Agamree

AGAMREE è indicato per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD) in pazienti di età pari o superiore a 4 anni.

Il trattamento con AGAMREE deve essere avviato solo da medici specialisti con esperienza nella

gestione della distrofia muscolare di Duchenne.

La dose raccomandata di Vamorolone è di 6 mg/kg una volta al giorno nei pazienti di peso inferiore a 40 kg.

Nei pazienti di peso pari o superiore a 40 kg, la dose raccomandata di vamorolone è di 240 mg (equivalente a 6 mL) una volta al giorno.

La dose giornaliera può essere ridotta a 4 mg/kg/die o a 2 mg/kg/die in base alla tollerabilità di ciascun paziente. I pazienti devono essere mantenuti alla massima dose tollerata nei limiti dell'intervallo di dosaggio.

La dose di vamorolone non deve essere ridotta bruscamente se il trattamento è stato somministrato per più di una settimana (vedere paragrafo 4.4), bensì deve essere ridotta progressivamente nel corso di settimane, nella misura di circa il 20 % rispetto al livello di dosaggio precedente. La durata di ogni fase di riduzione deve essere adeguata in base alla tollerabilità di ciascun paziente.

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh).

La dose giornaliera raccomandata di vamorolone nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) è di 2 mg/kg/die per i pazienti di peso corporeo fino a 40 kg e di 80 mg per i pazienti di peso corporeo pari o superiore a 40 kg (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) non devono essere trattati con vamorolone. Vedere paragrafi 4.3 e 4.4.

AGAMREE è un medicinale per uso orale. AGAMREE può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Agitare il flacone prima del dosaggio per ridistribuire la sospensione.

Il dosaggio di AGAMREE in mL deve essere determinato esclusivamente per mezzo della siringa per somministrazione orale fornita con il medicinale. Prelevare la dose adeguata mediante la siringa per somministrazione orale e somministrarla direttamente in bocca.

Dopo l'uso, smontare la siringa per somministrazione orale, risciacquarla con acqua di rubinetto fredda, lasciarla asciugare all'aria quindi riporla nella confezione fino al successivo utilizzo. Una siringa per somministrazione orale può essere usata per un massimo di 45 giorni, dopo di ché deve essere gettata e si dovrà utilizzare la seconda siringa per somministrazione orale fornita nella confezione.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh).

Uso di vaccini vivi o vivi attenuati durante il trattamento e nelle 6 settimane precedenti (vedere paragrafo 4.4).

Vamorolone provoca alterazioni della funzione endocrina, in particolare in caso di uso cronico.

Inoltre, i pazienti con alterazione della funzione tiroidea o con feocromocitoma possono presentare un aumentato rischio di effetti endocrini.

Vamorolone provoca una soppressione dose-dipendente e reversibile dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA), potenzialmente all'origine di insufficienza surrenalica secondaria che può persistere per mesi dopo l'interruzione di una terapia prolungata. Il livello di insufficienza surrenalica cronica varia da paziente a paziente e dipende dalla dose nonché dalla durata della terapia.

Può verificarsi insufficienza surrenalica acuta (nota anche come crisi surrenale) durante un periodo di maggiore stress o se la dose di vamorolone viene ridotta o sospesa bruscamente. L'insufficienza surrenalica acuta può essere fatale. I sintomi di crisi surrenalica possono includere eccessiva stanchezza, debolezza inaspettata, vomito, capogiro o confusione. Il rischio si riduce procedendo per gradi in caso di riduzione della dose o di sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Durante periodi di maggiore stress, come in caso di infezione acuta, lesioni traumatiche o intervento chirurgico, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di insufficienza surrenalica acuta e il trattamento periodico con AGAMREE deve essere temporaneamente integrato con idrocortisone sistemico per prevenire il rischio di crisi surrenali. Non sono disponibili dati sugli effetti dell'aumento della dose di AGAMREE in situazioni di maggiore stress.

Consigliare al paziente di portare con sé la propria scheda di allerta contenente importanti informazioni sulla sicurezza, utili ai fini di un rilevamento precoce di un'eventuale crisi surrenalica e del relativo trattamento.

Può verificarsi “sindrome da astinenza” steroidea, apparentemente non correlata a insufficienza corticosurrenalica, anche a seguito di una brusca interruzione di glucocorticoidi. Questa sindrome comporta sintomi quali anoressia, nausea, vomito, letargia, cefalea, febbre, dolore articolare, desquamazione, mialgia e/o calo ponderale. Si ritiene che questi effetti siano dovuti all'improvviso cambiamento della concentrazione di glucocorticoidi piuttosto che a bassi livelli degli stessi.

