Tabrecta

Tabrecta in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, che presenta alterazioni genetiche associate al salto (skipping) dell'esone 14 del fattore di transizione mesenchimale-epiteliale (METex14) e che richiede una terapia sistemica a seguito di un precedente trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino.

Il trattamento con Tabrecta deve essere iniziato da un medico esperto nell'uso di terapie antitumorali.

Per il trattamento con Tabrecta, i pazienti devono essere selezionati sulla base della presenza di alterazioni genetiche che portano, nel tessuto tumorale o nei campioni di plasma, e utilizzando un test validato, a una mutazione associata con salto (skipping) dell'esone 14 di MET. Nel caso l'alterazione genetica non fosse rilevata nel campione di plasma, deve essere testato il tessuto tumorale (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La dose raccomandata di Tabrecta è di 400 mg, assunta per via orale, due volte al giorno con o senza cibo.

Il trattamento deve essere continuato sulla base della sicurezza e della tollerabilità individuali e fino a quando il paziente trae beneficio clinico dalla terapia.

Se una dose di Tabrecta viene dimenticata o si manifesta vomito, il paziente non deve compensare la dose, ma assumere la dose successiva all'orario programmato.

Il programma di riduzione della dose raccomandata per la gestione delle reazioni avverse, sulla base della sicurezza e tollerabilità individuali, è illustrato in Tabella 1.

Dosi di Tabrecta inferiori a 200 mg, due volte al giorno, negli studi clinici non sono state considerate.

Le raccomandazioni per l'adeguamento della dose di Tabrecta per le reazioni avverse, sono fornite nella Tabella 2.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Si deve usare cautela nei pazienti con compromissione renale severa poiché Tabrecta non è stato studiato in tali pazienti. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa, non è necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni, la sicurezza e l'efficacia di Tabrecta non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Tabrecta deve essere assunto per via orale due volte al giorno, con o senza cibo. Si raccomanda ai pazienti con difficoltà di deglutizione di assumere Tabrecta con il cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere per assicurare la completa somministrazione della dose.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando, utilizzando campioni di tessuto o plasma, si rileva la presenza di alterazioni che causano il salto (skipping) dell'esone 14 di MET (METex14), è importante scegliere un test ben convalidato e robusto per evitare risultati falsi negativi o falsi positivi. Per le caratteristiche dei test utilizzati negli studi clinici, vedere il paragrafo 5.1.

In pazienti trattati con Tabrecta, è stata osservata ILD/polmonite, che può essere fatale(vedere paragrafo 4.8). In ogni paziente con nuovi sintomi o peggioramento dei sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite (ad es., dispnea, tosse, febbre), deve essere eseguita un'indagine tempestiva. Nei pazienti con sospetta ILD/polmonite, Tabrecta deve essere immediatamente sospeso e interrotto definitivamente se non vengono identificate altre potenziali cause di ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con Tabrecta, si sono verificati aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.8). Le prove di funzionalità epatica (incluse ALT, AST e bilirubina totale) devono essere eseguite prima dell'inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento, quindi, una volta al mese o secondo indicazione clinica, con prove eseguite priù frequentemente nei pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi o della bilirubina. Sulla base della severità della reazione avversa, sospendere temporaneamente, ridurre la dose o interrompere definitivamente Tabrecta (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con Tabrecta, si sono manifestati livelli di amilasi e lipasi aumentati(vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Tabrecta, amilasi e lipasi devono essere monitorate al basale e, poi, regolarmente. sulla base della severità della reazione avversa, sospendere temporaneamente, ridurre la dose o interrompere definitivamente Tabrecta (vedere paragrafo 4.2).

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d'azione, quando somministrato a una donna in gravidanza, Tabrecta può causare danni al feto, a causa della sua fetotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 4.6). Le donne in gravidanza e in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto se Tabrecta viene usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante l'assunzione di Tabrecta. Le donne in età fertile, sessualmente attive, devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose. Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Tabrecta.

I pazienti di sesso maschile le cui partner sono in stato di gravidanza, sospettano una gravidanza o potrebbero iniziare una gravidanza devono usare il profilattico durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose.

Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi sugli animali, con Tabrecta, esiste un potenziale rischio di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 5.3). Nello studio GEOMETRY mono-1 durante il trattamento con Tabrecta, è stato raccomandato ai pazienti di limitare l'esposizione diretta ai raggi ultravioletti e di adottare le seguenti misure protettive: uso di protezione solare sulle parti del corpo esposte, uso di indumenti protettivi e occhiali da sole. Queste misure devono essere continuate per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose.

