Piqray

Piqray è indicato in associazione a fulvestrant per il trattamento delle donne in post-menopausa, e degli uomini, affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori ormonali (hormone receptor, HR), negativo al recettore del fattore umano di crescita epidermico di tipo 2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2), con mutazione di PIK3CA, dopo progressione di malattia successiva a terapia endocrina come monoterapia (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con Piqray deve essere iniziato da un medico con esperienza nell'uso di terapie antitumorali.

I pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo e HER2-negativo devono essere selezionati per il trattamento con Piqray in base alla presenza di una mutazione PIK3CA in campioni di tumore o di plasma, utilizzando un test validato. Se una mutazione non viene rilevata in un campione plasmatico, deve essere testato del tessuto tumorale, se disponibile.

La dose raccomandata è 300 mg di Alpelisib (2 compresse rivestite con film da 150 mg) assunta una volta al giorno su base continuativa. Piqray deve essere assunto subito dopo il cibo, circa alla stessa ora ogni giorno (vedere paragrafo 5.2). La dose massima giornaliera raccomandata di Piqray è di 300 mg.

In caso di mancata assunzione di una dose, Piqray può essere assunto immediatamente dopo il cibo ed entro 9 ore dall'orario in cui viene assunto di solito. Se trascorrono più di 9 ore, la dose deve essere saltata per quel giorno. Il giorno successivo Piqray deve essere assunto alla solita ora. In caso di vomito in seguito all'assunzione della dose di Piqray, il paziente non deve assumere un'altra dose quel giorno e deve riprendere lo schema posologico abituale dal giorno successivo alla solita ora.

Piqray deve essere co-somministrato con fulvestrant. La dose raccomandata di fulvestrant è di 500 mg somministrata per via intramuscolare nei giorni 1, 15 e 29 e in seguito una volta al mese. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di fulvestrant.

Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o si raggiunge un livello di tossicità inaccettabile. Per migliorare la tollerabilità può essere necessario modificare la dose.

La gestione di reazioni avverse severe o intollerabili al farmaco (Adverse Drug Reactions, ADR) può richiedere l'interruzione temporanea della dose, la riduzione e/o la sospensione di Piqray. Ove sia richiesta una riduzione della dose, le linee-guida sulla riduzione della dose in seguito ad ADR sono elencate nella tabella 1. Si raccomanda un massimo di 2 riduzioni della dose, dopo di che il trattamento con Piqray deve essere definitivamente sospeso. La riduzione della dose deve basarsi sulla peggior tossicità precedente.

Le tabelle 2-5 riassumono le raccomandazioni per l'interruzione della dose, la riduzione o la sospensione di Piqray nella gestione di specifiche ADR. Il giudizio clinico del medico curante, compresa la conferma dei valori di laboratorio se ritenuto necessario, deve orientare il piano di gestione di ciascun paziente sulla base della valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio per il trattamento con Piqray.

La consulenza di un professionista sanitario esperto nel trattamento dell'iperglicemia deve essere sempre presa in considerazione ed è raccomandata per i pazienti prediabetici o quelli con una glicemia a digiuno (fasting glucose, FG)>250 mg/dL o 13,9 mmol/L, indice di massa corporea (IMC) ≥30 o età ≥75 anni.

Per i pazienti con diabete deve essere sempre consultato un diabetologo o un professionista sanitario esperto nel trattamento dell'iperglicemia.

Lo stato basale diabetico e pre-diabetico, l'IMC basale ≥30 e l'età ≥75 anni sono risultati fattori di rischio per l'iperglicemia nei pazienti trattati con alpelisib. Questi fattori di rischio erano presenti nel 74,7% dei pazienti con qualsiasi grado di iperglicemia e nell'86,2% dei pazienti con iperglicemia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4).

All'inizio del trattamento con Piqray si può considerare la somministrazione profilattica di antistaminici orali. Inoltre, gli antistaminici sono raccomandati per gestire i sintomi di eruzione cutanea.

Il trattamento con corticosteroidi topici deve essere iniziato ai primi segni di eruzione cutanea e i corticosteroidi sistemici devono essere presi in considerazione in caso di eruzioni cutanee da moderate a severe. In base alla gravità dell'eruzione cutanea, può essere necessaria l'interruzione della dose, la riduzione o la sospensione di Piqray, come descritto nella tabella 3 (vedere paragrafo 4.8).

