Reumaflex

• artrite reumatoide attiva in pazienti adulti,
• forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile severa in fase attiva, con inadeguata risposta ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS),
• psoriasi grave, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia quali fototerapia, PUVA e retinoidi, e artrite psoriasica grave in pazienti adulti,
• malattia di Crohn da lieve a moderata, da solo o in associazione a corticosteroidi in pazienti adulti refrattari o intolleranti alle tiopurine.

• Terapia di induzione:

25 mg / settimana somministrato per via sottocutanea.
La risposta al trattamento può essere prevista dopo circa 8-12 settimane.

• Terapia di mantenimento:

15 mg / settimana somministrato per via sottocutanea.

• ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1,
• Grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2),
• abuso di alcool,
• grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min., vedere paragrafi 4.2 e 4.4),
• discrasie ematiche preesistenti quali ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia importante,
• infezioni gravi, acute o croniche quali tubercolosi, HIV o altre sindromi da immunodeficienza,
• ulcere del cavo orale e storia di ulcera gastrointestinale attiva,
• gravidanza, allattamento (vedere paragrafo 4.6),
• vaccinazione concomitante con vaccini vivi.

I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere somministrata una volta alla settimana e non tutti i giorni.
I pazienti in terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo da individuare e valutare tempestivamente la comparsa di possibili effetti tossici o reazioni avverse. Il Metotrexato deve quindi essere somministrato solo da o sotto la supervisione di medici che abbiano conoscenza ed esperienza nell'uso della terapia con antimetaboliti. A causa delle possibili reazioni tossiche gravi, anche fatali, il paziente deve essere adeguatamente informato dal medico sui possibili rischi e sulle misure di sicurezza da adottare.

Esami e misure di sicurezza consigliati

Prima di iniziare o ricominciare dopo interruzione la terapia con metotrexato:
Conta ematica completa e differenziale, conta delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, sieroalbumina, radiografia del torace ed esami di funzionalità renale. Se clinicamente indicate, escludere la tubercolosi e l'epatite.

Durante la terapia

Le seguenti analisi devono essere eseguite ogni settimana nelle prime due settimane, poi ogni due settimane nel mese seguente, successivamente, in base alla conta leucocitaria e alla stabilità del paziente, almeno una volta al mese nei sei mesi seguenti e almeno ogni tre mesi successivamente.
Se il medicinale viene somministrato ad una dose più alta, valutare la possibilità di intensificare la frequenza del monitoraggio. In particolare i pazienti anziani devono essere sottoposti ad analisi per la determinazione di segni precoci di tossicità a intervalli regolari frequenti.
 

1. Esame della bocca e della gola per individuare eventuali cambiamenti della mucosa.
2. Conta ematica completa e differenziale e conta delle piastrine. La soppressione dell'emopoiesi provocata dal metotrexato può manifestarsi improvvisamente e con dosi apparentemente sicure. Una riduzione drastica della conta dei globuli bianchi o delle piastrine comporta la sospensione immediata del medicinale e l'avvio di un'adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere sollecitati a riferire tutti i segni e i sintomi che fanno sospettare un'infezione. Conta ematica e piastrinica devono essere attentamente monitorati nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali mielotossici (ad es. leflunomide).
3. Esami della funzionalità epatica: Il trattamento non dovrebbe essere iniziato o dovrebbe essere interrotto in presenza di persistenti e significative anomalie degli esami della funzionalità epatica, di altre indagini non invasive della fibrosi epatica, o di biopsie epatiche.
   Aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore del valore normale sono stati riportati in pazienti con una frequenza del 13 - 20%.
   L'aumento persistente degli enzimi epatici e/o la diminuzione dell'albumina sierica possono essere indicativi di epatotossicità severa. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, dovrebbe essere presa in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione della terapia.
   Alterazioni istologiche, fibrosi e, più raramente, cirrosi epatica possono non essere precedute da test di funzionalità epatica anormali. Ci sono casi di cirrosi in cui le transaminasi sono normali. Pertanto, oltre ai test di funzionalità epatica dovrebbero essere presi in considerazione metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio della condizione epatica. La biopsia epatica dovrebbe essere considerata su base individuale, tenendo conto delle comorbidità del paziente, dell'anamnesi e dei rischi correlati alla biopsia. I fattori di rischio per l'epatotossicità comprendono il pregresso consumo eccessivo di alcol, il persistente aumento degli enzimi epatici, la storia di malattie del fegato, la storia familiare per malattie epatiche ereditarie, il diabete mellito, l'obesità e il precedente utilizzo di farmaci o sostanze chimiche epatotossiche e il trattamento prolungato con metotrexato.
   Altri medicinali epatotossici non dovrebbero essere dati durante il trattamento con metotrexato a meno che non siano chiaramente necessari. Il consumo di alcool dovrebbe essere evitato (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). In pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali epatotossici dovrebbe essere effettuato un attento monitoraggio degli enzimi epatici.
   Occorre prestare maggiore cautela nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché, durante la terapia con metotrexato, in casi isolati si è sviluppata una cirrosi epatica senza alcun aumento delle transaminasi.
4. La funzionalità renale deve essere monitorata mediante esami della funzionalità renale e analisi delle urine (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
   Poiché il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di compromissione renale possono verificarsi aumenti delle concentrazioni nel siero che possono portare a gravi effetti indesiderati.
   Laddove la funzionalità renale può essere compromessa (ad es. negli anziani), il monitoraggio deve essere più frequente. Questo si applica in particolare nel caso in cui siano somministrati contemporaneamente medicinali in grado di influenzare l'eliminazione del metotrexato, causare danni renali (ad es. farmaci antiinfiammatori non steroidei), o che potenzialmente possono portare alla compromissione dell'emopoiesi. Anche la disidratazione può aumentare la tossicità del metotrexato.
5. Valutazione dell'apparato respiratorio: vigilanza sui sintomi di compromissione della funzionalità polmonare e, se necessario, test della funzionalità polmonare. L'interessamento polmonare richiede una diagnosi veloce e l'interruzione del metotrexato. I sintomi polmonari (in particolare una tosse secca e non produttiva) o una polmonite non specifica che si manifesta durante la terapia con metotrexato, possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedono l'interruzione del trattamento e un'attenta indagine. Può insorgere una polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica, e sono stati registrati alcuni decessi. Una volta esclusa la presenza di infezioni polmonari, la tipica patologia polmonare indotta da metotrexato nel paziente, sebbene clinicamente variabile, si presenta con febbre, tosse, dispnea, ipossiemia e infiltrati alla radiografia del torace. Le patologie polmonari indotte dal metotrexato non sono sempre completamente reversibili. Questa compromissione può insorgere indipendentemente dalle dosi utilizzate.
   Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all'uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi.
6. A causa del suo effetto sul sistema immunitario, il metotrexato può compromettere la risposta ai risultati delle vaccinazioni e influire sul risultato dei test immunologici. Occorre prestare una particolare attenzione anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad es. herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di una potenziale attivazione. La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere eseguita durante la terapia con metotrexato.