Vamorolone è associato a un aumento dose-dipendente dell'appetito e del peso, soprattutto nei primi mesi di trattamento. Prima e durante il trattamento con AGAMREE devono essere formulate raccomandazioni dietetiche adeguate all'età, in linea con le raccomandazioni generali per la gestione dell'alimentazione nei pazienti affetti da DMD.

I glucocorticoidi possono provocare cataratta sottocapsulare posteriore, glaucoma con potenziale danno ai nervi ottici, e possono aumentare il rischio di infezioni oculari secondarie causate da batteri, funghi o virus.

Il rischio di effetti oftalmici con AGAMREE non è noto.

La soppressione della risposta infiammatoria e della funzione immunitaria può aumentare la suscettibilità alle infezioni e la loro gravità, con potenziale attivazione di infezioni latenti o esacerbazione di infezioni intercorrenti. La presentazione clinica può spesso essere atipica e infezioni gravi possono essere mascherate e individuabili solo in fase avanzata.

Queste infezioni possono essere gravi e talvolta fatali.

Sebbene negli studi clinici con vamorolone non sia stato osservato aumento dell'incidenza o della gravità delle infezioni, una limitata esperienza a lungo termine non consente di escludere un aumento del rischio di infezioni.

Lo sviluppo di infezioni deve essere monitorato. In pazienti con sintomi di infezione durante il trattamento cronico con vamorolone vanno attuate strategie diagnostiche e terapeutiche. Deve essere presa in considerazione un'integrazione con idrocortisone nei pazienti trattati con vamorolone che presentano infezioni moderate o gravi.

La terapia a lungo termine con corticosteroidi può aumentare il rischio di diabete mellito.

Negli studi clinici con vamorolone non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti nel metabolismo del glucosio, fermo restando che i dati a lungo termine sono limitati. Il glucosio ematico deve essere monitorato periodicamente nei pazienti in trattamento cronico con vamorolone.

La risposta a vaccini vivi o vivi attenuati può essere alterata nei pazienti trattati con glucocorticoidi.

Il rischio associato ad AGAMREE non è noto.

I vaccini vivi o vivi attenuati devono essere somministrati almeno 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con AGAMREE.

Studi osservazionali con glucocorticoidi hanno evidenziato un aumento del rischio di tromboembolia (compresa tromboembolia venosa), in particolare con dosi cumulative più elevate di glucocorticoidi.

Il rischio associato ad AGAMREE non è noto. AGAMREE deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano o possono essere predisposti a disturbi tromboembolici.

Si sono verificati rari casi di anafilassi nei pazienti sottoposti a terapia con glucocorticoidi.

Vamorolone presenta somiglianze strutturali con i glucocorticoidi e deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con ipersensibilità nota ai glucocorticoidi.

Vamorolone non è stato studiato in pazienti con grave lesione epatica preesistente (classe C di Child-Pugh) e non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Le potenziali interazioni farmaco-farmaco che interessano gli UGT non sono state pienamente valutate; pertanto, tutti gli inibitori di UGT come terapia concomitante devono essere evitati o devono essere somministrati con cautela se necessari dal punto di vista medico.

Questo medicinale contiene 1 mg di sodio benzoato per mL, equivalente a 100 mg/100 mL.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 7,5 mL, cioè è essenzialmente senza sodio.

Vamorolone agisce come antagonista del recettore mineralcorticoide. L'uso di vamorolone in associazione a un antagonista del recettore mineralcorticoide può aumentare il rischio di iperkaliemia. Non sono stati osservati casi di iperkaliemia in pazienti che assumevano vamorolone da solo o in associazione a eplerenone o spironolattone. Si raccomanda di monitorare i livelli di potassio un mese dopo aver avviato un trattamento con associazione di vamorolone e un antagonista del recettore mineralcorticoide. In caso di iperkaliemia deve essere presa in considerazione una riduzione della dose dell'antagonista del recettore mineralcorticoide.

La somministrazione concomitante di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha comportato un aumento dell'area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo di vamorolone di 1,45 volte in soggetti sani. In caso di somministrazione con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. telitromicina, claritromicina, voriconazolo, succo di pompelmo) la dose raccomandata di vamorolone è di 4 mg/kg/die.

Forti induttori del CYP3A4 o del PXR (ad es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di vamorolone compromettendone l'efficacia. Pertanto devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non prevedano la somministrazione di forti induttori dell'attività del CYP3A4. Il ricorso a trattamento concomitante con un induttore moderato del PXR o del CYP3A4 richiede cautela, in quanto la concentrazione plasmatica di vamorolone può risultare ridotta in modo significativo.

Non sono disponibili dati relativi all'uso di Vamorolone nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva negli animali con vamorolone. Negli studi su animali i glucocorticoidi sono stati associati a vari tipi di malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche), tuttavia la rilevanza negli esseri umani non è nota.

AGAMREE non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con vamorolone.