Grado1	Raccomandazione
Grado 1 o 2	Non occorre alcun adeguamento della dose di Piqray. Iniziare un'appropriata terapia medica e monitorare secondo indicazione clinica2,3.
Grado 3	Interrompere la dose di Piqray fino a miglioramento al grado ≤1, quindi riprendere il trattamento di Piqray al successivo livello di dosaggio più basso2.
Grado 4	Sospendere definitivamente Piqray3.
1 Suddivisione in gradi secondo CTCAE Versione 5.0 2 Per la pancreatite di grado 2 e 3, interrompere la dose di Piqray fino a miglioramento al grado ≤1 e riprendere al successivo livello di dosaggio più basso. È permessa una sola riduzione della dose. Se la tossicità si ripresenta, sospendere definitivamente Piqray. 3 Per l'aumento della bilirubina totale di grado 2, interrompere Piqray fino al recupero al grado ≤1 e riprendere alla stessa dose se risolto in ≤14 giorni o riprendere al successivo livello di dosaggio più basso se risolto in >14 giorni.

Non è richiesta alcuna modifica del regime posologico nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Esistono dati limitati in pazienti di età ≥75 anni, soprattutto per quelli di età ≥85 anni.

In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è necessario adeguare la dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Si deve esercitare cautela nei pazienti con compromissione renale severa, in quanto non si ha esperienza con Piqray in questa popolazione.

In base ad uno studio sulla compromissione epatica in soggetti non affetti da tumori con funzionalità epatica compromessa, non occorre adeguare la dose nei pazienti affetti da compromissione epatica lieve, moderata o severa (rispettivamente classe di Child-Pugh A, B o C) (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Piqray nei pazienti pediatrici di 0-18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Piqray è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, frantumate, né suddivise prima dell'ingestione. Non ingerire compresse rotte, incrinate o comunque non integre.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

A causa dei dati limitati in pazienti precedentemente trattati con fulvestrant (n=39, studio CBYL719X2101), l'efficacia non è da considerarsi definita in questa popolazione (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti trattati con Piqray sono state segnalate severe reazioni di ipersensibilità (comprese reazione anafilattica, shock anafilattico e angioedema), manifestatesi con sintomi che comprendevano, tra gli altri, dispnea, vampate di calore, eruzione cutanea, febbre o tachicardia (vedere paragrafo 4.8). Piqray deve essere definitivamente sospeso e non deve essere reintrodotto nei pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità gravi. Deve essere tempestivamente iniziato un trattamento adeguato.

Sono state segnalate reazioni cutanee severe con Alpelisib. Nello studio clinico di fase III, sono stati segnalati sindrome di Stevens Johnson (SJS) ed eritema multiforme (EM) rispettivamente in 1 (0,4%) e 3 (1,1%) pazienti. Nell'esperienza post-marketing è stata segnalata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con Piqray non deve essere iniziato in pazienti con storia di reazioni cutanee severe.

I pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee severe (per es. prodromi della febbre, sintomi simil-influenzali, lesioni delle mucose o eruzione cutanea progressiva). Se sono presenti segni o sintomi di reazioni cutanee severe, Piqray deve essere interrotto fino a che non sarà stata stabilita l'eziologia della reazione. È consigliabile consultare un dermatologo.

Se viene confermata una reazione cutanea severa, Piqray deve essere sospeso definitivamente. Piqray non deve essere reintrodotto nei pazienti che hanno avuto precedenti reazioni cutanee severe. Se non viene confermata una reazione cutanea severa, può essere necessaria un'interruzione del trattamento, una riduzione della dose o la sospensione del trattamento con Piqray, come illustrato nella tabella 3 (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con Piqray è stata osservata iperglicemia severa, in alcuni casi associata a sindrome iperglicemica iperosmolare nonchetosica (Hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) o chetoacidosi. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati alcuni casi di chetoacidosi con esito fatale.

Nello studio clinico di fase III, l'iperglicemia è comparsa più frequentemente nei pazienti che erano diabetici (0 su 12 pazienti [0%] con grado 1-2, e 10 su 12 pazienti [83,3%] con grado 3-4), prediabetici (42 su 159 pazienti [26,4%] con grado 1-2, e 77 su 159 pazienti [48,4%] con grado 3-4), che avevano un IMC ≥30 allo screening (13 su 74 pazienti [17,6%] con grado 1-2, e 38 su 74 pazienti [51,4%] con grado 3-4) o età ≥75 anni (6 su 34 pazienti [17,6%] con grado 1-2, e 19 su 34 pazienti [55,9%] con grado 3-4).