Nei pazienti che ricevono metotrexato a basso dosaggio possono comparire linfomi maligni, e in questo caso la terapia deve essere interrotta. Se il linfoma non mostra segni di regressione spontanea, occorre iniziare una terapia citotossica.

In rari casi la somministrazione concomitante di antagonisti dei folati quali trimetoprim-sulfametossazolo ha indotto una pancitopenia megaloblastica acuta.

Fotosensibilità
La sensibilità alla luce, che si manifesta in una reazione esagerata di scottature solari, è stata osservata in alcune persone che assumono metotrexato (vedere paragrafo 4.8). L'esposizione alla luce solare forte o ai raggi ultravioletti deve essere evitata, salvo indicazione medica. I pazienti devono utilizzare un'adeguata protezione solare per proteggersi dalla luce solare forte.

La dermatite da radiazioni e le scottature solari possono riapparire durante la terapia con metotrexato (reazione da richiamo). Le lesioni psoriasiche possono esacerbarsi a seguito dell'uso concomitante di radiazioni ultraviolette e metotrexato.

L'eliminazione del metotrexato è ridotta in pazienti con un “terzo spazio“ di distribuzione (asciti, effusioni pleuriche). Questi pazienti necessitano di un attento monitoraggio della tossicità e richiedono una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato. Le effusioni pleuriche e le asciti devono essere drenate prima di iniziare il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 5.2).

La diarrea e la stomatite ulcerosa possono essere effetti tossici e richiedono l'interruzione della terapia, in caso contrario possono verificarsi enteriti emorragiche e decessi per perforazione intestinale.

Le preparazioni vitaminiche o altri medicinali che contengono acido folico, acido folinico o loro derivati, possono ridurre l'efficacia del metotrexato.

Per il trattamento della psoriasi, il metotrexato deve essere limitato alla psoriasi grave, recidivante e disabilitante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapie, ma solo quando la diagnosi è confermata da una biopsia e/o da un consulto dermatologico.

Encefalopatia/leucoencefalopatia sono state segnalate in pazienti oncologici in terapia con metotrexato e non possono essere escluse per la terapia con metotrexato in indicazioni non-oncologiche.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti trattati con metotrexato, per lo più in associazione ad altri farmaci immunosoppressori. La PML può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con la comparsa o il peggioramento di sintomi neurologici.

Fertilità e riproduzione

Fertilità
È stato riportato che metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea negli esseri umani, durante la terapia e per un breve periodo di tempo successivo alla cessazione della stessa e che causi compromissione della fertilità, influenzando la spermatogenesi e l'oogenesi durante il periodo della sua somministrazione. Tali effetti sembrano essere reversibili con la sospensione della terapia.

Teratogenicità - Rischio riproduttivo
Negli esseri umani, il metotrexato causa embriotossicità, aborto e difetti fetali. Pertanto, i possibili rischi di effetti sulla riproduzione, interruzione di gravidanza e malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.6). L'assenza di gravidanza deve essere confermata prima che venga utilizzato Reumaflex. Se vengono trattate pazienti in età sessualmente matura, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e successivamente per almeno sei mesi.
Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere il paragrafo 4.6.

Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio“

Popolazione pediatrica
Si sconsiglia l'uso in bambini di età inferiore ai 3 anni a causa della scarsa disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

• Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5% delle donne in gravidanza esposte al trattamento con metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana), a fronte di un tasso riportato del 22,5% in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotrexato.
• Si sono verificati casi di gravi difetti alla nascita nel 6,6% dei nati vivi nelle donne esposte al trattamento con metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, a fronte di circa il 4% dei nati vivi in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotrexato.