Erlotinib Sandoz

Erlotinib Sandoz è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell'EGFR.

Erlotinib Sandoz è indicato anche come trattamento di mantenimento (switch maintenance) in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell'EGFR e malattia stabile dopo una prima linea di chemioterapia.

Erlotinib Sandoz è indicato anche nel trattamento di pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico.

Nel prescrivere Erlotinib Sandoz, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza.

Il trattamento non ha dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinicamente rilevanti in pazienti con tumori Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-IHC negativi (vedere paragrafo 5.1).

Erlotinib Sandoz in associazione con la gemcitabina è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico.

Nel prescrivere Erlotinib Sandoz, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti con malattia localmente avanzata.

Il trattamento con Erlotinib Sandoz deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'impiego di terapie antineoplastiche.

Prima di iniziare la terapia con Erlotinib Sandoz in pazienti chemio-naive con NSCLC avanzato o metastatico deve essere effettuato il test della mutazione EGFR.

La dose giornaliera raccomandata di Erlotinib Sandoz è di 150 mg da assumere almeno un'ora prima o due ore dopo l'assunzione di cibo.

La dose giornaliera raccomandata di Erlotinib Sandoz è di 100 mg da assumere almeno un'ora prima o due ore dopo l'assunzione di cibo, in associazione con gemcitabina (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della gemcitabina nell'indicazione del carcinoma pancreatico).

In pazienti in cui non si sviluppa un rash cutaneo nelle prime 4-8 settimane di terapia deve essere rivalutato se continuare il trattamento con Erlotinib Sandoz (vedere paragrafo 5.1).

Qualora fosse necessario modificare la dose, deve essere ridotta di 50 mg per volta (vedere paragrafo 4.4).

Erlotinib Sandoz non è disponibile nei dosaggi da 25 e 50 mg. Per questi dosaggi, deve assumere altri medicinali che sono disponibili sul mercato.

L'uso concomitante di substrati e modulatori del CYP3A4 può rendere necessaria una modifica della posologia (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con insufficienza epatica: l'eliminazione di erlotinib avviene attraverso il metabolismo epatico e l'escrezione biliare. Sebbene l'esposizione a erlotinib sia risultata simile in pazienti con moderata compromissione della funzione epatica (punteggio di Child-Pugh di 7-9) e in pazienti con funzione epatica adeguata, si deve procedere con cautela nel somministrare Erlotinib Sandoz a pazienti con insufficienza epatica. Se si verificano reazioni avverse gravi, si deve considerare una riduzione del dosaggio o l'interruzione del trattamento con Erlotinib Sandoz. La sicurezza e l'efficacia di erlotinib non sono state studiate in pazienti con disfunzione epatica grave (AST/SGOT e ALT/SGPT > 5 x ULN). Non è raccomandato l'impiego di Erlotinib Sandoz in pazienti affetti da grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale: la sicurezza e l'efficacia di erlotinib non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale (creatininemia >1,5 volte il limite superiore del valore normale).

Sulla base dei dati di farmacocinetica, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario modificare la posologia (vedere paragrafo 5.2). Non è raccomandato l'impiego di Erlotinib Sandoz in pazienti affetti da grave insufficienza renale.

La sicurezza e l'efficacia di erlotinib in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non è raccomandato l'impiego di Erlotinib Sandoz in pazienti pediatrici.

Fumatori: è stato dimostrato che il fumo di sigaretta riduce l'esposizione a erlotinib del 50-60 %. La dose massima tollerata di Erlotinib Sandoz nei pazienti con NSCLC che fumano sigarette è risultata pari a 300 mg. L'efficacia e la sicurezza a lungo termine di una dose più elevata rispetto a quelle iniziali raccomandate, non sono state determinate nei pazienti che continuano a fumare (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Pertanto, ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, perchè le concentrazioni plasmatiche di erlotinib nei fumatori sono ridotte rispetto a quelle dei non fumatori.

Per uso orale.

Ipersensibilità a Erlotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Per valutare lo stato di mutazione dell'EGFR di un paziente, è importante che venga scelta una metodologia ben convalidata e robusta per evitare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.

Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, perchè le concentrazioni plasmatiche di Erlotinib sono ridotte nei fumatori rispetto a quelle dei non fumatori. Il grado di riduzione potrebbe essere clinicamente significativo (vedere paragrafo 4.5).

