Cerdelga

Cerdelga è indicato per il trattamento a lungo termine di pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1 (GD1) che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs), metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6.

La terapia con Cerdelga deve essere iniziata e supervisionata da un medico competente nella gestione della malattia di Gaucher.

La dose raccomandata è 84 mg di Eliglustat due volte al giorno nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6. La dose raccomandata è 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6.

Se una dose viene saltata, la dose prescritta deve essere assunta all'orario successivo previsto; la dose successiva non deve essere raddoppiata.

Eliglustat non deve essere utilizzato in pazienti che sono metabolizzatori ultrarapidi (URMs) o indeterminati per CYP2D6 (vedere paragrafo 4.4).

Eliglustat è controindicato nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) eliglustat non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio e la dose raccomandata è 84 mg di eliglustat due volte al giorno.

Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 con qualsiasi grado di compromissione epatica eliglustat non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Cerdelga è controindicato nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica lieve o moderata che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6 (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica lieve che assumono un inibitore debole del CYP2D6 o un inibitore forte, moderato o debole del CYP 3A4 si deve considerare una dose di 84 mg di eliglustat una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione renale lieve, moderata o severa non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio e la dose raccomandata è 84 mg di eliglustat due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con malattia renale terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) eliglustat non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o nei metabolizzatori lenti (poor metabolizers, PMs) per CYP2D6 con compromissione renale lieve, moderata o severa o ESRD eliglustat non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

L'esperienza nel trattamento degli anziani con eliglustat è limitata. I dati indicano che non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Cerdelga nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Cerdelga deve essere assunto per via orale. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, e non devono essere frantumate, disciolte o aperte.

Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Evitare il consumo di pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti che sono metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6 in concomitanza a un inibitore forte o moderato del CYP3A, e pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte del CYP3A. L'uso di Cerdelga in queste condizioni determina concentrazioni plasmatiche notevolmente aumentate di Eliglustat (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Per il significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di eliglustat, Cerdelga è controindicato nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica severa e nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica moderata o lieve che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6 (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Prima di iniziare il trattamento con Cerdelga è necessario determinare il genotipo di CYP2D6 dei pazienti, allo scopo di stabilire lo stato di metabolizzatore per CYP2D6 (vedere paragrafo 4.2, Popolazioni speciali).

Cerdelga è controindicato in pazienti che sono metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 e che assumono un forte o un moderato inibitore del CYP2D6 in concomitanza con un forte o moderato inibitore del CYP3A, e in pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte del CYP3A (vedere paragrafo 4.3).

Per l'uso di Eliglustat con un inibitore forte o moderato del CYP2D6 o del CYP3A, vedere paragrafo 4.5.

L'uso di eliglustat con forti induttori del CYP3A riduce sostanzialmente l'esposizione a eliglustat, con conseguente possibile diminuzione dell'efficacia terapeutica di eliglustat; la somministrazione concomitante non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

L'uso di eliglustat in pazienti con condizioni cardiache preesistenti non è stato esaminato durante gli studi clinici. Dato che è prevedibile che eliglustat provochi lievi aumenti degli intervalli elettrocardiografici a concentrazioni plasmatiche sostanzialmente innalzate, l'uso di eliglustat deve essere evitato in pazienti con malattie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia, recente infarto miocardico acuto, bradicardia, blocco cardiaco, aritmia ventricolare), sindrome del QT lungo e in associazione a farmaci antiaritmici di Classe IA (es. chinidina) e di Classe III (es. amiodarone, sotalolo).

Vi sono dati limitati sull'uso di eliglustat nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con compromissione epatica moderata. L'uso di eliglustat in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Non vi sono dati o vi sono dati limitati sull'uso di eliglustat nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 con qualsiasi grado di compromissione epatica. L'uso di eliglustat in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

L'uso concomitante di eliglustat con inibitori del CYP2D6 o CYP3A4 nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 con lieve compromissione epatica può risultare in un ulteriore aumento delle concentrazioni plasmatiche di eliglustat, con la grandezza dell'effetto dipendente dall'enzima inibito e dalla potenza dell'inibitore. Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 che assumono un inibitore debole del CYP2D6 o un inibitore forte, moderato o debole del CYP3A4, si deve considerare una dose di 84 mg di eliglustat una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Non vi sono dati o vi sono dati limitati nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs), nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 con malattia renale terminale (ESRD) e nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 con compromissione renale lieve, moderata o severa; l'uso di eliglustat in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Alcuni pazienti mai trattati prima (naïve) hanno mostrato una riduzione del volume della milza inferiore al 20% (risultato sub-ottimale) dopo 9 mesi di trattamento (vedere paragrafo 5.1). Per questi pazienti, si deve prendere in considerazione il monitoraggio per ulteriori miglioramenti o una modalità alternativa di trattamento.

