Olmesartan, Amlodipina E Idroclorotiazide EG

I pazienti controllati con dosaggi stabilizzati di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, assunti simultaneamente come una formulazione bicomponente (olmesartan medoxomil e amlodipina o olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e una formulazione monocomponente (idroclorotiazide o amlodipina) possono ricevere la formulazione di Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG contenente gli stessi dosaggi dei principi attivi.

La dose massima raccomandata di Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG è 40 mg/10 mg/25 mg al giorno.

Si raccomanda cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa, nelle persone anziane, particolarmente al dosaggio massimo di Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 40 mg/10 mg/25 mg al giorno.

Nelle persone anziane l'aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Sono disponibili dati molto limitati sull'uso di Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG in pazienti di età uguale o superiore a 75 anni. Si raccomanda estrema cautela, compreso un più frequente monitoraggio della pressione arteriosa.

Il dosaggio massimo nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min) è Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 20 mg/5 mg/12,5 mg, a causa della limitata esperienza con olmesartan medoxomil 40 mg in questo gruppo di pazienti.

Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il controllo dei livelli sierici di potassio e della creatinina.

L'uso di Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica moderata, il dosaggio massimo non deve superare Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG 20 mg/5 mg/12,5 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale.

Come con tutti i calcio antagonisti, nei pazienti con alterata funzionalità epatica, l'emivita dell'amlodipina è prolungata e non sono state stabilite raccomandazioni posologiche. Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG deve perciò essere usato con cautela in questi pazienti. La farmacocinetica di amlodipina non è stata studiata nell'insufficienza epatica grave. Nei pazienti con compromissione epatica, il trattamento con amlodipina deve essere iniziato con il dosaggio più basso, che deve essere in seguito titolato gradualmente.

Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3 e 5.2), colestasi o ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).

Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG non è raccomandato nei bambini con meno di 18 anni non essendo disponibili dati di sicurezza ed efficacia.

La compressa deve essere ingerita con una quantità sufficiente di liquido (ad es. un bicchiere d'acqua). La compressa non deve essere masticata e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora.

Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG può essere preso indipendentemente dal cibo.

Se si evidenzia una progressiva compromissione renale, è necessaria un'attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione la sospensione del diuretico.

Non esiste esperienza sulla somministrazione di olmesartan/amlodipina/HCT in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min).

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e di riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

L'esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).

Inoltre, alterazioni minori del bilancio idro-elettrolitico durante la terapia con tiazidici possono indurre coma epatico in pazienti con funzionalità epatica compromessa o alterazioni epatiche progressive.

Olmesartan/amlodipina/HCT deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con funzionalità epatica compromessa, amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e usata con cautela sia all'inizio del trattamento che all'aumentare del dosaggio.

L'uso di olmesartan/amlodipina/HCT è controindicato in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica, colestasi o ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3).

Per la presenza dell'amlodipina in olmesartan/amlodipina/HCT, come con gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da miocardiopatia ipertrofica ostruttiva.

I pazienti affetti da aldosteronismo primario non rispondono in genere a farmaci ipotensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di olmesartan/amlodipina/HCT non è raccomandato in questi pazienti.

La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza del glucosio. Nei pazienti diabetici possono essere richiesti aggiustamenti posologici dell'insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5).

Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici.

L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi è un noto effetto indesiderato associato alla terapia con diuretici tiazidici.

In taluni pazienti in terapia con tiazidici si possono osservare iperuricemia o manifestazioni gottose.

Come nel caso di qualsiasi paziente sottoposto a terapia diuretica la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati.

I tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono provocare squilibrio idrico o elettrolitico (incluse ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito (vedere paragrafo 4.8).

Il rischio di ipopotassiemia è altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti alle prese con diuresi veloce, in pazienti con assunzione inadeguata di elettroliti per via orale e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).

Di contro, a causa dell'antagonismo ai recettori dell'angiotensina II (AT1) ad opera del componente olmesartan medoxomil di olmesartan/amlodipina/HCT, è possibile la comparsa di iperpotassiemia, soprattutto in presenza di compromissione renale e/o insufficienza cardiaca, e diabete mellito. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei livelli di potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, i supplementi di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio e gli altri medicinali che possono indurre incremento dei livelli sierici del potassio (come l'eparina) devono essere somministrati con cautela, e con frequenti controlli dei livelli di potassio, in concomitanza con l'assunzione di olmesartan/amlodipina/HCT (vedere paragrafo 4.5).

