Ezetimibe Krka

Ezetimibe Krka, somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina), è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole.

La monoterapia con Ezetimibe Krka è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate.

Ezetimibe Krka è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia coronarica e con una storia di sindrome coronarica acuta (SCA) quando aggiunto ad una terapia in corso con statina o iniziato contemporaneamente con una statina.

Ezetimibe Krka somministrato con una statina è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle LDL).

Sitosterolemia omozigote (fitosterolemia)
Ezetimibe Krka è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

Il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterolemizzante adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe Krka.

La dose raccomandata è di una compressa di Ezetimibe Krka 10 mg al giorno. Ezetimibe Krka può essere somministrato in ogni momento della giornata, con o senza cibo.

Quando si aggiunge Ezetimibe Krka ad una statina, si deve continuare la terapia con la dose iniziale abituale indicata per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare la dose più elevata già prescritta in precedenza. In tale circostanza deve essere consultata la posologia di quella particolare statina.

Per una riduzione incrementale di eventi cardiovascolari in pazienti con malattia coronarica o una storia di eventi di sindrome coronarica acuta, ezetimibe 10 mg può essere somministrato con una statina con comprovato beneficio cardiovascolare.

La somministrazione di Ezetimibe Krka deve avvenire o almeno 2 ore prima o non meno di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista.

Bambini ed adolescenti ≥ 6 anni: La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe nei bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Quando Ezetimibe Krka viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio delle statine negli adolescenti.

Bambini <6 anni: La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe nei bambini di età < 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe Krka non è raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2).

Via di somministrazione orale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando Ezetimibe Krka è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo particolare medicinale.

La terapia con Ezetimibe Krka somministrato insieme ad una statina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento.

Ezetimibe Krka somministrato insieme ad una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica attiva o con valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

Quando Ezetimibe Krka è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questo particolare medicinale.

In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitante di Ezetimibe Krka con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all'inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8).

Nello studio Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18,144 pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni l'incidenza di aumenti consecutivi di transaminasi (≥3 X LSN) era 2,5% per ezetimibe/simvastatina e 2,3% per simvastatina. (Vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 X LSN) è stata dello 0,7% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) maggiore di 10 volte il limite superiore della norma, l'assunzione di Ezetimibe Krka , di qualsiasi statina, e di un qualunque altro farmaco di questo tipo che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Ezetimibe Krka devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili altrimenti (vedere paragrafo 4.8).

Nello studio IMPROVE-IT, 18,144 pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6.0 anni, l'incidenza di miopatia è stata 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia è stata definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con CK sierica ≥10 volte l'LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte LSN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con CK sierica CK ≥10 volte l'LSN con evidenza di danno renale, ≥5 volte l'LSN e <10 volte l'LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. (Vedere paragrafo 4.8.)

In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1 % per il placebo (vedere paragrafo 4.8).

A causa degli effetti sconosciuti dell'aumento dell'esposizione all'ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, Ezetimibe Krka non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

L'efficacia e la sicurezza di ezetimibe in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare o non familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato di 12 settimane. Effetti di ezetimibe per periodi di trattamento> 12 settimane non sono stati studiati in questa fascia d'età (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co–somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II e stadi superiori) e in ragazze in post–menarca da almeno un anno.

In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co–somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età.

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non è stata studiata in pazienti pediatrici <10 anni di età. (Vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre morbilità e mortalità in età adulta.

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrato con i fibrati.

Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetimibe Krka e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Si deve agire con cautela all'inizio della terapia con Ezetimibe Krka in contesti terapeutici che includono l'uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetimibe Krka e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Se Ezetimibe Krka viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l'International Normalized Ratio (INR) deve essere monitorato in modo appropriato (vedere paragrafo 4.5).

In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l'ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi.

In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.

Antiacidi: La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

Colestiramina: La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell'area sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all'aggiunta di Ezetimibe Krka alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Fibrati: In pazienti trattati con fenofibrato ed Ezetimibe Krka, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con Ezetimibe Krka e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente).

La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata.

I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull'animale, l'ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicità associato all'uso terapeutico di Ezetimibe Krka non può essere escluso.

