Livtencity

LIVTENCITY è indicato per il trattamento dell'infezione e/o della malattia da citomegalovirus (CMV) refrattaria (con o senza resistenza) a una o più terapie precedenti, tra cui ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet in pazienti adulti che hanno subito un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell transplant, HSCT) o trapianto di organo solido (solid organ transplant, SOT).

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antivirali.

La terapia con LIVTENCITY deve essere iniziata da un medico esperto nella gestione di pazienti che hanno subito un trapianto di organo solido o un trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

La dose raccomandata di LIVTENCITY è di 400 mg (due compresse da 200 mg) due volte al giorno, che corrisponde a una dose giornaliera di 800 mg per 8 settimane. Può essere necessario personalizzare la durata del trattamento sulla base delle caratteristiche cliniche di ciascun paziente.

La somministrazione concomitante di LIVTENCITY con forti induttori del citocromo P450 3A (CYP3A) rifampicina, rifabutina o erba di San Giovanni non è raccomandata per via della possibilità di riduzione dell'efficacia di Maribavir.

Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di LIVTENCITY con altri induttori forti o moderati del CYP3A (ad es. carbamazepina, efavirenz, fenobarbital e fenitoina), la dose di LIVTENCITY deve essere aumentata a 1 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

I pazienti devono essere informati che, nell'eventualità in cui dimentichino di assumere una dose di LIVTENCITY e debbano assumere la dose successiva entro le 3 ore seguenti, devono saltare la dose dimenticata e proseguire con il regolare programma di assunzione. I pazienti non devono assumere una dose doppia per compensare quella dimenticata o un dosaggio superiore a quello prescritto.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di LIVTENCITY per i pazienti con compromissione renale di grado lieve, moderato o severo. La somministrazione di LIVTENCITY in pazienti con nefropatia allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD), tra cui quelli in dialisi, non è stata studiata. Non si prevede che siano richiesti aggiustamenti della dose per i pazienti in dialisi per via dell'elevato legame di maribavir con le proteine plasmatiche (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di LIVTENCITY per i pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B). La somministrazione di LIVTENCITY in pazienti con compromissione epatica severa (Classe Child-Pugh C) non è stata studiata. Non è noto se l'esposizione a maribavir aumenterà significativamente nei pazienti con compromissione epatica severa. Pertanto, si consiglia cautela quando LIVTENCITY viene somministrato a pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di LIVTENCITY nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Uso orale.

LIVTENCITY è destinato esclusivamente all'uso orale e può essere assunto con o senza cibo. La compressa rivestita con film può essere assunta intera, frantumata oppure frantumata e attraverso un sondino nasogastrico od orogastrico.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con ganciclovir o valganciclovir (vedere paragrafo 4.5).

La mancanza di efficacia virologica può verificarsi durante e dopo il trattamento con LIVTENCITY. La recidiva durante il periodo post-trattamento si verifica generalmente entro 4-8 settimane dopo la sospensione del trattamento. Alcune sostituzioni di pUL97 associate alla resistenza a Maribavir conferiscono resistenza crociata a ganciclovir e valganciclovir. Devono essere monitorati i livelli di DNA del CMV e devono essere indagate le mutazioni di resistenza nei pazienti che non rispondono al trattamento. Il trattamento deve essere interrotto se sono rilevate mutazioni di resistenza a maribavir.

LIVTENCITY non è stato studiato in pazienti con infezione da CMV a carico del SNC. Sulla base di dati non clinici, si prevede che il passaggio nel SNC di maribavir sia basso rispetto ai livelli plasmatici (paragrafi 5.2 e 5.3). Pertanto, non si prevede che LIVTENCITY sia efficace nel trattamento delle infezioni da CMV del SNC (ad es. meningo-encefalite).

LIVTENCITY può aumentare le concentrazioni di immunosoppressori che sono substrati del citocromo P450 (CYP)3A/P-gp con ristretti margini terapeutici (tra cui tacrolimus, ciclosporina, sirolimus ed everolimus). I livelli plasmatici di questi immunosoppressori devono essere monitorati frequentemente nel corso del trattamento con LIVTENCITY, soprattutto dopo l'inizio e dopo l'interruzione di LIVTENCITY, e le dosi devono essere aggiustate, se necessario (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 5.2).