Non c'è evidenza che l'olmesartan medoxomil riduca o prevenga l'iponatriemia indotta da diuretici. Un deficit di cloruri è normalmente lieve e non necessita solitamente di trattamento.

I tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e provocare l'incremento leggero e intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note nel metabolismo del calcio.

Un'ipercalcemia può essere prova di latente iperparatiroidismo. I tiazidici devono venire sospesi prima di eseguire i test per la funzione paratiroidea.

I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria del magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia.

Può verificarsi iponatriemia diluizionale in pazienti edematosi col tempo caldo.

Come con altri antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, la somministrazione concomitante di litio e olmesartan/amlodipina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui suscettibili possono essere previste alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o iperazotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e/o morte.

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con prudenza. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, sull'amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), l'incidenza riportata di edema polmonare era maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, perché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

In casi molto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan è stata riportata diarrea cronica con significativa perdita di peso pochi mesi o anni dall'inizio del trattamento, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan e in assenza di altri apparenti eziologie, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente interrotto e non deve essere ricominciato. Se la diarrea persiste durante la settimana successiva all'interruzione del trattamento, è opportuno consultare uno specialista (ad es. un gastroenterologo).

L'idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincratica e conseguente effusione coroidale con difetto del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi riguardano l'insorgenza acuta di una diminuzione nell'acuità visiva o di dolore oculare, che tipicamente insorgono entro ore fino a settimane dall'inizio della terapia con il farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell'interruzione del trattamento con idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico nel caso la pressione intraoculare si mantenga non controllata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo acuto possono includere una storia di allergia ai sulfamidici o alla penicillina (vedere paragrafo 4.8).

La terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la continuazione della terapia con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non sia considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, i cui profili di sicurezza per l'uso in gravidanza siano stabiliti. Quando lo stato di gravidanza viene confermato, il trattamento con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Olmesartan/amlodipina/HCT non è indicato nei pazienti in età pediatrica e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Nelle persone anziane l'aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Sono stati riportati casi di fotosensibilizzazione in seguito all'utilizzo di diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). È raccomandata la sospensione del trattamento con olmesartan/amlodipina/HCT, qualora si verifichino reazioni di fotosensibilizzazione. Se la ripresa della somministrazione di diuretici è considerata necessaria, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o a raggi artificiali UVA.

È stato osservato un aumento del rischio di tumore cutaneo non melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] correlato ad un aumento dell'esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide (HCT) in due studi epidemiologici basati sul Danish National Cancer Registry (Registro Nazionale Danese dei Tumori). L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell'NMSC.

I pazienti che assumono HCT devono essere informati del rischio di NMSC e devono essere avvisati di controllare regolarmente la loro pelle per individuare eventuali nuove lesioni e per segnalare tempestivamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro della pelle si devono consigliare ai pazienti possibili misure preventive come una limitata esposizione alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, l'utilizzo di una protezione adeguata. Le lesioni cutanee sospette devono essere prontamente esaminate includendo possibilmente esami istologici di biopsie. In pazienti con precedenti di NMSC si dovrebbe riconsiderare la necessità di usare l'HCT (vedere anche paragrafo 4.8).

Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con malattia cardiovascolare e cerebrovascolare ischemica può condurre a infarto del miocardio o ictus.

Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza storia precedente di allergia o asma bronchiale, ma è più probabile che si verifichi in pazienti con tale anamnesi.

La possibilità di esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico è stata segnalata con l'uso di tiazidici.

Come con gli altri antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, l'effetto ipotensivo di olmesartan è talvolta ridotto nei pazienti di etnia nera, tuttavia tale effetto non è stato osservato nell'unico studio clinico, dei tre condotti con olmesartan/amlodipina/HCT, che includeva pazienti neri (30%), vedere anche paragrafo 5.1.

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall'assunzione di idroclorotiazide.

All'esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Olmesartan, amlodipina e idroclorotiazide EG deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide.

Lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

È possibile un potenziamento dell'effetto antiipertensivo.