Non comunemente, sono stati segnalati casi di eventi di interstiziopatia polmonare (ILD)- simili, anche fatali, nei pazienti che assumevano erlotinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), del carcinoma pancreatico o di altri tumori solidi in fase avanzata. Nello studio registrativo BR.21 nel NSCLC, l'incidenza della ILD (0,8 %) è risultata identica nel gruppo placebo e nel gruppo erlotinib. In una meta-analisi di studi clinici controllati randomizzati per il trattamento del NSCLC (esclusi gli studi di fase I e di fase II a singolo braccio per mancanza di gruppi di controllo), l'incidenza degli eventi ILD-simili è stata dello 0,9% con erlotinib rispetto allo 0,4% nei pazienti nei bracci di controllo. Nello studio sul carcinoma pancreatico in associazione con la gemcitabina, l'incidenza degli eventi ILD-simili è stata del 2,5 % nel gruppo trattato con erlotinib e gemcitabina rispetto allo 0,4 % nel gruppo trattato con placebo e gemcitabina. Tra le diagnosi riportate nei pazienti sospettati di avere eventi ILD-simili sono comparse la polmonite, la polmonite da radiazioni, la polmonite da ipersensibilità, la polmonite interstiziale, l'interstiziopatia polmonare, la bronchiolite obliterante, la fibrosi polmonare, la sindrome da stress respiratorio acuto, l'alveolite e l'infiltrazione polmonare. I sintomi sono comparsi da pochi giorni a diversi mesi dopo l'inizio della terapia con erlotinib. Frequente è risultata la presenza di fattori di confondimento o concorrenti, quali la chemioterapia concomitante o precedente, la precedente radioterapia, la preesistente pneumopatia parenchimale, le metastasi o le infezioni polmonari. Una più alta incidenza di ILD (il 5% circa con un tasso di mortalità dell'1,5%) è stata osservata tra i pazienti Giapponesi.

Nei pazienti che hanno insorgenza acuta di sintomi polmonari inspiegati nuovi e/o progressivi, quali dispnea, tosse e febbre, la somministrazione di erlotinib deve essere interrotta in attesa della valutazione diagnostica. Pazienti trattati contemporaneamente con erlotinib e gemcitabina devono essere monitorati attentamente per la possibilità di sviluppare tossicità ILD-simile. In caso di diagnosi di ILD, occorre sospendere erlotinib e intraprendere un trattamento adeguato secondo necessità (vedere paragrafo 4.8).

Nel 50 % circa dei pazienti trattati con erlotinib si è manifestata diarrea (inclusi casi molto rari ad esito fatale); la diarrea di intensità moderata o grave deve essere trattata, ad esempio con loperamide. In alcuni casi può essere necessario ridurre la dose. Negli studi clinici le dosi sono state ridotte di 50 mg per volta. Le riduzioni di dose di 25 mg per volta non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associato a disidratazione, la somministrazione di erlotinib deve essere interrotta e devono essere adottate misure adeguate al trattamento della disidratazione (vedere paragrafo 4.8). Sono stati riportati rari casi di ipopotassiemia ed insufficienza renale (inclusi casi ad esito fatale). Alcuni casi erano secondari ad una disidratazione severa causata da diarrea, vomito e/o anoressia, mentre altri erano dovuti alla chemioterapia concomitante. Nei casi di diarrea più grave o persistente, o che porti a disidratazione, particolarmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio aggravanti (in particolare in concomitanza con un trattamento chemioterapico e altri farmaci, sintomi o patologie o altre condizioni predisponenti, inclusa l'età avanzata) la somministrazione di erlotinib deve essere interrotta e devono essere adottate misure adeguate per la reidratazione intensiva del paziente per via endovenosa. Inoltre, la funzione renale e gli elettroliti sierici, incluso il potassio, devono essere monitorati nei pazienti a rischio di disidratazione.

Sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) in corso di trattamento con erlotinib. La patologia epatica pre-esistente o la co-somministrazione di farmaci epatotossici sono stati considerati fattori confondenti. In tali pazienti, deve essere pertanto preso in considerazione un esame periodico della funzionalità epatica. La somministrazione di erlotinib deve essere interrotta se le alterazioni della funzionalità epatica sono severe (vedere paragrafo 4.8). L'uso di Erlotinib Sandoz non è raccomandato in pazienti con grave disfunzione epatica.

Nei pazienti che assumono Erlotinib Sandoz aumenta il rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale, evento osservato con frequenza non comune (inclusi alcuni casi ad esito fatale). Il rischio è più elevato nei pazienti che assumono in concomitanza agenti antiangiogenici, corticosteroidi, FANS, e/o chemioterapia a base di taxani, o con precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia diverticolare.

Il trattamento con Erlotinib Sandoz deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8).

Sono stati riportati disturbi cutanei di tipo bolloso, vescicolare ed esfoliativo, compresi casi molto rari indicativi della sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi sono stati fatali (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con Erlotinib Sandoz deve essere interrotto o sospeso se il paziente sviluppa gravi disturbi di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo. I pazienti con alterazioni cutanee di tipo bolloso ed esfoliativo devono essere valutati per la presenza di infezioni cutanee e trattati in accordo alle linee guida locali.

I pazienti che presentano segni o sintomi suggestivi di cheratite come un'infiammazione acuta degli occhi o un peggioramento della stessa, lacrimazione, fotofobia, vista offuscata, dolore all'occhio e/o occhio rosso, devono essere riferiti prontamente ad uno specialista in oftalmologia. Se viene confermata una diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con Erlotinib Sandoz deve essere interrotto o sospeso. Se viene diagnosticata una cheratite, dovranno essere considerati attentamente i benefici ed i rischi di continuare il trattamento. Erlotinib Sandoz deve essere utilizzato con cautela in pazienti con una storia di cheratite, cheratite ulcerativa o grave occhio secco. L'utilizzo di lenti a contatto è anch'esso un fattore di rischio per cheratite ed ulcerazione. Sono stati riportati casi molto rari di perforazione o ulcerazione della cornea durante l'uso di erlotinib. (vedere paragrafo 4.8).

I potenti induttori del CYP3A4 possono ridurre l'efficacia di erlotinib mentre i potenti inibitori del CYP3A4 possono portare ad un aumento della tossicità. Il trattamento concomitante con questo tipo di sostanze deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Erlotinib è caratterizzato da una diminuzione di solubilità a valori di pH superiori a 5. Medicinali che alterano il pH del tratto gastro-intestinale (GI) superiore, come gli inibitori della pompa protonica, gli antagonisti H₂ e gli antiacidi, possono alterare la solubilità di erlotinib e quindi la sua biodisponibilità.

Aumentare la dose di Erlotinib Sandoz, quando somministrato in concomitanza con questi medicinali, potrebbe non compensare la riduzione di esposizione. L'associazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica deve essere evitata. Gli effetti della somministrazione concomitante di erlotinib con antagonisti H₂ ed antiacidi non sono noti, tuttavia, è probabile che vi sia una ridotta biodisponibilità.

Pertanto deve essere evitata la somministrazione concomitante di queste associazioni (vedere paragrafo 4.5). Se si considera necessario l'uso di antiacidi in corso di terapia con Erlotinib Sandoz, questi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione giornaliera della dose di Erlotinib Sandoz.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Erlotinib è un potente inibitore del CYP1A1 e un moderato inibitore del CYP3A4 e del CYP2C8, nonché un forte inibitore della glucuronazione in vitro da parte dell'UGT1A1.

A causa dell'espressione molto ridotta del CYP1A1 nei tessuti umani, non è nota la rilevanza fisiologica della forte inibizione del CYP1A1.

Quando erlotinib è stato somministrato in associazione con ciprofloxacina, un moderato inibitore del CYP1A2, l'esposizione a erlotinib [AUC] è aumentata significativamente del 39 %, mentre non è stata osservata alcuna variazione statisticamente significativa a livello della C_max. In modo analogo l'esposizione al metabolita attivo è aumentata del 60 % e del 48 % circa per l'AUC e la C_max, rispettivamente. La rilevanza clinica di questo incremento non è stata determinata. Si deve procedere con cautela nel somministrare ciprofloxacina o potenti inibitori del CYP1A2 (ad es. fluvoxamina) in associazione con erlotinib. In caso si osservino reazioni avverse correlate ad erlotinib, si può ridurre il dosaggio di erlotinib.