Esiste la possibilità di interazioni farmaco-farmaco con Tabrecta, quale medicinale che subisce gli effetti o li causa (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Capmatinib viene metabolizzato attraverso l'enzima CYP3A4 e l'aldeide ossidasi. Il rischio di un'interazione farmaco-farmaco attraverso l'aldeide ossidasi non è stato valutato, in quanto non sono stati confermati inibitori clinicamente rilevanti.

In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 200 mg di capmatinib con itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A (200 mg una volta al giorno per 10 giorni), ha aumentato l'AUC_inf di capmatinib del 42% senza nessuna variazione nella C_max di capmatinib, rispetto alla somministrazione di capmatinib da solo. I pazienti devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse durante la co-somministrazione di Tabrecta con potenti inibitori del CYP3A, inclusi, a titolo esemplificativo, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazolo.

In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 400 mg di capmatinib con rifampicina, un potente induttore del CYP3A (600 mg una volta al giorno per 9 giorni) ha ridotto l'AUC_inf di capmatinib del 67% e la C_max del 56%, rispetto alla somministrazione di capmatinib da solo. Le riduzioni dell'esposizione a capmatinib possono ridurre l'attività antitumorale di Tabrecta. Deve essere evitata la co-somministrazione di Tabrecta con potenti induttori del CYP3A, inclusi, a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Deve, dunque, essere preso in considerazione un medicinale alternativo con un potenziale nullo o minimo di induzione del CYP3A.

Le simulazioni che utilizzano modelli farmacocinetici su base fisiologica (PBPK) hanno previsto che la co-somministrazione di una dose di 400 mg di capmatinib con efavirenz, un induttore moderato del CYP3A (600 mg al giorno per 20 giorni), comporterebbe, allo stato stazionario, una riduzione del 44% dell'AUC_0-12h di capmatinib e una riduzione del 34% della C_max, rispetto a capmatinib somministrato da solo. Le riduzioni di esposizione a capmatinib possono ridurre l'attività antitumorale di Tabrecta. Si deve usare cautela durante la co-somministrazione di Tabrecta con induttori moderati del CYP3A.

Capmatinib mostra una solubilità pH-dipendente e nei tests in vitro diventa scarsamente solubile all'aumentare del pH. In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 600 mg di capmatinib con l'inibitore di pompa protonica rabeprazolo (20 mg una volta al giorno per 4 giorni), ha ridotto l'AUC_inf del 25% e la C_max del 38% di capmatinib, rispetto a capmatinib somministrato da solo. È improbabile che si verifichino interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti tra capmatinib e gli agenti riduttori dell'acidità gastrica poiché la co-somministrazione di rabeprazolo non ha avuto nessun effetto clinicamente significativo sull'esposizione di capmatinib.

È stata osservata una moderata inibizione del CYP1A2 quando capmatinib è stato co-somministrato con la caffeina, substrato sensibile del CYP1A2. La co-somministrazione di capmatinib (400 mg, due volte al giorno) con la caffeina ha aumentato l'AUC_inf della caffeina del 134%. Se capmatinib è co-somministrato con substrati del CYP1A2 con indice terapeutico ristretto, qualiteofillina e tizanidina, può essere necessaria una riduzione della dose del medicinale co-somministrato.

È improbabile che si verifichino interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti tra capmatinib ed i substrati del CYP3A, poiché la co-somministrazione di capmatinib non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione di midazolam (un substrato del CYP3A).

In pazienti con cancro, la co-somministrazione di digossina (substrato della P-gp) con dosi multiple di capmatinib (400 mg, due volte al giorno) ha aumentato l'AUC_inf di digossina del 47% ed aumentato la C_max del 74%, rispetto alla digossina somministrata da sola. In pazienti con cancro, la co-somministrazione di rosuvastatina (substrato BCRP) con dosi multiple di capmatinib (400 mg due, volte al giorno) ha aumentato l'AUC_inf di rosuvastatina del 108% ed aumentato la C_max del 204%, rispetto alla rosuvastatina somministrata da sola. La co-somministrazione di Tabrecta con substrati della P-gp o della BCRP può aumentare l'incidenza e la severità delle reazioni avverse di tali substrati. Cautela deve essere usata durante la co-somministrazione di Tabrecta con substrati della P-gp (digossina, dabigatran etexilato, colchicina, sitagliptin, saxagliptin e posaconazolo) o substrati della BCRP (metotrexato, rosuvastatina, pravastatina, mitoxantrone e sulfasalazina). Se capmatinib è co-somministrato con substrati della P-gp o della BCRP con indice terapeutico ristretto, può essere necessaria una riduzione della dose del farmaco co-somministrato.