L'effetto ipotensivo causato da olmesartan/amlodipina/HCT può essere aumentato dall'impiego concomitante di altri farmaci antipertensivi.

Può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica. Interazioni potenziali con la sostanza olmesartan medoxomil Uso concomitante sconsigliato

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

L'impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli sierici di potassio (ad esempio eparina, ACE-inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora debbano essere prescritti farmaci in grado di agire sui livelli di potassio in associazione a olmesartan/amlodipina/HCT, si consiglia il controllo dei livelli sierici di potassio.

La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l'esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il t_1/2 di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l'effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2).

Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità dell'olmesartan.

L'olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.

La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani.

L'olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non sono da attendersi interazioni clinicamente rilevanti tra l'olmesartan e farmaci metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450.

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato nelle persone anziane. Vi è un aumentato rischio di ipotensione. Si raccomanda un'attenta osservazione dei pazienti e può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio.

È possibile un'alterazione delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina in seguito alla co- somministrazione con noti induttori del CYP3A4. La pressione arteriosa deve essere pertanto tenuta sotto controllo e si deve considerare un adattamento del dosaggio sia durante che dopo il trattamento concomitante, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, hypericum perforatum).

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l'effetto antipertensivo dell'amlodipina.

Negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperpotassiemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all'ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna.

Gli effetti ipotensivi dell'amlodipina si sommano agli effetti ipotensivi di altri farmaci antiipertensivi.

In studi clinici di interazione l'amlodipina non ha mostrato influssi farmacocinetici su atorvastatina, digossina o warfarin.

La co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.

Sussiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando somministrato in concomitanza all'amlodipina. Al fine di evitare la tossicità del tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici del tacrolimus e l'adeguamento della dose di tacrolimus, se necessario.

In uno studio prospettico in pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un aumento medio del 40% nei livelli di valle di ciclosporina quando co-somministrata con amlodipina. La somministrazione concomitante di olmesartan/amlodipina/HCT e ciclosporina può comportare un aumento dell'esposizione alla ciclosporina. Monitorare i livelli a valle di ciclosporina durante il trattamento concomitante. Ridurre le dosi di ciclosporina se necessario.

L'effetto di deplezione potassica operato dall'idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) potrebbe essere potenziato dalla co-somministrazione di altri farmaci associati alla perdita di potassio e a ipopotassiemia (ad es. altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G-sodica o derivati dell'acido salicilico). Se ne sconsiglia quindi l'uso concomitante.

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della sua ridotta eliminazione. Nei casi in cui è indispensabile la somministrazione di integratori di calcio, i livelli sierici di calcio devono essere monitorati ed il dosaggio del calcio adeguatamente adattato.

In presenza di resine a scambio anionico l'assorbimento dell'idroclorotiazide potrebbe risultare compromesso.

L'ipopotassiemia indotta dai tiazidici oppure l'ipomagnesiemia possono favorire l'insorgenza di aritmie cardiache indotte dalla digitale.

Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico ed un ECG in caso di somministrazione contemporanea di olmesartan/amlodipina/HCT e farmaci influenzati da disturbi del potassio sierico (per es. glicosidi digitalici e antiaritmici) ed i seguenti farmaci che inducono torsioni di punta (tachicardia ventricolare) (compresi alcuni antiaritmici), in quanto l'ipopotassiemia è un fattore predisponente le torsioni di punta (la tachicardia ventricolare):

L'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato dall'idroclorotiazide.

Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici dovuto a riduzione della motilità gastrointestinale e del tempo di svuotamento gastrico.

Il trattamento con un tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario adattare il dosaggio del farmaco antidiabetico (vedere paragrafo 4.4).

La metformina deve essere usata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta dalla possibile insufficienza renale secondaria all'uso dell'idroclorotiazide.

L'effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere incrementato dai tiazidici.

Si potrebbe verificare una diminuzione dell'effetto delle amine pressorie.

Può essere necessario riaggiustare il dosaggio dei farmaci uricosurici, in quanto l'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. Può essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea con diuretici tiazidici può aumentare l'incidenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse causate dall'amantadina.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

In caso di somministrazione di salicilati ad alte dosi, l'idroclorotiazide potrebbe potenziare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Ci sono state segnalazioni isolate di anemia emolitica secondaria all'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Il trattamento concomitante con ciclosporina potrebbe determinare un aumento del rischio di iperuricemia e di complicazioni di tipo gottoso.