Il pre-trattamento o la co-somministrazione di Erlotinib Sandoz non hanno modificato la clearance dei substrati prototipici del CYP3A4, quali midazolam ed eritromicina, ma sembravano ridurre la biodisponibilità orale di midazolam fino al 24 %. In un altro studio clinico, erlotinib non ha modificato la farmacocinetica del substrato del CYP3A4/2C8 paclitaxel somministrato in concomitanza. Pertanto sono improbabili significative interazioni con la clearance di altri substrati del CYP3A4.

L'inibizione della glucuronazione può provocare interazioni con i medicinali che sono substrati dell'UGT1A1 e la cui clearance avviene esclusivamente attraverso questa via. I pazienti con ridotti livelli di espressione dell'UGT1A1 o con alterazioni genetiche della glucuronazione (ad esempio la malattia di Gilbert) possono presentare un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina e devono essere trattati con cautela.

Nell'uomo erlotinib viene metabolizzato nel fegato dai citocromi epatici, soprattutto dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP1A2. Anche il metabolismo extraepatico, mediato dal CYP3A4 nell'intestino, dal CYP1A1 nel polmone e dal CYP1B1 nel tessuto tumorale, fornisce un potenziale contributo alla clearance metabolica di erlotinib. Sono possibili interazioni con i principi attivi che vengono metabolizzati da questi enzimi o che su di essi agiscono da inibitori o da induttori.

I potenti inibitori dell'attività del CYP3A4 riducono il metabolismo di erlotinib e fanno aumentare le concentrazioni plasmatiche di erlotinib. In uno studio clinico, l'uso concomitante di erlotinib e ketoconazolo (200 mg orali due volte al giorno per 5 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell'esposizione a erlotinib (86 % dell'AUC e 69 % della C_max). Perciò si deve procedere con cautela nel somministrare erlotinib in associazione a un potente inibitore del CYP3A4, come gli antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), gli inibitori della proteasi, l'eritromicina o la claritromicina. Se necessario, occorre ridurre la dose di erlotinib, soprattutto in presenza di tossicità.

I potenti induttori dell'attività del CYP3A4 aumentano il metabolismo di erlotinib e riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di erlotinib. In uno studio clinico, l'uso concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg/die orali per 7 giorni), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione del 69 % della mediana dell'AUC di erlotinib. La co-somministrazione di rifampicina e di una singola dose di Erlotinib Sandoz da 450 mg ha determinato un'esposizione media di erlotinib (AUC) pari al 57,5 % rispetto a quella ottenibile dopo somministrazione di una dose singola di 150 mg di Erlotinib Sandoz, in assenza del trattamento con rifampicina. Deve essere pertanto evitata la co-somministrazione di Erlotinib Sandoz con induttori del CYP3A4. Per i pazienti che necessitano un trattamento concomitante con Erlotinib Sandoz ed un potente induttore del CYP3A4, come la rifampicina, deve essere considerato un aumento della dose a 300 mg, mentre la loro sicurezza (che includa la funzionalità renale ed epatica e gli elettroliti sierici) è strettamente monitorata e, se ben tollerato per più di 2 settimane, potrebbe essere preso in considerazione un ulteriore aumento della dose a 450 mg con un monitoraggio rigoroso della sicurezza. Una riduzione dell'esposizione può verificarsi anche con altri induttori come la fenitoina, la carbamazepina, i barbiturici o l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Si deve procedere con cautela quando questi principi attivi sono associati a erlotinib. Quando possibile, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi privi di una potente attività induttiva sul CYP3A4.

In pazienti che hanno ricevuto Erlotinib Sandoz sono stati riportati casi di interazione con anticoagulanti derivati cumarinici, incluso il warfarin, che hanno determinato un incremento dell'INR (Rapporto Normalizzato Internazionale ) e di eventi emorragici, che in alcuni casi sono stati fatali. I pazienti che assumono anticoagulanti derivati cumarinici devono essere monitorati regolarmente in termini di qualsiasi modificazione del tempo di protrombina o dell'INR.

La combinazione di Erlotinib Sandoz e di una statina può aumentare il rischio di una miopatia indotta da statina, inclusa la rabdomiolisi, che è stata osservata raramente.

