Nustendi

Nustendi è indicato negli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:

Nustendi è indicato negli adulti affetti da malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata o ad alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica, per ridurre il rischio cardiovascolare riducendo i livelli di C-LDL, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio:

Per i risultati degli studi in riferimento agli effetti sul C-LDL, agli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere paragrafo 5.1.

La dose raccomandata di Nustendi è pari a una compressa rivestita con film da 180 mg/10 mg assunta una volta al giorno.

La somministrazione di Nustendi deve avvenire almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Qualora Nustendi sia co-somministrato con simvastatina, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg al giorno (o 40 mg al giorno per i pazienti affetti da ipercolesterolemia severa e ad alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi di trattamento a dosi più basse e quando si prevede che i benefici siano superiori ai rischi potenziali) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. I dati disponibili sono limitati nei pazienti con compromissione renale severa [definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m²]; inoltre, i pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi non sono stati studiati con l'acido bempedoico. In questi pazienti può essere opportuno un monitoraggio addizionale delle reazioni avverse quando viene somministrato Nustendi (vedere paragrafo 4.4).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). Il trattamento con Nustendi non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) o severa (Child-Pugh C) a causa degli effetti non noti della maggiore esposizione a ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di Nustendi nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Ogni compressa rivestita con film deve essere assunta per via orale con o senza cibo e deve essere deglutita intera.

L'acido bempedoico aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine (vedere paragrafo 4.5). Occasionalmente le statine causano miopatia. In rari casi, la miopatia può assumere la forma di rabdomiolisi associata o meno a insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria, che può portare alla morte. Nell'esperienza post-commercializzazione con ezetimibe, sono stati segnalati casi molto rari di miopatia e rabdomiolisi. Nella maggior parte dei casi, i pazienti che hanno manifestato rabdomiolisi stavano assumendo una statina in concomitanza con ezetimibe.

I pazienti che ricevono Nustendi come terapia aggiuntiva a una statina devono essere monitorati al fine di rilevare eventuali reazioni avverse associate all'uso di alte dosi di statine. Tutti i pazienti che ricevono Nustendi oltre a una statina devono essere informati del potenziale aumento del rischio di miopatia e della necessità di segnalare prontamente qualsiasi inspiegabile dolore muscolare, dolorabilità o debolezza. Se tali sintomi si verificano mentre il paziente sta ricevendo un trattamento con Nustendi e una statina, deve essere presa in considerazione una dose massima inferiore della stessa statina o una statina alternativa, oppure deve considerata la sospensione di Nustendi e l'inizio di una terapia alternativa per ridurre i lipidi, il tutto sotto stretto monitoraggio dei livelli dei lipidi e delle reazioni avverse. Se la miopatia è confermata da un livello di creatinofosfochinasi (CPK) > 10 × limite superiore della norma (ULN), è necessario interrompere immediatamente Nustendi e qualsiasi statina che il paziente stia assumendo in concomitanza.

Raramente è stata segnalata miosite con un livello di CPK > 10 × ULN con acido bempedoico e una terapia di base con simvastatina 40 mg. Con Nustendi non devono essere usate dosi di simvastatina > 40 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

L'acido bempedoico può aumentare il livello di acido urico sierico a causa dell'inibizione dell'OAT2 tubulare renale e può causare o aggravare l'iperuricemia e accelerare la gotta in pazienti con un'anamnesi di gotta o predisposti alla stessa (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con Nustendi deve essere interrotto in caso di comparsa di iperuricemia accompagnata da sintomi di gotta.

Negli studi clinici sono stati riportati innalzamenti di > 3 × ULN degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) con la somministrazione di acido bempedoico. Questi innalzamenti sono stati asintomatici e non associati a innalzamenti ≥ 2 × ULN della bilirubina o a colestasi e sono tornati al basale con il proseguimento del trattamento o in seguito alla sospensione della terapia. Negli studi clinici controllati di co-somministrazione in pazienti che assumevano ezetimibe con una statina, sono stati osservati innalzamenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 × ULN). All'inizio della terapia è necessario eseguire test di funzionalità epatica. Nel caso persista un aumento delle transaminasi > 3 × ULN, il trattamento con Nustendi deve essere sospeso (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

L'esperienza con l'acido bempedoico è limitata nei pazienti affetti da compromissione renale severa (definita come eGFR < 30 mL/min/1,73 m²); inoltre, i pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi non sono stati studiati con l'acido bempedoico (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti può essere opportuno un monitoraggio addizionale delle reazioni avverse quando viene somministrato Nustendi.

Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (Child-Pugh B e C) Nustendi non è raccomandato a causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione a ezetimibe (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe somministrato insieme ai fibrati non sono state stabilite. Se si sospetta colelitiasi in un paziente cui si somministrano Nustendi e fenofibrato, sono indicate indagini sulla cistifellea e occorre sospendere la terapia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Quando si inizia il trattamento con Nustendi è necessario prestare particolare attenzione alla determinazione della ciclosporina. È necessario monitorare le concentrazioni di ciclosporina nei pazienti che assumono Nustendi e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Se Nustendi viene aggiunto a warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o a fluindione, il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Alle pazienti che intendono iniziare una gravidanza deve essere consigliato di interrompere l'assunzione di Nustendi prima di interrompere le misure contraccettive.

Nustendi contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film da 180 mg/10 mg (dose giornaliera), cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Le evidenze per l'uso del medicinale ad di associazione fissa di acido bempedoico ed ezetimibe in pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono disponibili solo per l'effetto ipolipemizzante, in assenza di qualsiasi stima di riduzione del rischio cardiovascolare per ezetimibe nei pazienti in prevenzione primaria (vedere paragrafo 5.1).

Non sono stati effettuati studi specifici d'interazione farmacocinetica con Nustendi. Le interazioni farmacologiche identificate in studi con l'acido bempedoico o ezetimibe determinano le interazioni che possono verificarsi con Nustendi.

La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato leggermente le concentrazioni totali di ezetimibe (rispettivamente circa 1,5 e 1,7 volte). Fenofibrato può aumentare l'escrezione di colesterolo nella bile, determinando colelitiasi. In uno studio pre-clinico su cani, ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della cistifellea (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio litogeno associato all'uso terapeutico di Nustendi.

Se si sospetta colelitiasi in un paziente cui si somministrano Nustendi e fenofibrato, sono indicati studi sulla cistifellea e deve essere presa in considerazione una terapia ipolipemizzante alternativa (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio su otto pazienti sottoposti precedentemente a trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min e una dose stabile di ciclosporina, una singola dose da 10 mg di ezetimibe ha portato a un aumento di 3,4 volte (intervallo 2,3-7,9 volte) dell'area media sotto la curva (AUC) per ezetimibe totale rispetto a una popolazione di controllo sana, trattata con ezetimibe in monoterapia, di un altro studio (n = 17). In un altro studio, un paziente con trapianto renale con compromissione renale severa che riceveva ciclosporina e diversi altri medicinali ha mostrato un'esposizione 12 volte maggiore a ezetimibe totale rispetto ai pazienti di controllo concomitanti che ricevevano ezetimibe in monoterapia. In uno studio crossover a due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al giorno 7 ha determinato un aumento medio del 15% nell'AUC della ciclosporina (intervallo dal 10% di diminuzione al 51% di aumento) rispetto a una singola dose di ciclosporina da 100 mg in monoterapia. Non è stato effettuato uno studio controllato in riferimento all'effetto di ezetimibe co-somministrato sull'esposizione alla ciclosporina nei pazienti con trapianto renale. Quando si inizia il trattamento con Nustendi è necessario prestare particolare attenzione alla determinazione della ciclosporina. È necessario monitorare le concentrazioni di ciclosporina nei pazienti che assumono Nustendi e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'AUC media di ezetimibe totale (ezetimibe più ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale di C-LDL dovuta all'aggiunta di Nustendi alla colestiramina può essere rallentata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Gli studi in vitro d'interazione farmacologica indicano che l'acido bempedoico, così come il suo metabolita attivo e la sua forma glucuronata, non sono substrati dei trasportatori di farmaci comunemente caratterizzati, ad eccezione dell'acido bempedoico glucuronide, che è un substrato per OAT3.

Probenecid, un inibitore della glucuronoconiugazione, è stato studiato per valutare il potenziale effetto di questi inibitori sulla farmacocinetica dell'acido bempedoico. La somministrazione di acido bempedoico 180 mg con probenecid allo stato stazionario ha portato a un aumento di 1,7 volte dell'AUC dell'acido bempedoico e a un aumento di 1,9 volte dell'AUC del metabolita attivo dell'acido bempedoico (ESP15228). Questi innalzamenti non sono clinicamente significativi e non hanno alcun impatto sulle raccomandazioni di dosaggio.

