AmBisome in confronto con quelli trattati con amfotericina B convenzionale.

Uno studio randomizzato di fase III ha valutato una singola dose di AmBisome di 10 mg/kg di peso corporeo, in combinazione ad una terapia di supporto con flucitosina e fluconazolo per 14 giorni, rispetto al gruppo di controllo (1 settimana di amfotericina B convenzionale più flucitosina seguita da 1 settimana di fluconazolo) nel trattamento di meningite criptococcica associata all'HIV. I pazienti trattati con AmBisome hanno avuto meno eventi avversi di grado 3 o 4 rispetto al gruppo di controllo. Il profilo di sicurezza osservato in questa popolazione di pazienti era in linea con il profilo di sicurezza generale per AmBisome.

La nefrotossicità si manifesta in certo grado con l'amfotericina B convenzionale in molti pazienti che ricevono il farmaco per via endovenosa. In due studi in doppio cieco, l'incidenza di nefrotossicità con AmBisome (come misurato dall'aumento della creatinina sierica più grande di 2 volte rispetto al basale) è approssimativamente metà di quello riportato per l'amfotericina B convenzionale o per l'amfotericina B in complesso lipidico.

Le seguenti reazioni avverse sono state attribuite ad AmBisome, sulla base dei dati da studi clinici e dall'esperienza post-marketing. La frequenza è basata sull'analisi dei dati integrati da studi clinici su 688 pazienti trattati con AmBisome: non è nota la frequenza delle reazioni avverse provenienti dall'esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono di seguito elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Le frequenze sono definite come:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100, <1/10)

Non comune (≥ 1/1000, <1/100)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Interferenza con il dosaggio del fosforo:

Un falso innalzamento del fosfato sierico può verificarsi quando i campioni prelevati da pazienti trattati con AmBisome vengono analizzati mediante il test PHOSm (utilizzato ad es. negli analizzatori Beckman Coulter, incluso Synchron LX20). Questo test è destinato alla determinazione quantitativa del fosforo inorganico contenuto nei campioni umani di siero, plasma o urina.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La tossicità di AmBisome causata da sovradosaggio non è stata definita. In caso di sovradosaggio, sospendere immediatamente la somministrazione. Monitorare attentamente lo stato clinico, incluse le funzioni cardiorespiratorie, renali ed epatiche, lo stato ematologico e gli elettroliti. L'emodialisi o la dialisi peritoneale non sembrano influenzare l'eliminazione di AmBisome.

4 anni

Validità dopo ricostituzione e diluizione

Poiché AmBisome non contiene agenti batteriostatici, dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere ricostituito o diluito immediatamente prima dell'uso.

I tempi e le condizioni di conservazione del prodotto prima della somministrazione sono responsabilità dell'utilizzatore e, di norma, non devono essere superiori alle 24 ore, alla temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione sia avvenuta in condizioni controllate e validate di asepsi.

In condizioni asettiche controllate e validate sono stati dimostrati i seguenti dati di stabilità chimico - fisica:

Validità dopo ricostituzione:

Non congelare.

Validità dopo diluizione con glucosio:

Non congelare.

Non conservare i flaconcini usati parzialmente per futuri pazienti.

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C i flaconcini sigillati di polvere liofilizzata.

Modalità per la conservazione del prodotto concentrato, ricostituito e diluito: vedere il paragrafo 6.3.

Saccarosio, lecitina di soia (idrogenata), distearoil-lecitina, colesterina, alfa tocoferolo, sodio succinato esaidrato (sale del sodio). Ambisome, alla dose massima giornaliera 5 mg/kg contiene 49 mg di sodio, equivalente al 2,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.