La co-somministrazione di tetracicline e tiazidici aumenta il rischio di incremento della concentrazione di urea indotto dalle tetracicline. Questa interazione probabilmente non riguarda la dossiciclina.

L'idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo di azione farmacologica dell'idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione fetoplacentare e causare effetti fetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o pre-eclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume del plasma e ipoperfusione placentare, senza che vi sia alcun effetto benefico sul decorso della malattia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per l'ipertensione essenziale in donne in gravidanza tranne che in rare situazioni dove nessun altro trattamento può essere usato.

Dati su di un numero limitato di gravidanze con esposizione ad amlodipina non indicano che l'amlodipina o altri calcio antagonisti abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, potrebbe esserci un rischio di travaglio prolungato.

Olmesartan/amlodipina/HCT non è raccomandato durante il periodo di allattamento al seno e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.

L'olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano. L'amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sui neonati non è noto.

L'idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi, causando intensa diuresi, possono inibire la produzione del latte.

L'uso di olmesartan/amlodipina/HCT non è raccomandato durante l'allattamento. Se olmesartan/amlodipina/HCT viene usato durante l'allattamento, si devono mantenere le dosi più basse possibili.

In pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi.

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Sono state usate le seguenti terminologie per classificare l'insorgenza degli effetti indesiderati:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100 - <1/10)

Non comune (≥1/1.000 -<1/100)

Raro (≥1/10.000 - <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

Non nota (La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili)

Tabella 1: Prospetto generale delle reazioni avverse riportate con olmesartan/amlodipina/HCT e con i singoli componenti

* Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con una latenza che variava da pochi mesi ad anni, i quali si sono risolti dopo la sospensione di olmesartan.

Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in associazione temporale con l'assunzione di bloccanti recettoriali dell'angiotensina II. Sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale in pazienti trattati con amlodipina.

Cancro della pelle non melanoma: sulla base dei dati resi disponibili dagli studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra HCT e NMSC correlata alla dose-cumulativa assunta (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1).

Ulteriori reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici o nell'esperienza post-marketing con l'associazione fissa olmesartan medoxomil e amlodipina e non ancora segnalate con olmesartan/amlodipina/HCT, olmesartan medoxomil in monoterapia o amlodipina in monoterapia o segnalati con frequenza maggiore per la associazione bicomponente (Tabella 2):

Ulteriori reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici o nell'esperienza post-marketing con l'associazione fissa olmesartan medoxomil e idroclorotiazide e non ancora segnalate con olmesartan/amlodipina/HCT, olmesartan medoxomil in monoterapia o idroclorotiazide in monoterapia o segnalati con frequenza maggiore per la associazione bicomponente (Tabella 3):

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia) e disidratazione dovuta ad eccessiva diuresi.

I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. In caso di trattamento concomitante con glicosidi digitalici o con certi farmaci antiaritmici, l'ipopotassiemia può determinare l'insorgenza di spasmi muscolari e/o accentuare le aritmie cardiache.

In caso di sovradosaggio da olmesartan/amlodipina/HCT, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall'ingestione e dalla gravità dei sintomi.

Se l'assunzione è recente, va considerata la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall'ingestione dell'amlodipina riduce sostanzialmente l'assorbimento dell'amlodipina.

L'ipotensione clinicamente significativa, dovuta ad un sovradosaggio di olmesartan/amlodipina/HCT richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalità cardiopolmonare, sollevamento delle estremità e controllo del volume circolatorio e dell'escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere d'aiuto per la riattivazione del tono vascolare e della pressione arteriosa, fatto salvo che non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato calcico per via endovenosa può essere utile per invertire gli effetti dell'inibizione del canale del calcio.

Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere monitorati frequentemente. Se si verifica ipotensione il paziente deve essere steso in posizione supina e velocemente gli devono essere somministrati sostituti idro-salini.

Siccome l'amlodipina è altamente legata alle proteine, la dialisi non porterà probabilmente benefici. La dializzabilità dell'olmesartan o dell'idroclorotiazide non è nota.

Il grado di rimozione di olmesartan e idroclorotiazide mediante emodialisi non è stato stabilito.