Poiché l'iperglicemia può avere un esordio rapido dopo l'inizio del trattamento, si raccomanda un auto-monitoraggio frequente nelle prime 4 settimane e soprattutto entro le prime 2 settimane di trattamento, secondo indicazione clinica. Nella tabella 6 è raccomandato uno specifico programma di monitoraggio della glicemia a digiuno.

Nello studio clinico di fase III, i pazienti con una storia di diabete mellito hanno intensificato l'uso di medicinali antidiabetici durante il trattamento con Piqray.

Tutti i pazienti devono essere istruiti su come modificare il proprio stile di vita in modo da ridurre l'iperglicemia (per es. restrizioni alimentari e attività fisica).

I pazienti devono essere avvisati dei segni e sintomi dell'iperglicemia (per es. sete eccessiva, minzione più frequente del solito o quantità di urina maggiore del solito, aumento dell'appetito con calo ponderale).

Dei 190 pazienti con iperglicemia, l'87,4% (166/190) è stato gestito con farmaci antidiabetici e il 75,8% (144/190) ha riportato l'uso di metformina come agente singolo o in associazione ad altri farmaci antidiabetici (ad es. insulina, inibitori di dipeptidil peptidasi-4 [DPP-4], inibitori di SGLT2 e sulfoniluree).

Sono stati utilizzati farmaci antidiabetici orali in 154 pazienti. Di questi 154 pazienti, 17 (11,0%) hanno interrotto il trattamento in studio a causa dell'iperglicemia. Sono stati usati in concomitanza farmaci insulinici in 54 pazienti; di questi 13 (24,1%) hanno interrotto il trattamento in studio a causa dell'iperglicemia.

Su 162 pazienti con iperglicemia di grado ≥2, 155 hanno avuto un miglioramento di almeno 1 grado, il tempo mediano al miglioramento rispetto al primo evento è stato di 8 giorni (95% IC: da 8 a 10 giorni).

Dei pazienti con elevati livelli di FPG che hanno continuato il trattamento con fulvestrant dopo l'interruzione di Piqray (n=58), il 98,3% (n=57) aveva livelli di FPG che sono ritornati al basale.

La sicurezza di Piqray in pazienti con diabete di tipo 1 e diabete di tipo 2 non controllato non è stata stabilita, in quanto tali pazienti sono stati esclusi dallo studio clinico di fase III. Sono stati invece inclusi i pazienti con storia di diabete di tipo 2. I pazienti con storia di diabete mellito possono richiedere un trattamento intensificato del diabete e devono essere monitorati attentamente.

In base alla gravità dell'iperglicemia, Piqray può richiedere l'interruzione, la riduzione o la sospensione della dose, come illustrato nella tabella 2 (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati segnalati casi di polmonite, compresi casi gravi di polmonite/malattia polmonare interstiziale acuta, in pazienti trattati con Piqray in studi clinici. I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente eventuali nuovi sintomi respiratori o il loro peggioramento. Nei pazienti che presentano nuovi sintomi respiratori o un loro peggioramento o nei quali si sospetti una polmonite, il trattamento con Piqray deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere valutato per confermare la polmonite. Si deve prendere in considerazione una diagnosi di polmonite non infettiva nei pazienti che presentano segni e sintomi respiratori non specifici come ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali all'esame radiologico e nei quali sono state escluse cause infettive, neoplastiche e di altro tipo mediante idonei esami diagnostici. Il trattamento con Piqray deve essere interrotto definitivamente in tutti i pazienti con polmonite confermata.

I pazienti devono essere monitorati per la diarrea e altri sintomi di colite, come dolore addominale e muco o sangue nelle feci.

Durante il trattamento con Piqray sono state evidenziate diarrea severa e conseguenze cliniche, come disidratazione e danno renale acuto, che si sono risolte con un intervento appropriato. Il 59,5% dei pazienti (n=169) ha manifestato diarrea durante il trattamento con Piqray. Diarrea di grado 3 si è verificata nel 7% (n=20) dei pazienti e non sono stati segnalati casi di diarrea di grado 4. Tra i pazienti con diarrea di grado 2 o 3 (n=76), il tempo mediano di insorgenza è stato di 50 giorni (intervallo: da 1 a 954 giorni).