Le donne in età fertile, sessualmente attive, devono usare un contraccettivo efficace (metodi che riducano a meno dell'1% i tassi di gravidanza), durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose.

I pazienti maschi con partner in stato di gravidanza, che potrebbero essere in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza, devono usare il profilattico durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose.

I dati relativi all'uso di Capmatinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati degli studi sugli animali e sul meccanismo d'azione, si ritiene che capmatinib, quando somministrato durante la gravidanza, possa causare malformazioni congenite. Tabrecta non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con capmatinib.

Prima di iniziare il trattamento con Tabrecta, deve essere verificato lo stato di gravidanza di donne potenzialmente fertili.

Non è noto se dopo la somministrazione di Tabrecta, capmatinib o suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti sull'escrezione di capmatinib o suoi metaboliti nel latte di animali. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei neonati/lattanti, l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose.

Non sono disponibili dati sulla fertilità umana con capmatinib. Non sono stati condotti studi di fertilità su animali.

Tabrecta non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse più comuni sono state edema periferico (67,5%), nausea (44,4%), stanchezza (34,4%), creatinina ematica aumentata (33,8%), vomito (25,0%), dispnea (22,5%), appetito ridotto (21,3%) e dolore dorsale (20,6%). Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni sono state edema periferico (14,4%), lipasi aumentata (9,4%), ALT aumentata (8,1%), stanchezza (8,1%), dispnea (6,9%) e amilasi aumentata (5,6%).

Sono state segnalate reazioni avverse gravi in 35 dei 160 pazienti che avevano ricevuto Tabrecta (21,9%). Le reazioni avverse gravi verificatesi in >2% dei pazienti includevano dispnea (5,6%), ILD/polmonite (5,0%), cellulite (3,1%) ed edema periferico (2,5%).

Sono state segnalate interruzioni della dose in 81 dei 160 pazienti (50,6%). Le reazioni avverse che hanno richiesto l'interruzione della dose includevano edema periferico (15,0%), creatinina ematica aumentata (11,3%), lipasi aumentata (8,1%), nausea (8,1%), ALT aumentata (6,3%), stanchezza (5,6%), amilasi aumentata (5,0%), vomito (5,0%), dispnea (3,8%), bilirubina ematica aumentata (3,1%) e AST aumentata (3,1%).

Sono state segnalate riduzioni della dose in 49 dei 160 pazienti (30,6%). Le reazioni avverse che hanno richiesto riduzioni della dose includevano edema periferico (16,3%), ALT aumentata (5,0%), creatinina ematica aumentata (3,8%), stanchezza (3,1%) e nausea (2,5%).

L'interruzione definitiva è stata segnalata in 19 dei 160 pazienti (11,9%). Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all'interruzione definitiva di Tabrecta sono state ILD/polmonite (3,8%), edema periferico (2,5%), ALT aumentata (1,3%), AST aumentata (1,3%), bilirubina ematica aumentata (1,3%), creatinina ematica aumentata (1,3%), lipasi aumentata (1,3%), amilasi aumentata (0,6%), stanchezza (0,6%) e orticaria (0,6%).

La sicurezza di Tabrecta è stata valutata in pazienti con NSCLC, localmente avanzato o metastatico, in uno fondamentale studio (pivotal), globale, prospettico, multicoorte, non randomizzato, in aperto, di Fase II (GEOMETRY mono-1), in tutte le coorti di trattamento (N=373), indipendentemente dai trattamenti precedenti o dallo stato di alterata regolazione di MET (mutazione e/o amplificazione). Le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi di ogni tipo identificati in 160 pazienti con mutazioni con salto (skipping) dell'esone 14 di MET (METex14), esposti a Capmatinib alla dose raccomandata, mentre le frequenze delle alterazioni dei parametri di laboratorio si sono basate sul peggioramento di almeno 1 grado (secondo CTCAE, versione 4.03), rispetto al valore basale. Il profilo di sicurezza rilevato in tutti i pazienti arruolati nello studio GEOMETRY mono 1 (N=373) è comparabile con quello dei pazienti con mutazioni con salto (skipping) dell'esone 14 di MET (N=160). Nelle coorti di pazienti con mutazione di MET, la durata mediana dell'esposizione a capmatinib è stata di 34,9 settimane (intervallo: da 0,4 a 195,7 settimane). Tra i pazienti che hanno ricevuto capmatinib, il 55,0% è stato esposto per almeno 6 mesi e il 36,3% per almeno un anno.