L'uso concomitante di LIVTENCITY e di alcuni medicinali può dar luogo a interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, alcune delle quali possono avere come conseguenza:

Vedere la Tabella 1 per le misure per prevenire o gestire tali interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, tra cui le raccomandazioni posologiche (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Maribavir è metabolizzato principalmente dal CYP3A e si prevede che i medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A agiscano sulla clearance di maribavir (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione concomitante di maribavir e medicinali inibitori del CYP3A può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di maribavir (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando maribavir è somministrato in concomitanza con inibitori del CYP3A.

La somministrazione concomitante di induttori forti o moderati del CYP3A (quali rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, efavirenz ed erba di San Giovanni), si prevede riduca in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di maribavir che potrebbero comportare una diminuzione dell'efficacia. Pertanto, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi senza potenziale di induzione del CYP3A. La somministrazione concomitante di maribavir con forti induttori del citocromo P450 3A (CYP3A) rifampicina, rifabutina o erba di San Giovanni non è raccomandata.

Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di maribavir con altri induttori forti o moderati del CYP3A (ad es. carbamazepina, efavirenz, fenobarbital e fenitoina), la dose di maribavir dovrebbe essere aumentata a 1 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Maribavir è controindicato in associazione a valganciclovir/ganciclovir (vedere paragrafo 4.3). LIVTENCITY può antagonizzare l'effetto antivirale di ganciclovir e valganciclovir inibendo la serina-treonina chinasi del gene UL97 del CMV umano, necessaria per l'attivazione/fosforilazione di ganciclovir e valganciclovir (vedere paragrafi 4.3 e 5.1).

Alle concentrazioni terapeutiche non sono attese interazioni clinicamente rilevanti quando maribavir è somministrato in concomitanza con substrati di CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 e 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP); proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)/2K; trasportatori di anioni organici (OAT)1; trasportatori di cationi organici (OCT)1 e OCT2; polipeptide di trasporto di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3 sulla base dei risultati in vitro e dell'interazione clinica (Tabella 1 e paragrafo 5.2).

Maribavir agisce come induttore dell'enzima CYP1A2 in vitro. Non ci sono dati clinici disponibili per escludere il rischio di interazione attraverso l'induzione del CYP1A2 in vivo. Pertanto, la somministrazione concomitante di maribavir e medicinali che sono substrati sensibili del CYP1A2 con una finestra terapeutica ristretta (es. tizanidina e teofillina) deve essere evitata a causa del rischio di mancanza di efficacia dei substrati del CYP1A2.

Maribavir ha inibito il trasportatore della P-gp in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti. In uno studio clinico la somministrazione concomitante di maribavir ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di digossina (vedere Tabella 1). Pertanto, si deve prestare attenzione quando maribavir e substrati sensibili della P-gp (ad es. digossina, dabigatran) sono somministrati in concomitanza. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate e, all'occorrenza, potrebbe essere necessario ridurre la dose di digossina (vedere Tabella 1).

Maribavir ha inibito il trasportatore della BCRP in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, si prevede che la somministrazione concomitante di maribavir con substrati sensibili della BCRP, come rosuvastatina, ne aumenti l'esposizione e provochi effetti indesiderati.

In vitro, maribavir inibisce OAT3, pertanto le concentrazioni plasmatiche dei medicinali trasportati da OAT3 possono aumentare (ad es. ciprofloxacina, imipenem e cilastatina).

In vitro, maribavir inibisce MATE1. Non sono disponibili dati clinici sulla possibilità che la somministrazione concomitante di maribavir con substrati sensibili di MATE1 (ad es. metformina) porti potenzialmente a interazioni clinicamente rilevanti.

Se si effettuano aggiustamenti della dose di medicinali concomitanti per via del trattamento con maribavir, le dosi devono essere riadattate al termine del trattamento con maribavir. La Tabella 1 presenta un elenco di interazioni farmacologiche accertate o potenzialmente significative da un punto di vista clinico. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi condotti con maribavir o sono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con maribavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

↑ = aumento, ↓ = diminuzione, ↔ = nessuna variazione

IC = intervallo di confidenza

* AUC_0-∞ per dose singola, AUC_0-12 per dose due volte al giorno.