Riduzioni della dose di Piqray sono state necessarie nel 5,6% dei pazienti, mentre il 2,8% dei pazienti ha sospeso Piqray a causa della diarrea. Dei 169 pazienti che hanno manifestato diarrea, nel 64,5% (109/169) sono stati necessari farmaci antidiarroici (ad es. loperamide) per gestire i sintomi.

In base alla severità della diarrea o colite, Piqray può richiedere l'interruzione, la riduzione o la sospensione della dose, come descritto nella tabella 4 (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere avvisati di iniziare il trattamento antidiarroico, aumentare i liquidi per via orale e informare il proprio medico se si verificano diarrea o altri sintomi di colite durante l'assunzione di Piqray. In caso di colite, un trattamento aggiuntivo, come gli steroidi, può essere considerato se clinicamente indicato.

Si deve prestare attenzione quando Piqray e bifosfonati o inibitori del RANK ligando (per esempio denosumab) sono usati contemporaneamente o in sequenza. Il trattamento con Piqray non deve essere iniziato in pazienti con osteonecrosi della mandibola/mascella in corso a seguito di un trattamento precedente o concomitante con bifosfonati/denosumab. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente eventuali sintomi orali nuovi o in peggioramento (come mobilità dentale, dolore o gonfiore, non guarigione di ulcere in bocca o secrezione) durante il trattamento con Piqray.

Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella, deve essere avviata una gestione medica standard.

L'efficacia e la sicurezza di questo medicinale non sono state studiate in pazienti con malattia viscerale sintomatica.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Alpelisib è un substrato della BCRP in vitro. La BCRP è coinvolta nel trasporto epatobiliare e nella secrezione intestinale di alpelisib, per cui l'inibizione della BCRP nel fegato e nell'intestino durante l'eliminazione può condurre ad un aumento dell'esposizione sistemica di alpelisib. Pertanto, si consiglia cautela e monitoraggio della tossicità durante il trattamento concomitante con inibitori della BCRP (ad es. eltrombopag, lapatinib, pantoprazolo).

La co-somministrazione dell'antagonista del recettore H2 ranitidina in associazione a una singola dose orale di 300 mg di alpelisib ha leggermente ridotto la biodisponibilità di alpelisib e ne ha diminuito l'esposizione complessiva. In presenza di un pasto a basso contenuto di calorie e di grassi (low-fat low-calorie, LFLC), l'AUC_inf è diminuito in media del 21% e il C_max del 36% con ranitidina. In assenza di cibo, l'effetto è stato più pronunciato, con una diminuzione del 30% dell'AUC_inf e del 51% del C_max con ranitidina rispetto al digiuno senza co-somministrazione di ranitidina. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato un effetto significativo della co-somministrazione di agenti che riducono l'acidità, compresi gli inibitori della pompa protonica, gli antagonisti del recettore H2 e gli antiacidi, sulla farmacocinetica di alpelisib. Pertanto, alpelisib può essere somministrato in concomitanza con agenti che riducono l'acidità, a condizione che alpelisib venga assunto immediatamente dopo il cibo (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione una volta al giorno di 600 mg di rifampicina (un potente induttore del CYP3A4) per 7 giorni seguita dalla somministrazione concomitante di una singola dose orale di 300 mg di alpelisib al giorno 8, ha ridotto la C_max di alpelisib del 38% e l'AUC del 57% negli adulti sani (N=25). La co-somministrazione di rifampicina 600 mg una volta al giorno per 15 giorni con alpelisib 300 mg una volta al giorno a partire dal giorno 8 fino al giorno 15 ha ridotto la C_max di alpelisib allo steady state del 59% e l'AUC del 74%.

La co-somministrazione con un potente induttore del CYP3A4 riduce l'AUC di alpelisib, che può ridurre l'efficacia di alpelisib. La co-somministrazione di alpelisib con potenti induttori del CYP3A4 (ad es. apalutamide, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) deve essere evitata e deve essere considerata la scelta di un medicinale concomitante alternativo, con potenziale minimo o nullo di indurre il CYP3A4.