Statine: Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l'ezetimibe è stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina: In uno studio su otto pazienti post trapianto renale con clearance della creatinina superiore a 50 ml/min su una dose stabile di ciclosporina, una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento della AUC media di 3,4 volte (range da 2,3 a 7,9 volte) per l'ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo, che hanno ricevuto ezetimibe da solo, in un altro studio (n=17). In uno studio diverso, un paziente con trapianto renale con danno renale grave cui era stato somministrata ciclosporina e diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all'ezetimibe totale superiore di 12 volte rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi in 12 individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al 7° giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. È necessario agire con cautela quando si instaura un trattamento con Ezetimibe Krka nel contesto di terapie che includono l'uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ezetimibe Krka e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti: La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi della International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se Ezetimibe Krka viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica:

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

La somministrazione concomitante di Ezetimibe Krka con una statina è controindicata in gravidanza e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3), fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quella particolare statina.

Ezetimibe Krka deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Ezetimibe Krka non deve essere utilizzato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se ezetimibe è secreto nel latte umano.

Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. L'ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati casi di capogiro.

Le frequenze stimate di eventi che possono verificarsi durante il trattamento con Ezetimibe Krka sono classificate secondo la seguente convenzione:

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato da solo a 2396 pazienti, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state usualmente lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo.

Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina:

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (N=11308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9361). Le reazioni avverse post–marketing sono derivate da segnalazioni contenenti ezetimibe somministrato da solo o con una statina.

Ezetimibe in monoterapia
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate; CPK ematica aumentata; gamma-glutamiltransferasi aumentata; test di funzionalità epatica anormale	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	dolore addominale; diarrea; flatulenza	Comune
	dispepsia; malattia da reflusso gastroesofageo; nausea	Non comune
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia; spasmi muscolari; dolore al collo	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	ridotto appetito	Non comune
Patologie vascolari	vampate di calore; ipertensione	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	affaticamento	Comune
	dolore toracico; dolore	Non comune
Ulteriori reazioni avverse con ezetimibe in somministrazione concomitante con una statina
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami Diagnostici	ALT e/o AST aumentate	Comune
Patologie del sistema nervoso	cefalea	Comune
	parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	bocca secca; gastrite	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea; orticaria	Non comune
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia	Comune
	dolore dorsale; debolezza muscolare; dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; edema periferico	Non comune
Esperienza post-marketing (con o senza una statina)
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del Sistema emolinfopoietico	trombocitopenia	Non nota
Patologie del sistema nervoso	capogiro; parestesia	Non nota
Patologie respiratorie; toraciche e mediastiniche	dispnea	Non nota
Patologie gastrointestinali	pancreatite; stipsi	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eritema multiforme	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia; miopatia/ rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4)	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema	Non nota
Patologie epatobiliari	epatite; colelitiasi; colecistite	Non nota
Disturbi psichiatrici	depressione	Non nota

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune)

In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia.

Questo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti.

I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l'esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare e non familiare eterozigote (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 1,1 % dei pazienti (1 paziente) del gruppo ezetimibe rispetto allo 0 % dei pazienti del gruppo placebo. Non sono stati riportati casi di aumento dei valori di CPK (≥10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia.

In uno studio separato che coinvolge adolescenti (da 10 a 17 anni di età), pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) aumenti di ALT e/o AST (≥ 3 volte X LSN, consecutivi) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia.

Questi studi non erano adatti per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare.

Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che coinvolgeva 18144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; dei quali 6% erano stati titolati con ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9077; dei quali il 27% era stato titolato con simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili nel corso di un periodo mediano di follow-up di 6 anni. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con siero CK ≥10 volte l'LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte l'LSN. L'incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe /simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte l'LSN con evidenza di danno renale, ≥5 volte l'LSN e <10 volte LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU / L senza evidenza di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4.). Sono stati riportati effetti indesiderati colecisti-correlati nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati rispettivamente a ezetimibe/simvastatina e simvastatina. L'incidenza di ospedalizzazioni per colecistectomia è stata di 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Una diagnosi di cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia) è stata effettuata durante il trial rispettivamente nel 9.4% vs 9.5%.

Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuti a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 X LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite.

In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3 %). Negli studi in somministrazione concomitante, l'incidenza è risultata dell'1,3 % per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4 % per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, valori di CPK >10 X LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola). (vedere paragrafo 4.4.)

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Negli studi clinici, la somministrazione di Ezetimibe, 50 mg/die, a 15 individui sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3000 mg/kg in cani.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe; la maggioranza di essi non sono stati associati con esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state serie. In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.

5 anni

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Sodio laurilsolfato

Povidone K30

Mannitolo (E421)

Croscarmellosa sodica

Cellulosa microcristallina (E460)

Sodio stearil fumarato