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con AGAMREE.

Non sono disponibili dati sull'escrezione di vamorolone o dei suoi metaboliti nel latte materno. Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con AGAMREE.

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di vamorolone sulla fertilità.

Il trattamento a lungo termine con vamorolone ha inibito la fertilità maschile e femminile nei cani (vedere paragrafo 5.3).

AGAMREE non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate con Vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die sono caratteristiche Cushingoidi (28,6 %), vomito (14,3 %), aumento ponderale (10,7 %) e irritabilità (10,7 %). Queste reazioni sono dose-dipendenti, solitamente riportate nei primi mesi di trattamento, e tendono a diminuire o a stabilizzarsi nel tempo con la prosecuzione del trattamento.

Vamorolone determina soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene correlata alla dose e alla durata del trattamento. L'insufficienza surrenalica acuta (crisi surrenalica) è un effetto grave che può verificarsi in un periodo di aumento dello stress o se la dose di vamorolone viene ridotta o sospesa bruscamente (vedere paragrafo 4.4).

Di seguito sono elencate le reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla relativa frequenza. La tabella riporta le reazioni avverse nei pazienti trattati con vamorolone 6 mg/kg/die nello studio controllato con placebo (gruppo 1). Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10.000) (compresi i casi isolati), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le caratteristiche Cushingoidi (ipercortisolismo) sono state la reazione avversa più frequentemente segnalata con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die (28,6 %). La frequenza delle caratteristiche Cushingoidi era inferiore nel gruppo trattato con vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die (6,7 %). Nello studio clinico, le caratteristiche Cushingoidi sono state segnalate come “aumento ponderale a livello del viso” (“faccia a luna”) da lieve a moderato. La maggior parte dei pazienti ha presentato caratteristiche Cushingoidi nei primi 6 mesi di trattamento (28,6 % nel mese da 0 a 6 rispetto al 3,6 % nel mese da 6 a 12 con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die) e non ha comportato l'interruzione del trattamento.

Sono stati segnalati problemi comportamentali nei primi 6 mesi di trattamento a una frequenza più elevata con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die (21,4 %) rispetto a vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die (16,7 %) o placebo (13,8 %), a causa di un aumento della frequenza di eventi descritti come lieve irritabilità [10,7 % alla dose di 6 mg/kg/die e nessun paziente alla dose di 2 mg/kg/die o placebo]. La maggior parte dei problemi comportamentali si è verificata nei primi 3 mesi di trattamento e si è risolta senza interruzione dello stesso. Tra il mese 6 e il mese 12 la frequenza dei problemi comportamentali è diminuita con entrambe le dosi di vamorolone (10,7 % per vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die e 7,1 % per vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die).

Vamorolone è associato ad aumento ponderale e dell'appetito. La maggior parte degli eventi di aumento ponderale nel gruppo trattato con vamorolone alla dose di 6 mg/kg/die è stata segnalata nei primi 6 mesi di trattamento (17,9 % nei mesi da 0 a 6 rispetto a 0 % nei mesi da 6 a 12). L'aumento ponderale è risultato simile con vamorolone alla dose di 2 mg/kg/die (3,3 %) e con placebo (6,9 %). Prima e durante il trattamento con AGAMREE devono essere formulate indicazioni dietetiche adeguate all'età, in linea con le raccomandazioni generali per la gestione dell'alimentazione nei pazienti affetti da DMD (vedere paragrafo 4.4).

La brusca riduzione o interruzione della dose giornaliera di vamorolone dopo un trattamento prolungato per più di una settimana può provocare crisi surrenale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Gli eventi avversi nei pazienti pediatrici affetti da DMD trattati con vamorolone sono stati simili per frequenza e tipo nei pazienti di età pari o superiore a 4 anni.

Il tipo e la frequenza degli eventi avversi nei pazienti di età superiore a 7 anni erano coerenti con quelli osservati nei pazienti di età compresa tra 4 e 7 anni. Non sono disponibili informazioni sugli effetti di vamorolone sullo sviluppo puberale.

Nei pazienti trattati con vamorolone alla dose di 2-6 mg/kg/die è stata osservata una frequenza più elevata di problemi comportamentali in quelli di età inferiore a 5 anni rispetto ai pazienti di età pari o superiore a 5 anni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Il trattamento del sovradosaggio acuto prevede una terapia di supporto e sintomatica immediata. Si può prendere in considerazione il ricorso alla lavanda gastrica o all'emesi.

3 anni.

3 mesi.

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C) in posizione verticale

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

Acido citrico monoidrato (E 330)

Disodio fosfato (E 339)

Glicerolo (E 422)

Aroma di arancia

Acqua depurata

Sodio benzoato (E 211)

Sucralosio (E 955)

Gomma di xantano (E 415)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)