Le reazioni avverse registrate negli studi clinici (Tabella 3) sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate sulla base della frequenza e quelle più frequenti sono indicate per prime. Inoltre, per ciascuna reazione avversa, la corrispondente categoria di frequenza è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

ILD/polmoniti, di ogni grado, sono state segnalate in 12 su 160 pazienti (7,5%). Sono state segnalate ILD/polmoniti di grado 3 in 7 pazienti (4,4%), con un evento fatale correlato al trattamento della polmonite (0,6%) e un evento fatale di polmonite in fase di organizzazione (0,6%). ILD/polmoniti si sono manifestate in 6 su 63 pazienti (9,5%) con anamnesi per precedente radioterapia e 6 su 97 pazienti (6,2%) che non avevano ricevuto precedente radioterapia. Sei pazienti (3,8%) hanno interrotto Tabrecta a causa di ILD/polmonite. ILD/polmonite si sono manifestate principalmente entro i primi 3 mesi circa di trattamento. Il tempo mediano di insorgenza di ILD/polmonite di grado 3 o superiore è stato di 7,0 settimane (intervallo: da 0,7 a 88,4 settimane).

Aumenti di ALT/AST di ogni grado sono stati osservato in 24 dei 160 pazienti (15,0%). Aumenti di ALT/AST di grado 3 o 4 sono stati osservati in 13 dei 160 pazienti (8,1%) trattati con Tabrecta. Due pazienti (1,3%) hanno interrotto Tabrecta a causa di aumenti di ALT/AST. Gli aumenti di ALT/AST si sono verificati soprattutto entro i primi 3 mesi circa di trattamento. Il tempo mediano all'insorgenza degli aumenti di ALT/AST di grado 3 o superiore è stato di 6,4 settimane (intervallo: da 2,1 a 17,9 settimane).

Aumenti di amilasi/lipasi di ogni grado sono stati segnalati in 27 dei 160 pazienti (16,9%). Aumenti di amilasi/lipasi di grado 3 o 4 sono stati segnalati in 18 dei 160 pazienti (11,3%) trattati con Tabrecta. Tre pazienti (1,9%) hanno interrotto Tabrecta a causa di aumenti di amilasi/lipasi. Il tempo mediano all'insorgenza per gli aumenti di amilasi/lipasi di grado 3 o superiore è stato di 10,1 settimane (intervallo: da 2,3 a 68,0 settimane).

Edema periferico di ogni grado è stato segnalato in 108 dei160 pazienti (67,5%). Questa reazione avversa include gli eventi di edema periferico, che era il più frequente (65,0%) e, tumefazione periferica, verificatasi nel 4,4% dei pazienti. Edema periferico di grado 3 o 4 è stato segnalato in 23 dei 160 pazienti (14,4%) trattati con Tabrecta. Quattro pazienti (2,5%) hanno interrotto Tabrecta a causa di edema periferico. Il tempo mediano di insorgenza dell'edema periferico di grado 3 o superiore, è stato di 24,3 settimane (intervallo: da 1,4 a 86,9 settimane).

Dei 160 pazienti con mutazioni associate con salto (skipping) dell'esone 14 di MET, arruolati nello studio GEOMETRY mono-1, che hanno ricevuto 400 mg di capmatinib due volte al giorno, l'85% era di età pari o superiore a 65 anni e il 4,4% era di età pari o superiore a 85 anni. Il manifestarsi di eventi di grado ≥3 aumentava con l'età. Gli eventi gravi correlati al trattamento sono stati più frequenti nei pazienti di età compresa tra ≥65 e <75 anni (22%) e in quelli di età ≥85 anni (28,6%), rispetto ai pazienti di età compresa tra ≥75 e <85 anni (8,5%) e ai pazienti di età inferiore a 65 anni (8,3%), sebbene questo confronto sia limitato dalla piccola dimensione del campione riguardante i pazienti di età ≥85 anni.

La segnalazione delle reazioni averse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Negli studi clinici con Tabrecta, c'è un'esperienza limitata con il sovradosaggio. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di reazioni avverse e devono essere avviate misure generali di supporto e trattamento sintomatico in caso di sospetto sovradosaggio.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Cellulosa microcristallina

Mannitolo

Crospovidone

Povidone

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Sodio laurilsolfato

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Talco

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido nero (E172)

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Talco

Ferro ossido giallo (E172)