I risultati di uno studio di interazione farmacocinetica hanno evidenziato, dopo somministrazione di Erlotinib Sandoz, una riduzione significativa di 2,8; 1,5 e 9 volte rispettivamente dell'AUC_inf, della C_max e della concentrazione plasmatica a 24 ore nei fumatori, rispetto ai non fumatori (vedere paragrafo 5.2).

Pertanto, i pazienti che ancora fumano devono essere incoraggiati a smettere di fumare il prima possibile, prima dell'inizio della terapia con Erlotinib Sandoz, altrimenti le concentrazioni plasmatiche di erlotinib vengono ridotte. L'effetto clinico della ridotta esposizione non è stato definitivamente accertato, ma può essere clinicamente significativo.

Erlotinib è un substrato della glicoproteina P, trasportatore del principio attivo. La co-somministrazione di inibitori della glicoproteina P, ad esempio ciclosporina e verapamil, potrebbe portare a una alterata distribuzione e/o alterata eliminazione di erlotinib. Le conseguenze di tale interazione, ad esempio la tossicità a carico del SNC, non sono state accertate. Si deve procedere con cautela in tali situazioni.

Erlotinib è caratterizzato da una diminuzione di solubilità a valori di pH superiori a 5. I medicinali che alterano il pH del tratto gastro-intestinale (GI) superiore possono alterare la solubilità di erlotinib e di conseguenza la sua biodisponibilità. La co-somministrazione di erlotinib con omeprazolo, un inibitore di pompa protonica (PPI), ha diminuito l'esposizione a erlotinib [AUC] e la concentrazione massima [C_max] rispettivamente del 46 % e del 61 %. Non è stato rilevato alcun cambiamento del T_max o dell'emivita. La somministrazione concomitante di Erlotinib Sandoz con 300 mg di ranitidina, un antagonista del recettore H₂, ha ridotto l'esposizione a erlotinib [AUC] e le concentrazioni massime [C_max] rispettivamente del 33 % e del 54 %. Aumentare la dose di Erlotinib Sandoz, quando somministrato in concomitanza con questi farmaci, potrebbe non compensare la riduzione di esposizione. Tuttavia, somministrando Erlotinib Sandoz in modo sfalsato, 2 ore prima o 10 ore dopo 150 mg di ranitidina b.i.d, l'esposizione a erlotinib [AUC] e le concentrazioni massime [C_max] si sono ridotte solo del 15 % e del 17 %, rispettivamente. L'effetto degli antiacidi sull'assorbimento di erlotinib non è stato indagato ma l'assorbimento potrebbe essere alterato, determinando livelli plasmatici inferiori. Riassumendo, l'associazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica deve essere evitata. Se si considera necessario l'uso di antiacidi in corso di terapia con Erlotinib Sandoz, questi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione giornaliera della dose di Erlotinib Sandoz. Se si prende in considerazione l'impiego della ranitidina, si devono somministrare i due farmaci in modo sfalsato: Erlotinib Sandoz deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione di ranitidina.

In uno studio di fase Ib, non sono stati osservati effetti significativi della gemcitabina sulla farmacocinetica di erlotinib, né effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.

Erlotinib aumenta le concentrazioni del platino. In uno studio clinico l'uso concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento dell'AUC_0-48 del platino totale del 10,6 %.

Anche se questo incremento è statisticamente significativo, l'entità di questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Nella pratica clinica potrebbero esserci altri co-fattori che determinano un aumento dell'esposizione al carboplatino, come l'insufficienza renale. Non sono stati osservati effetti significativi di carboplatino o paclitaxel sulla farmacocinetica di erlotinib.

La capecitabina può aumentare le concentrazioni di erlotinib. Quando erlotinib è stato somministrato in associazione a capecitabina è stato rilevato un aumento statisticamente significativo dell'AUC di erlotinib ed un aumento poco rilevante della C_max se confrontati con i valori osservati in un altro studio nel quale erlotinib era stato somministrato da solo. Non vi sono stati effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica di capecitabina.

In relazione al meccanismo d'azione, gli inibitori del proteasoma incluso bortezomib potrebbero influenzare l'attività di inibitori di EGFR incluso erlotinib. Quest'influenza è supportata da una limitata disponibilità di dati clinici e preclinici che evidenziano la degradazione di EGFR attraverso il proteasoma.