Non è richiesto alcun adeguamento della dose quando Piqray è co-somministrato con i substrati del CYP3A4 (per es. everolimus, midazolam), del CYP2C8 (ad esempio repaglinide), del CYP2C9 (ad esempio warfarin), del CYP2C19 (ad esempio omeprazolo). Per il substrato del CYP2B6, non sono stati osservati cambiamenti rilevanti nell'esposizione quando co-somministrato con Piqray, tuttavia i risultati devono essere considerati con cautela a causa dei dati limitati (vedere paragrafo 5.2).

In uno studio di interazione farmacologica la co-somministrazione di alpelisib con everolimus, un substrato sensibile al CYP3A4, ha confermato che non vi sono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative (aumento dell'AUC dell'11,2%) tra alpelisib e i substrati del CYP3A4. Non è stata osservata alcuna modifica nell'esposizione ad everolimus a dosi di alpelisib comprese tra 250 e 300 mg.

Nei soggetti sani, la co-somministrazione di un substrato del CYP2C9 (warfarin-S) con alpelisib ha aumentato l'esposizione a warfarin-S in media del 34% e del 19% rispettivamente per AUC_inf e C_max, rispetto alla somministrazione con warfarin-S da solo, il che indica che alpelisib è un inibitore debole del CYP2C9.

Valutazioni in vitro hanno indicato che alpelisib (e/o il suo metabolita BZG791) ha il potenziale per inibire le attività dei trasportatori di farmaci OAT3 e BCRP e P-gp intestinali. Piqray deve essere usato con cautela in associazione con substrati sensibili a questi trasportatori che presentano un indice terapeutico ristretto poiché Piqray può aumentare l'esposizione sistemica di questi substrati.

Non sono stati condotti studi clinici per la valutazione delle potenziali interazioni farmacologiche tra alpelisib e i contraccettivi ormonali. 

Piqray è indicato negli uomini e nelle donne in post-menopausa. Non deve essere utilizzato in donne che sono o possono essere in stato di gravidanza o in allattamento (vedere paragrafo 4.1).

Le donne in età fertile devono essere avvertite che studi condotti sugli animali e il meccanismo d'azione hanno dimostrato che Alpelisib può essere dannoso per il feto in via di sviluppo. Studi sullo sviluppo embriofetale condotti in ratti e conigli hanno dimostrato che la somministrazione orale di alpelisib durante l'organogenesi induce embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3).

Nel caso di soggetti femminili in età fertile che assumono Piqray, si devono usare sistemi contraccettivi efficaci (per es. metodo a doppia barriera) durante l'assunzione di Piqray e per almeno 1 settimana dopo la fine del trattamento con Piqray.

I soggetti maschili con partner sessuali che sono o che potrebbero essere in stato di gravidanza o che potrebbero restare incinte devono utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali mentre assumono Piqray e per almeno 1 settimana dopo la fine del trattamento con Piqray.

Fare riferimento al paragrafo 4.6 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di fulvestrant.

Piqray non è indicato e non deve essere somministrato a pazienti che sono o potrebbero essere in gravidanza (vedere paragrafo 4.1).

I dati relativi all'uso di alpelisib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Piqray non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usino misure contraccettive.

Prima di iniziare il trattamento con Piqray deve essere verificato lo stato di gravidanza dei soggetti femminili in età riproduttiva.

Non è noto se alpelisib sia escreto nel latte umano o animale.

A causa delle potenziali gravi reazioni avverse nel neonato allattato al seno, si raccomanda alle donne di non allattare durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose di Piqray.

Non esistono dati clinici disponibili relativi agli effetti di alpelisib sulla fertilità. In base agli studi di tossicità ripetuta e di fertilità condotti sugli animali, alpelisib può compromettere la fertilità nel maschio e nella femmina in età fertile (vedere paragrafo 5.3).

Piqray altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari qualora avvertissero stanchezza o avessero una visione offuscata durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Il profilo di sicurezza si basa sui dati di 284 pazienti nel braccio di trattamento con Piqray più fulvestrant in uno studio di fase III in doppio cieco con placebo.