Le interazioni farmacocinetiche tra acido bempedoico 180 mg e simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg e rosuvastatina 40 mg sono state valutate in studi clinici. La somministrazione di una singola dose di simvastatina 40 mg con acido bempedoico 180 mg allo stato stazionario ha portato a un aumento di 2 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico. Innalzamenti da 1,4 a 1,5 volte dell'AUC di atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina (somministrate in dosi singole) e/o dei loro metaboliti principali sono stati osservati se somministrate in concomitanza con acido bempedoico 180 mg. Sono stati osservati innalzamenti superiori quando queste statine sono state somministrate in concomitanza con una dose di acido bempedoico superiore a quella terapeutica da 240 mg (vedere paragrafo 4.4).

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando ezetimibe è stato somministrato in concomitanza con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

L'acido bempedoico e il suo glucuronide inibiscono debolmente OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di Nustendi con medicinali che sono substrati per OATP1B1 o OATP1B3 [ovvero bosentan, fimasartan, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir e statine come atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.4)] può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.

L'acido bempedoico inibisce OAT2 in vitro, il che potrebbe essere il meccanismo responsabile degli innalzamenti minori di creatinina sierica e acido urico (vedere paragrafo 4.8). L'inibizione di OAT2 da parte dell'acido bempedoico può anche potenzialmente aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati per OAT2. L'acido bempedoico, inoltre, può inibire debolmente OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

In uno studio effettuato su dodici maschi adulti sani, la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto significativo sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Tuttavia, ci sono state segnalazioni post-commercializzazione di aumento dell'INR in pazienti trattati con ezetimibe aggiunto a warfarin o fluindione.

Se Nustendi viene aggiunto a warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o a fluindione, l'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

L'acido bempedoico non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali noretindrone/etinilestradiolo. Negli studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel. L'acido bempedoico non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica della metformina.

Negli studi clinici d'interazione, ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, glipizide, tolbutamide o midazolam durante una somministrazione concomitante.

Nustendi è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

I dati relativi all'uso di Nustendi in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali con l'acido bempedoico hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Poiché l'acido bempedoico riduce la sintesi del colesterolo ed eventualmente la sintesi di altri derivati del colesterolo necessari per il normale sviluppo fetale, Nustendi può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Nustendi deve essere sospeso prima del concepimento o non appena viene riconosciuta la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Non è noto se l'acido bempedoico/suoi metaboliti o ezetimibe/metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, le donne che assumono Nustendi non devono allattare. Nustendi è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Non sono disponibili dati riguardo agli effetti di Nustendi sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di studi sugli animali, non si prevede alcun effetto sulla riproduzione o sulla fertilità con Nustendi (vedere paragrafo 5.3).

Nustendi altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, occorre tener conto del fatto che sono stati segnalati capogiri con acido bempedoico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse più comunemente segnalate con Nustendi sono state iperuricemia (4,7%) e stipsi (4,7%).

In studi di fase 3 controllati con placebo effettuati con acido bempedoico nell'iperlipidemia primaria (N = 3 621), un numero maggiore di pazienti trattati con acido bempedoico rispetto a quelli trattati con placebo ha sospeso il trattamento a causa di spasmi muscolari (0,7% vs 0,3%), diarrea (0,5% vs < 0,1%), dolore a un arto (0,4% vs 0) e nausea (0,3% vs 0,2%), sebbene le differenze tra l'acido bempedoico e il placebo non siano risultate significative. Il profilo di sicurezza nello studio sugli esiti cardiovascolari (CLEAR Outcomes) con acido bempedoico (N = 13 965) è risultato coerente con il profilo di sicurezza complessivo descritto negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria.