Non ci sono dati adeguati riguardo all'uso di Erlotinib nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali non hanno evidenziato teratogenicità o parti anomali. Tuttavia, un effetto negativo sulla gravidanza non può essere escluso in quanto studi su ratti e conigli hanno mostrato una letalità embrio/fetale aumentata, (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Si deve raccomandare alle donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con Erlotinib Sandoz. Durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento si devono usare metodi contraccettivi adeguati. Nelle donne in gravidanza il trattamento va proseguito solo nei casi in cui il potenziale beneficio per la madre superi il rischio per il feto.

Non è noto se erlotinib venga escreto nel latte umano. A causa del danno potenziale per il neonato, si deve raccomandare alle madri di non allattare al seno durante il trattamento con Erlotinib Sandoz.

Gli studi effettuati su animali non hanno evidenziato una ridotta fertilità. Tuttavia, un effetto negativo sulla fertilità non può essere escluso in quanto studi su animali hanno mostrato effetti sui parametri riproduttivi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari; tuttavia Erlotinib non è associato a una compromissione delle capacità mentali.

In uno studio randomizzato in doppio cieco (BR.21; Erlotinib somministrato come terapia di seconda linea), le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente sono state rash (75 %) e diarrea (54 %), nella maggior parte dei casi di intensità pari al grado 1/2 e gestibili senza alcun intervento. Rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati, rispettivamente, nel 9 % e nel 6 % dei pazienti trattati con erlotinib ed entrambi hanno comportato la sospensione dallo studio per l'1 % dei pazienti. Rash e diarrea hanno richiesto una riduzione del dosaggio rispettivamente nel 6 % e nell'1 % dei pazienti.

Nello studio BR.21, il tempo mediano di comparsa del rash è stato di 8 giorni e quello di comparsa della diarrea di 12 giorni.

In generale il rash si manifesta come un'eruzione da lieve a moderata di tipo eritematoso e papulopustoloso, che può insorgere o peggiorare nelle aree esposte al sole. Per i pazienti che si espongono al sole può essere consigliabile l'uso di indumenti protettivi e/o di filtri solari (ad es. a base di sostanze minerali).

La Tabella 1 riassume, in base al grado NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro), le reazioni avverse che si sono verificate con maggiore frequenza (≥3 %) tra i pazienti trattati con erlotinib rispetto al gruppo placebo nello studio registrativo BR.21 e almeno nel 10 % dei pazienti del gruppo erlotinib.

Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza vengono usati i seguenti termini: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate.

All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse molto comuni nello studio BR.21

*Infezioni gravi, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite.

**Può portare a disidratazione, ipopotassiemia ed insufficienza renale.

***Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme.

In 2 altri studi di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO); erlotinib è stato somministrato come terapia di mantenimento dopo una prima linea chemioterapica. Questi studi sono stati condotti su un totale di 1532 pazienti con NSCLC avanzato, recidivante o metastatico dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino, non sono state individuate nuove segnalazioni relative alla sicurezza.

Le reazioni avverse osservate più di frequente in pazienti trattati con erlotinib negli studi BO18192 e BO25460 sono state il rash e la diarrea (vedere Tabella 2). Non è stato osservato alcun caso di rash o diarrea di grado 4 in entrambi gli studi. Rash e diarrea hanno causato la sospensione di erlotinib rispettivamente nell'1% e in < 1% dei pazienti, nello studio BO18192, mentre nessun paziente ha interrotto per rash o diarrea nello studio BO25460. Modifiche del dosaggio (interruzioni o riduzioni) a causa del rash e della diarrea si sono rese necessarie rispettivamente nell'8,3% e nel 3% dei pazienti, nello studio BO18192 e rispettivamente nel 5,6% e nel 2,8% dei pazienti, nello studio BO25460.

Tabella 2: Reazioni avverse più frequenti negli studi BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO)

* Gruppo per la valutazione della sicurezza

In uno studio di fase III in aperto, ML 20650 condotto su 154 pazienti, la sicurezza di Erlotinib per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC e mutazioni attivanti dell'EGFR è stata valutata in 75 pazienti; non sono state individuate nuove segnalazioni relative alla sicurezza in questi pazienti.