Per pazienti con malattia stabile che passano da terapia enzimatica sostitutiva a eliglustat, deve essere messo in atto un monitoraggio per la progressione della malattia (ad es. dopo 6 mesi con monitoraggio regolare successivamente) per tutti i domini di malattia per valutare la stabilità della malattia. Nei singoli pazienti che hanno una risposta sub-ottimale, deve essere presa in considerazione la reintroduzione della terapia enzimatica sostitutiva o una modalità alternativa di trattamento.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Eliglustat è metabolizzato principalmente dal CYP2D6 e in misura minore dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di sostanze che influenzano l'attività del CYP2D6 o del CYP3A4 può alterare le concentrazioni plasmatiche di eliglustat. Eliglustat è un inibitore della P-glicoproteina (P-gp) e del CYP2D6 in vitro; la somministrazione concomitante di eliglustat con sostanze che sono substrati della P-gp o del CYP2D6 può aumentare la concentrazione plasmatica di tali sostanze.

L'elenco di sostanze al paragrafo 4.5 non è una lista esaustiva e si consiglia al prescrittore di consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di tutti gli altri medicinali prescritti per potenziali interazioni tra farmaci con eliglustat.

Cerdelga è controindicato in pazienti che sono metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) o metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6 in concomitanza con un inibitore forte o moderato del CYP3A, e in pazienti che sono metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) per CYP2D6 e che assumono un inibitore forte del CYP3A (vedere paragrafo 4.3). L'uso di Cerdelga in queste condizioni determina concentrazioni plasmatiche di eliglustat sostanzialmente aumentate.

Dopo dosi ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non-PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 30 mg una volta al giorno di paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, ha determinato un aumento rispettivamente di 7,3 e 8,9 volte della C_max e dell'AUC_0-12 di eliglustat. Si deve prendere in considerazione una dose di eliglustat 84 mg una volta al giorno quando un forte inibitore del CYP2D6 (es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, bupropione) è co-somministrato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs).

Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non-PMs), si prevede che l'uso concomitante di inibitori moderati del CYP2D6 (es. duloxetina, terbinafina, moclobemide, mirabegron, cinacalcet, dronedarone) aumenti l'esposizione a eliglustat fino a circa 4 volte. Si deve usare cautela con inibitori moderati del CYP2D6 nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica lieve o moderata: vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4.

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica severa: vedere paragrafi 4.2 e 4.3.

Dopo dosi ripetute di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non-PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 400 mg una volta al giorno di chetoconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha determinato un aumento rispettivamente di 3,8 e 4,3 volte della C_max e dell'AUC_0-12 di eliglustat; si prevedono effetti simili per altri forti inibitori del CYP3A (es. claritromicina, chetoconazolo, itraconazolo, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, conivaptan, boceprevir). Si deve usare cautela con forti inibitori del CYP3A nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs).

Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non-PMs), si prevede che l'uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A (es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) aumenti l'esposizione a eliglustat di circa 3 volte. Si deve usare cautela con inibitori moderati del CYP3A nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs).

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica lieve: vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

Nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) con compromissione epatica moderata o severa: vedere paragrafi 4.2 e 4.3.

Alla posologia di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs), si prevede che l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (es. chetoconazolo, claritromicina, itraconazolo, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, conivaptan, boceprevir) aumenti di 4,3 e 6,2 volte la C_max e l'AUC_0-24 di eliglustat. L'uso di forti inibitori del CYP3A è controindicato nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs).

Alla posologia di 84 mg di eliglustat una volta al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs), si prevede che l'uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A (es. eritromicina, ciprofloxacina, fluconazolo, diltiazem, verapamil, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) aumenti rispettivamente di 2,4 e 3,0 volte la C_max e l'AUC_0-24 di eliglustat. Non è raccomandato l'uso di un inibitore moderato del CYP3A con eliglustat nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs).

Si deve usare cautela con inibitori deboli del CYP3A (ad es. amlodipina, cilostazolo, fluvoxamina, idraste (Goldenseal - Hydrastis canadensis), isoniazide, ranitidina, ranolazina) nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs).

Alla posologia di 84 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non-PMs), si prevede che l'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP2D6 e inibitori forti o moderati del CYP3A aumenti rispettivamente fino a 17 e 25 volte la C_max e l'AUC_0-12 di eliglustat. L'uso di inibitori forti o moderati del CYP2D6 con inibitori forti o moderati del CYP3A è controindicato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs) e metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs).