Nella tabella 1 sono riportate le reazioni avverse segnalate con Nustendi secondo la classificazione per sistemi, organi e frequenza. Sono state riportate anche ulteriori reazioni avverse segnalate con acido bempedoico (sulla base dei tassi di incidenza derivanti dagli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria e dei dati di incidenza aggiustati per l'esposizione derivanti dallo studio CLEAR Outcomes) o ezetimibe per fornire un profilo delle reazioni avverse più completo per Nustendi.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi (SOC)	Reazioni avverse	Categorie di frequenza
Reazioni avverse con Nustendi
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia Emoglobina diminuita	Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperuricemiaa	Comune
	Appetito ridotto	Comune
Patologie del sistema nervoso	Capogiro Cefalea	Comune
Patologie vascolari	Ipertensione	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Comune
Patologie gastrointestinali	Stipsi Diarrea Dolore addominale Nausea Bocca secca Flatulenza Gastrite	Comune
Patologie epatobiliari	Test della funzionalità epatica aumentatob	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mal di schiena Spasmi muscolari Mialgia Dolore a un arto Artralgia	Comune
Patologie renali e urinarie	Creatinina ematica aumentata	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza Astenia	Comune
Ulteriori reazioni avverse con acido bempedoico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Gotta	Comune
	Peso diminuitod	Non comune
Patologie epatobiliari	Aspartato aminotransferasi aumentata	Comune
	Alanina aminotransferasi aumentata	Non comune
Patologie renali e urinarie	Velocità di filtrazione glomerulare ridotta	Comune
	Urea ematica aumentata	Non comune
Ulteriori reazioni avverse con ezetimibe
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema	Non nota
Disturbi psichiatrici	Depressione	Non nota
Patologie del sistema nervoso	Parestesiac	Non nota
Patologie vascolari	Vampata di calore	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Non nota
Patologie gastrointestinali	Dispepsia Malattia da reflusso gastroesofageo	Non comune
	Pancreatite	Non nota
Patologie epatobiliari	Aspartato aminotransferasi aumentata Alanina aminotransferasi aumentata Gamma-glutamiltransferasi aumentata	Non comune
	Epatite Colelitiasi Colecistite	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Pruritoc	Non comune
	Eritema multiforme	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	CPK ematica aumentata	Comune
	Dolore al collo Debolezza muscolarec	Non comune
	Miopatia/rabdomiolisi	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore toracico Dolore Edema perifericoc	Non comune

^a. Iperuricemia comprende iperuricemia e acido urico aumentato

^b. Test della funzionalità epatica aumentato comprende test della funzionalità epatica aumentato e test della funzionalità epatica anormale

^c. Reazioni avverse con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina

^d. (Studio CLEAR Outcomes) Calo ponderale è stato osservato solo nei pazienti con indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) al basale ≥ 30 kg/m², con una riduzione media del peso corporeo di -2,28 kg al mese 36. La riduzione media del peso corporeo è stata ≤ 0,5 kg nei pazienti con BMI al basale compreso tra 25 e < 30 kg/m². L'acido bempedoico non è stato associato a una variazione media del peso corporeo nei pazienti con BMI al basale < 25 kg/m².

Nustendi aumenta l'acido urico sierico probabilmente a causa dell'inibizione di OAT2 tubulare renale da parte dell'acido bempedoico (vedere paragrafo 4.5). È stato osservato con Nustendi un aumento medio di 35,7 micromoli/L (0,6 mg/dL) di acido urico rispetto al basale alla settimana 12. Gli innalzamenti di acido urico sierico si sono verificati di solito entro le prime 4 settimane di trattamento e i valori sono tornati al basale a seguito della sospensione del trattamento. Non ci sono state segnalazioni di gotta con Nustendi. Negli studi di fase 3 sull'acido bempedoico nell'iperlipidemia primaria, la gotta è stata segnalata nell'1,4% dei pazienti trattati con acido bempedoico e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio CLEAR Outcomes, un aumento medio di 47,6 micromoli/L (0,8 mg/dL) dell'acido urico rispetto al basale è stato osservato nei pazienti trattati con acido bempedoico al mese 3 e anche la gotta è stata segnalata più frequentemente nei pazienti trattati con acido bempedoico (3,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (2,1%). In entrambi i gruppi di trattamento, i pazienti che hanno segnalato la gotta avevano più probabilità di presentare un'anamnesi di gotta e/o avevano livelli al basale di acido urico superiori all'ULN (vedere paragrafo 4.4).

Nustendi aumenta la creatinina sierica e il BUN. È stato osservato con Nustendi un aumento medio di 1,8 micromoli/L (0,02 mg/dL) della creatinina sierica e un aumento medio di 1,0 mmol/L (2,7 mg/dL) del BUN rispetto al basale alla settimana 12. Gli innalzamenti di creatinina sierica e di BUN si sono verificati di solito entro le prime 4 settimane di trattamento, i valori sono rimasti stabili e sono tornati al basale a seguito della sospensione della terapia. Aumenti medi simili della creatinina sierica (5,8 micromoli/L [0,066 mg/dL]) e del BUN (0,82 mmol/L [2,3 mg/dL]) sono stati osservati con l'acido bempedoico nello studio CLEAR Outcomes.