Le ADR più comuni (segnalate con frequenza >20% nella popolazione di studio combinata mutata e non mutata) sono state glucosio plasmatico aumentato (79,2%), creatinina aumentata (67,6%), diarrea (59,5%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (53,2%), eruzione cutanea (51,8%), conta linfocitaria diminuita (55,3%), nausea (46,8%), alanina aminotransferasi aumentata (44,0%), anemia (44,0%), stanchezza (43,3%), lipasi aumentata (42,6%), appetito ridotto (35,9%), stomatite (30,3%), vomito (28,5%), peso diminuito (27,8%), ipocalcemia (27,8%), glucosio plasmatico diminuito (26,8%), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungato (22,2%) e alopecia (20,4%).

Le ADR più comuni di grado 3 o 4 (segnalate con frequenza di ≥2%) sono state glucosio plasmatico aumentato (39,1%), eruzione cutanea (19,4%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (12,0%), conta linfocitaria diminuita (9,2%), diarrea (7,0%), lipasi aumentata (7,0%), ipokaliemia (6,3%), stanchezza (5,6%), peso diminuito (5,3%), anemia (4,9%), ipertensione (4,6%), alanina aminotransferasi aumentata (4,2%), nausea (2,8%), creatinina aumentata (2,8%), stomatite (2,5%), ipocalcemia (2,1%) e infiammazione delle mucose (2,1%).

Le ADR più comuni che hanno condotto all'interruzione del trattamento sono state: iperglicemia (6,3%), eruzione cutanea (4,2%), diarrea (2,8%) e stanchezza (2,5%).

Le reazioni avverse ai farmaci (ADR) osservate nello studio clinico di fase III e nell'esperienza post-marketing (tabella 7) sono state elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ogni classe per sistemi e organi le ADR sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti al primo posto. All'interno di ogni categoria di frequenza, le ADR sono presentate in ordine di gravità decrescente. Inoltre, la relativa categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa al farmaco è basata sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7 ADR osservate nello studio clinico di fase III e durante l'esperienza post-marketing 

Reazione avversa al farmaco	Qualsiasi grado (%)		Grado 3 o 4 (%)
Infezioni ed infestazioni
Infezioni del tratto urinario1	Molto comune	29 (10,2)	2 (0,7)*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia	Molto comune	125 (44,0)	14 (4,9)*
Conta linfocitaria diminuita	Molto comune	157 (55,3)	26 (9,2)
Conta delle piastrine diminuita	Molto comune	43 (15,1)	4 (1,4)*
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità2	Comune	11 (3,9)	2 (0,7)*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Glucosio plasmatico aumentato	Molto comune	225 (79,2)	111 (39,1)
Glucosio plasmatico diminuito	Molto comune	76 (26,8)	1 (0,4)
Appetito ridotto	Molto comune	102 (35,9)	2 (0,7)*
Ipokaliemia	Molto comune	42 (14,8)	18 (6,3)
Ipocalcemia	Molto comune	79 (27,8)	6 (2,1)
Magnesio diminuito	Molto comune	34 (12,0)	1 (0,4)
Disidratazione	Comune	10 (3,5)	1 (0,4)*
Chetoacidosi3	Non comune	2 (0,7)	2 (0,7)
Sindrome iperglicemica iperosmolare nonchetosica (HHNKS)	Non nota	Non nota	Non nota
Disturbi psichiatrici
Insonnia	Comune	22 (7,7)
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	Molto comune	55 (19,4)	2 (0,7)*
Disgeusia4	Molto comune	44 (15,5)	1 (0,4)*
Patologie dell'occhio
Visione offuscata	Comune	15 (5,3)	1 (0,4)*
Occhio secco	Comune	10 (3,5)
Uveite	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie vascolari
Ipertensione	Comune	27 (9,5)	13 (4,6)
Linfedema	Comune	16 (5,6)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Polmonite5	Comune	5 (1,8)	1 (0,4)*
Patologie gastrointestinali
Diarrea	Molto comune	169 (59,5)	20 (7,0)*
Nausea	Molto comune	133 (46,8)	8 (2,8)*
Stomatite6	Molto comune	86 (30,3)	7 (2,5)*
Vomito	Molto comune	81 (28,5)	2 (0,7)*
Dolore addominale	Molto comune	50 (17,6)	4 (1,4)*
Dispepsia	Molto comune	33 (11,6)
Mal di denti	Comune	13 (4,6)	1 (0,4)*
Gengivite	Comune	11 (3,9)	1 (0,4)*
Dolore gengivale	Comune	9 (3,2)
Cheilite	Comune	8 (2,8)
Pancreatite	Non comune	1 (0,4)	1 (0,4)
Colite#	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea7	Molto comune	147 (51,8)	55 (19,4)*
Alopecia	Molto comune	58 (20,4)
Prurito	Molto comune	53 (18,7)	2 (0,7)*
Cute secca8	Molto comune	53 (18,7)	1 (0,4)*
Eritema9	Comune	18 (6,3)	2 (0,7)*
Dermatite10	Comune	10 (3,5)	2 (0,7)*
Eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede)	Comune	5 (1,8)
Eritema multiforme	Comune	3 (1,1)	2 (0,7)*
Sindrome di Stevens-Johnson	Non comune	1 (0,4)	1 (0,4)*
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)#	Non nota	Non nota	Non nota
Angioedema#	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Spasmi muscolari	Comune	22 (7,7)
Mialgia	Comune	19 (6,7)	1 (0,4)*
Osteonecrosi della mandibola/mascella	Comune	16 (5,6)	5 (1,8)*
Patologie renali e urinarie
Danno renale acuto	Comune	16 (5,6)	5 (1,8)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza11	Molto comune	123 (43,3)	16 (5,6)*
Infiammazione della mucosa	Molto comune	56 (19,7)	6 (2,1)*
Edema periferico	Molto comune	47 (16,5)
Piressia	Molto comune	45 (15,8)	2 (0,7)
Secchezza della mucosa12	Molto comune	36 (12,7)	1 (0,4)*
Edema13	Comune	18 (6,3)
Esami diagnostici
Peso diminuito	Molto comune	79 (27,8)	15 (5,3)*
Creatinina ematica aumentata	Molto comune	192 (67,6)	8 (2,8)*
Gamma-glutamiltransferasi aumentata	Molto comune	151 (53,2)	34 (12,0)
Alanina aminotransferasi aumentata	Molto comune	125 (44,0)	12 (4,2)*
Lipasi aumentata	Molto comune	121 (42,6)	20 (7,0)
Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) prolungato	Molto comune	63 (22,2)	2 (0,7)
Albumina diminuita	Molto comune	41 (14,4)	1 (0,4)
Emoglobina glicosilata aumentata	Comune	8 (2,8)	0
* Non sono state osservate ADR di grado 4 # Reazioni avverse segnalate durante l'esperienza post-marketing. Queste sono derivate da segnalazioni spontanee per le quali non è sempre possibile stabilire in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l'esposizione al medicinale 1 Infezioni del tratto urinario: comprende anche un singolo caso di urosepsi 2 Ipersensibilità: comprende anche dermatite allergica 3 Chetoacidosi: comprende anche chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.4) 4 Disgeusia: comprende anche ageusia e ipogeusia 5 Polmonite: comprende anche malattia polmonare interstiziale 6 Stomatite: comprende anche ulcera aftosa e ulcerazioni della bocca 7 Eruzione cutanea: comprende anche eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruriginosa 8 Cute secca: comprende anche screpolature della pelle, xerosi e xeroderma 9 Eritema: comprende anche eritema generalizzato 10 Dermatite: comprende anche dermatite acneiforme 11 Stanchezza: comprende anche astenia 12 Secchezza della mucosa: comprende anche bocca secca e secchezza vulvo-vaginale 13 Edema: comprende anche tumefazione del viso, edema della faccia ed edema palpebrale

Iperglicemia (FPG >160 mg/dL) è stata segnalata in 190 pazienti (66,9%); eventi di grado 2 (FPG 160-250 mg/dL), 3 (FPG >250-500 mg/dL) e 4 (FPG >500 mg/dL) sono stati segnalati rispettivamente nel 16,2%, nel 33,8% e nel 4,6% dei pazienti.