Nota: la tabella non include tutti i dati, ma presenta esempi di interazioni clinicamente rilevanti.

^a Fare riferimento alle rispettive informazioni sulla prescrizione.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

I dati relativi all'uso di Maribavir in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). LIVTENCITY non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non si prevede che maribavir influisca sulle concentrazioni plasmatiche degli steroidi contraccettivi orali ad azione sistemica (vedere paragrafo 4.5).

Non è noto se maribavir o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con LIVTENCITY.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità nell'uomo con LIVTENCITY. In uno studio combinato di fertilità e sviluppo embriofetale nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sulla prestazione riproduttiva, tuttavia è stata osservata una diminuzione della velocità in linea retta degli spermatozoi a dosi ≥ 100 mg/kg/giorno (che è stimata essere < 1 volta l'esposizione umana alla dose umana raccomandata). In studi non clinici su ratti e scimmie, non sono stati segnalati effetti sugli organi riproduttivi né nei maschi né nelle femmine (vedere paragrafo 5.3).

LIVTENCITY non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Gli eventi avversi sono stati raccolti in fase di trattamento e follow-up fino alla settimana 20 dello studio di Fase 3 (vedere paragrafo 5.1). L'esposizione media (DS) per LIVTENCITY è stata di 48,6 (13,82) giorni per un massimo di 60 giorni. Le reazioni avverse più comunemente riportate che si verificano almeno nel 10% dei soggetti nel gruppo LIVTENCITY sono state: disturbo del gusto (46%), nausea (21%), diarrea (19%), vomito (14%) e stanchezza (12%). Le reazioni avverse gravi più comunemente riportate sono state diarrea (2%) e nausea, peso diminuito, stanchezza, livello del farmaco immunosoppressore aumentato e vomito (tutte < 1%).

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) o molto raro (< 1/10 000).

Il disturbo del gusto (costituito dai termini preferiti riportati ageusia, disgeusia, ipogeusia e disturbo del gusto) si è verificato nel 46% dei pazienti trattati con LIVTENCITY. Questi eventi raramente hanno condotto all'interruzione di LIVTENCITY (0,9%) e, per la maggior parte dei pazienti, si sono risolti mentre i pazienti erano in terapia (37%) o entro una mediana di 7 giorni (stima di Kaplan-Meier, IC al 95%: 4-8 giorni) dopo l'interruzione del trattamento.

L'aumento del livello di farmaco immunosoppressivo (costituito dai termini preferiti “livello del farmaco immunosoppressore aumentato” e “livello di farmaco aumentato”) si è verificato nel 9% dei pazienti trattati con LIVTENCITY. LIVTENCITY può aumentare le concentrazioni di farmaci immunosoppressivi che sono substrati del CYP3A e/o della P-gp con intervalli terapeutici ristretti (tra cui tacrolimus, ciclosporina, sirolimus ed everolimus) (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Nello Studio 202, 40 soggetti sono stati esposti a dosi di 800 mg due volte al giorno e 40 soggetti sono stati esposti a 1 200 mg due volte al giorno per una media di circa 90 giorni. Nello Studio 203, 40 soggetti sono stati esposti a dosi di 800 mg due volte al giorno e 39 soggetti sono stati esposti a 1 200 mg due volte al giorno per un massimo di 177 giorni. Non sono state registrate differenze rilevanti nel profilo di sicurezza in nessuno degli studi rispetto al gruppo 400 mg due volte al giorno nello Studio 303 in cui i soggetti hanno ricevuto Maribavir per un massimo di 60 giorni.

Non è noto un antidoto specifico per maribavir. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per la comparsa di reazioni avverse e di istituire un trattamento sintomatico appropriato. Per via dell'elevato legame di maribavir con le proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi riduca significativamente le concentrazioni plasmatiche di maribavir.

36 mesi.

Non conservare a una temperatura superiore a 30°C.

Cellulosa microcristallina (E460(i))

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato (E470b)

Alcool polivinilico (E1203)

Macrogol (polietilenglicole) (E1521)

Biossido di titanio (E171)

Talco (E553b)

Lacca di alluminio blu brillante FCF (UE) (E133)