I prodotti a base di pompelmo contengono uno o più componenti che inibiscono il CYP3A e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di eliglustat. Il consumo di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitato.

Dopo dosi ripetute di 127 mg di eliglustat due volte al giorno nei non metabolizzatori lenti (non poor metabolisers, non-PMs), la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 600 mg una volta al giorno di rifampicina (un forte induttore del CYP3A, nonché del trasportatore di efflusso P-gp) ha determinato una riduzione di circa l'85% dell'esposizione a eliglustat. Dopo somministrazioni ripetute di eliglustat 84 mg due volte al giorno nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs) la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 600 mg una volta al giorno di rifampicina è risultata in una diminuzione di circa il 95% nell'esposizione a eliglustat. L'uso di un forte induttore del CYP3A (es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina ed erba di S. Giovanni) con eliglustat non è raccomandato nei metabolizzatori intermedi (intermediate metabolisers, IMs), nei metabolizzatori estensivi (extensive metabolisers, EMs) e nei metabolizzatori lenti (poor metabolisers, PMs).

Dopo una singola dose di 0,25 mg di digossina, un substrato della P-gp, la somministrazione concomitante di 127 mg di eliglustat due volte al giorno ha determinato un aumento rispettivamente di 1,7 volte e 1,5 volte della C_max e dell'AUC_last della digossina. Possono essere necessarie dosi inferiori di sostanze che sono substrati della P-gp (es. digossina, colchicina, dabigatran, fenitoina, pravastatina).

Dopo una singola dose di 50 mg di metoprololo, un substrato del CYP2D6, la somministrazione concomitante di dosi ripetute di 127 mg di eliglustat due volte al giorno ha determinato un aumento rispettivamente di 1,5 e 2,1 volte della C_max e dell'AUC del metoprololo. Possono essere necessarie dosi inferiori dei medicinali che sono substrati del CYP2D6, che includono alcuni antidepressivi (antidepressivi triciclici, es. nortriptilina, amitriptilina, imipramina e desipramina), fenotiazine, dextrometorfano e atomoxetina.

Non vi sono dati o vi sono dati limitati sull'uso di Eliglustat in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Cerdelga durante la gravidanza.

Non è noto se eliglustat/i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di eliglustat nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Cerdelga tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento con latte materno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Sono stati osservati effetti sui testicoli e inibizione reversibile della spermatogenesi nei ratti (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota.

Cerdelga non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il profilo generale delle reazioni avverse di Cerdelga è basato su 1.400 anni-paziente di esposizione al trattamento e sui risultati aggregati ottenuti nei periodi dell'analisi primaria e dei periodi di estensione di due studi autorizzativi di fase 3 (ENGAGE e ENCORE), di uno studio di fase 2 a lungo termine di 8 anni (studio 304), e di uno studio di supporto di fase 3b (EDGE). In questi 4 studi, un totale di 393 pazienti di età compresa fra 16 e 75 anni ha ricevuto Eliglustat per una durata media di 3,5 anni (fino a 9,3 anni).

La reazione avversa segnalata più frequentemente con Cerdelga è dispepsia, in circa il 6% dei pazienti partecipanti a studi clinici.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza ([molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000)]). Le reazioni avverse estrapolate dai dati degli studi clinici a lungo termine e segnalate in almeno 4 pazienti sono presentate nella Tabella 1. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

 

* Nello studio autorizzativo controllato con placebo l'incidenza della reazione avversa è stata uguale o superiore con il placebo rispetto a Cerdelga.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La concentrazione plasmatica massima di Eliglustat osservata fino ad ora è stata riscontrata in uno studio di Fase 1 a dose singola con incremento progressivo della dose in soggetti sani, in un soggetto che ha ricevuto una dose pari a circa 21 volte la dose raccomandata per i pazienti con GD1. In concomitanza con la concentrazione plasmatica massima (superiore di 59 volte rispetto a quella in normali condizioni terapeutiche) il soggetto ha accusato capogiri contraddistinti da mancanza di equilibrio, ipotensione, bradicardia, nausea e vomito.

Nell'eventualità di un sovradosaggio acuto, il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione e ricevere trattamento sintomatico e cure di supporto.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Glicerolo dibeenato

Gelatina

Silicato di potassio e alluminio (E555)

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Indigotina (E132)

Gomma lacca

Ossido di ferro nero (E172)

Glicole propilenico

Soluzione di ammoniaca concentrata