In base ai valori basali di FPG e HbA1c, il 56% dei pazienti è stato considerato prediabetico (FPG >100-126 mg/dL [da 5,6 a 6,9 mmol/L] e/o HbA1c 5,7-6,4%) e il 4,2% dei pazienti è stato considerato diabetico (FPG ≥126 mg/dL [≥7,0 mmol/L] e/o HbA1c ≥6,5%). Il 74,8% dei pazienti che erano pre-diabetici al basale ha manifestato iperglicemia (di qualsiasi grado) quando trattato con Alpelisib. Tra tutti i pazienti con un'iperglicemia di grado ≥2 (FPG ≥160 mg/dL), il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 15 giorni (intervallo: da 5 giorni a 900 giorni) (in base ai dati di laboratorio). La durata mediana dell'iperglicemia di grado ≥2 è stata di 10 giorni (IC 95%: da 8 a 13 giorni). Nei pazienti con iperglicemia di grado ≥2, il tempo mediano al miglioramento (almeno un grado dal primo evento) era di 8 giorni (IC al 95%: da 8 a 10 giorni). In tutti i pazienti che hanno continuato ad assumere fulvestrant dopo l'interruzione di Piqray, i livelli di FPG sono tornati al basale (normale).

L'iperglicemia è stata gestita con medicinali antidiabetici, vedere paragrafo 4.4.

Episodi di eruzione cutanea (comprese eruzione cutanea maculopapulosa, maculare, generalizzata, papulare e pruriginosa, dermatite e dermatite acneiforme) sono stati segnalati in 153 pazienti (53,9%). L'eruzione cutanea era prevalentemente lieve o moderata (grado 1 o 2) e sensibile alla terapia, e in alcuni casi era accompagnata da prurito e cute secca. Eventi di grado 2 e 3 sono stati segnalati rispettivamente nel 13,7% e nel 20,1% dei pazienti, con un tempo mediano alla prima comparsa di 12 giorni (intervallo: da 2 a 220 giorni).

Tra i pazienti che hanno ricevuto un trattamento anti-rash profilattico, inclusi antistaminici, l'eruzione cutanea è stata segnalata meno frequentemente rispetto alla popolazione generale: 26,1% rispetto a 53,9% per tutti i gradi; 11,4% rispetto a 20,1% per il grado 3; 3,4% rispetto a 4,2% per l'eruzione cutanea che ha condotto alla sospensione definitiva di Piqray. Di conseguenza, è possibile iniziare una terapia a base di antistaminici come profilassi nel momento in cui si inizia il trattamento con Piqray.

Diarrea, nausea e vomito sono stati segnalati rispettivamente nel 59,5%, nel 46,8% e nel 28,5% dei pazienti (vedere tabella 7).

Sono stati segnalati episodi diarroici di grado 2 e 3 rispettivamente nel 19,7% e nel 7,0% dei pazienti, con un tempo mediano all'esordio della diarrea di grado ≥2 di 50 giorni (intervallo: da 1 giorno a 954 giorni).

Diarrea severa e conseguenze cliniche, come disidratazione e danno renale acuto, sono state segnalate durante il trattamento con Piqray e sono state risolte con interventi appropriati (vedere tabella 4). Per la gestione dei sintomi sono stati usati farmaci antiemetici (per es. ondansetron) e antidiarroici (per es. loperamide) rispettivamente in 28 pazienti su 153 (17,6%) e in 109 pazienti su 169 (64,5%).

ONJ è stata segnalata nel 5,6% dei pazienti (16 su 284) nel braccio che ha assunto Piqray più fulvestrant. Quindici pazienti che hanno presentato ONJ sono stati esposti a somministrazione concomitante di bisfosfonati (per es. acido zoledronico) o inibitori del RANK ligando (ad es. denosumab). Pertanto, nei pazienti che ricevono Piqray e bisfosfonati o inibitori del RANK ligando, non può essere escluso un maggior rischio di sviluppare ONJ.

Nei pazienti di età ≥65 anni trattati con alpelisib più fulvestrant è stata riscontrata una maggiore incidenza di iperglicemia di grado 3-4 (45,3%) rispetto ai pazienti di età <65 anni (33,5%), mentre in pazienti di età <75 anni l'iperglicemia di grado 3 e 4 è stata segnalata nel 36% dei soggetti, rispetto al 55,9% dei pazienti di età ≥75 anni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Le reazioni avverse associate a sovradosaggio sono state coerenti con il profilo di sicurezza di Piqray e hanno incluso iperglicemia, nausea, astenia ed eruzione cutanea.

In tutti i casi di sovradosaggio, ove necessario, devono essere adottate misure generali sintomatiche e di supporto. Non esiste un antidoto noto per Piqray.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina

Mannitolo

Amido di sodio glicolato

Ipromellosa

Magnesio stearato

Ipromellosa

Ossido di ferro nero (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Biossido di titanio (E 171)

Macrogol

Talco