Gli innalzamenti di creatinina sierica osservati possono essere associati all'inibizione da parte dell'acido bempedoico della secrezione tubulare renale dipendente da OAT2 della creatinina (vedere paragrafo 4.5), che rappresenta un'interazione farmaco-endogena del substrato, e non sembra indicare un peggioramento della funzione renale. Occorre prendere in considerazione questo effetto quando si interpretano le alterazioni nella clearance della creatinina stimata nei pazienti in terapia con Nustendi, in particolare nel caso di pazienti con patologie o che assumono medicinali che ne richiedono il monitoraggio.

Sono stati segnalati innalzamenti delle transaminasi epatiche (AST e/o ALT) di ≥ 3 × ULN nel 2,4% dei pazienti trattati con Nustendi rispetto a nessun paziente con placebo. In quattro studi di fase 3 sull'acido bempedoico nell'iperlipidemia primaria, l'incidenza degli innalzamenti (≥ 3 × ULN) nei livelli delle transaminasi epatiche (AST e/o ALT) è stata dello 0,7% per i pazienti trattati con acido bempedoico e dello 0,3% per il placebo. Negli studi clinici congiunti controllati di ezetimibe iniziato in concomitanza con una statina, l'incidenza di innalzamenti consecutivi (≥ 3 × ULN) nei livelli delle transaminasi epatiche è stata dell'1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe somministrato con statine e dello 0,4% per i pazienti trattati con le statine in monoterapia. Nello studio CLEAR Outcomes, anche l'incidenza di innalzamenti nei livelli di transaminasi epatiche ≥ 3 × ULN è stata maggiore nei pazienti trattati con acido bempedoico (1,6%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1,0%). Gli innalzamenti delle transaminasi con acido bempedoico o ezetimibe non sono stati associati ad altre prove di disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi di fase 3 sull'acido bempedoico nell'iperlipidemia primaria è stata osservata una diminuzione dell'emoglobina dal basale di ≥ 20 g/L e < limite inferiore della norma (LLN) nel 4,6% dei pazienti del gruppo trattato con acido bempedoico rispetto all'1,9% dei pazienti che assumevano placebo. Sono state segnalate diminuzioni dell'emoglobina superiori a 50 g/L e < LLN a tassi analoghi nei gruppi trattati con acido bempedoico e in quelli che assumevano placebo (rispettivamente 0,2% vs 0,2%). Le diminuzioni dell'emoglobina si sono verificate di solito entro le prime 4 settimane di trattamento e i valori sono tornati al basale a seguito della sospensione del trattamento. Tra i pazienti che presentavano valori di emoglobina normali al basale, l'1,4% nel gruppo trattato con acido bempedoico e lo 0,4% nel gruppo trattato con placebo hanno presentato valori di emoglobina inferiori a LLN durante il trattamento. Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, l'anemia è stata segnalata nel 2,5% dei pazienti trattati con acido bempedoico e nell'1,6% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio CLEAR Outcomes, sono state osservate diminuzioni simili dell'emoglobina, e anche l'anemia è stata segnalata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con acido bempedoico (4,7%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,9%).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere istituite misure di supporto.

Sono state somministrate dosi fino a 240 mg/giorno (1,3 volte la dose raccomandata approvata) negli studi clinici senza alcuna evidenza di tossicità dose-limitante. Negli studi sugli animali non sono stati osservati eventi avversi con esposizioni fino a 14 volte superiori a quelle dei pazienti trattati con acido bempedoico 180 mg una volta al giorno.

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/giorno a 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni o 40 mg/giorno a 18 pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria per un massimo di 56 giorni non ha comportato un aumento del tasso di eventi avversi. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo singole dosi orali da 5 000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e 3 000 mg/kg nei cani.

36 mesi

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Sodio amido glicolato (tipo A)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Stearato di magnesio (E470b)

Silice colloidale anidra (E551)

Sodio laurilsolfato (E487)

Povidone (K30) (E1201)

Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203)

Talco (E553b)

Biossido di titanio (E171)

Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132)

Glicerolo mono caprilocaprato

Sodio laurilsolfato (E487)

Lacca di alluminio contenente blu brillante FCF (E133)