Le reazioni avverse osservate più di frequente in pazienti trattati con erlotinib nello studio ML 20650 sono state il rash e la diarrea (di qualunque grado, rispettivamente 80% e 57%), per la maggior parte d'intensità di grado 1/2 e gestibili senza intervenire. Rash e diarrea di grado 3 si sono verificati rispettivamente nel 9% e nel 4% dei pazienti. Non è stato osservato alcun caso di rash o diarrea di grado 4. Rash e diarrea hanno causato entrambe la sospensione di erlotinib nell'1% dei pazienti. Modifiche della dose (interruzioni o riduzioni) a causa del rash e della diarrea si sono rese necessarie rispettivamente nell'11% e nel 7% dei pazienti.

Le reazioni avverse più comuni nello studio registrativo PA.3 nei pazienti affetti da carcinoma pancreatico trattati con erlotinib 100 mg e gemcitabina sono state l'affaticamento, l'eruzione cutanea e la diarrea. Nel braccio erlotinib più gemcitabina, l'eruzione cutanea e la diarrea di grado 3/4 sono state riportate ciascuna nel 5 % dei pazienti. Il tempo mediano alla comparsa dell'eruzione cutanea e della diarrea è stato, rispettivamente, di 10 giorni e 15 giorni. L'eruzione cutanea e la diarrea hanno determinato ciascuna riduzioni posologiche nel 2 % dei pazienti e hanno comportato la sospensione dello studio al massimo nell'1 % dei pazienti in trattamento con erlotinib più gemcitabina.

Nello studio registrativo PA.3 le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente (≥3 %) nei pazienti trattati con erlotinib 100 mg più gemcitabina rispetto al gruppo trattato con placebo più gemcitabina e in almeno il 10 % dei pazienti del gruppo trattato con erlotinib 100 mg più gemcitabina, sono riassunte nella Tabella 3 in base ai Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC).

Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza vengono usati i seguenti termini: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate.

All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità

Tabella 3: Reazioni avverse molto comuni nello studio PA.3 (coorte 100 mg 

*Infezioni gravi, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite.

**Può portare a disidratazione, ipopotassiemia ed insufficienza renale.

***Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme.

La valutazione sulla sicurezza di erlotinib si basa sui dati relativi a più di 1500 pazienti trattati con almeno una dose da 150 mg di erlotinib in monoterapia e più di 300 pazienti trattati con erlotinib 100 o 150 mg in associazione a gemcitabina.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con erlotinib in monoterapia e in pazienti trattati con Erlotinib in concomitanza alla chemioterapia.

Nelle Tabelle 1 e 3 sono riportate le reazioni avverse molto comuni relative agli studi BR21 e PA3, le altre reazioni avverse incluse quelle relative ad altri studi sono riassunte nella Tabella 4.

All'interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4: Reazioni avverse per categoria di frequenza

¹ Nello studio PA.3.

² Comprese ciglia che crescono all'interno, eccessiva crescita e ispessimento delle ciglia.

³ Inclusi casi fatali, nei pazienti che assumevano erlotinib per il trattamento del NSCLC o di altri tumori solidi in fase avanzata (vedere paragrafo 4.4). Una più alta incidenza è stata osservata in pazienti Giapponesi.

⁴ Negli studi clinici alcuni casi sono stati associati alla co-somministrazione di warfarin e a volte alla co-somministrazione di FANS (vedere paragrafo 4.5).

⁵ Compresi gli incrementi di alanina aminotransferasi (ALT), di aspartato aminotransferasi (AST) e di bilirubina). Questi il più delle volte sono stati di entità lieve o moderata, di natura transitoria o associati a metastasi epatiche.

⁶ Inclusi casi fatali. La patologia epatica pre-esistente o la co-somministrazione di farmaci epatotossici sono stati considerati fattori confondenti (vedere paragrafo 4.4).

⁷ Inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Sono state tollerate dosi orali singole di Erlotinib Sandoz fino a 1000 mg di erlotinib in soggetti sani e fino a 1600 mg in pazienti affetti da cancro. Dosi ripetute di 200 mg due volte al giorno in soggetti sani sono state mal tollerate dopo qualche giorno di somministrazione. Sulla base dei dati di questi studi, è possibile che con dosi superiori a quella raccomandata si verifichino reazioni avverse gravi come diarrea, rash e verosimilmente aumento dell'attività delle aminotransferasi epatiche.

Qualora si sospetti un sovradosaggio, si deve sospendere la somministrazione di Erlotinib Sandoz e iniziare un trattamento sintomatico.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione