Cos'è Cresemba - Capsula?
Cresemba - Capsula è un farmaco a base del principio attivo Isavuconazolo , appartenente alla categoria degli Antimicotici e nello specifico Derivati triazolici e tetrazolici. E' commercializzato in Italia dall'azienda Pfizer S.r.l. .
Cresemba - Capsula può essere prescritto con RicettaRNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti .
Cresemba - Capsula può essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Cresemba 100 mg capsule rigide
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Basilea Pharmaceutica Deutschland GmbH
Concessionario:Pfizer S.r.l.
Ricetta:RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe:A
Principio attivo:Isavuconazolo
Gruppo terapeutico:Antimicotici
ATC:J02AC05 - Isavuconazolo
Forma farmaceutica: capsula
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: capsula
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Indicazioni
Perché si usa Cresemba? A cosa serve?
CRESEMBA capsule rigide è indicato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni per il trattamento di
- aspergillosi invasiva
- mucormicosi in pazienti per i quali il trattamento con amfotericina B non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)
Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato dei farmaci antimicotici.
CRESEMBA 40 mg capsule rigide è destinato all'uso in pazienti pediatrici.
Posologia
Come usare Cresemba: Posologia
Posologia
È possibile attuare una terapia mirata precoce (terapia preventiva o basata sulla diagnostica) in attesa che la malattia sia confermata da specifici test diagnostici. Tuttavia, una volta disponibili tali risultati, la terapia antimicotica deve essere adattata di conseguenza.
Trattamento
Informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche sono fornite nelle tabelle seguenti:
Tabella 1 Dosaggio raccomandato di CRESEMBA nei pazienti adulti
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Dose di carico (3 volte al giorno)1
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Dose di mantenimento (una volta al giorno)2
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ogni 8 ore durante i Giorni 1 e 2
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dose giornaliera totale durante i Giorni 1 e 2
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Due capsule da 100 mg
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Sei capsule da 100 mg
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Due capsule da 100 mg
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1 Sei somministrazioni in totale.
2 A partire da 12-24 ore dopo l'ultima dose di carico.
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Tabella 2 Dosaggio raccomandato di CRESEMBA in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni e meno di 18 anni
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Peso corporeo (kg)
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Dose di carico (3 volte al giorno)1
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Dose di mantenimento (una volta al giorno)2
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ogni 8 ore durante i Giorni 1 e 2
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dose giornaliera totale durante i Giorni 1 e 2
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Tra 16 e meno di 18 kg
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Due capsule da 40 mg
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Sei capsule da 40 mg
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Due capsule da 40 mg
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Tra 18 e meno di 25 kg
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Tre capsule da 40 mg
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Nove capsule da 40 mg
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Tre capsule da 40 mg
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Tra 25 e meno di 32 kg
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Quattro capsule da 40 mg
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Dodici capsule da 40 mg
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Quattro capsule da 40 mg
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Tra 32 e meno di 37 kg
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Una capsula da 100 mg e due capsule da 40 mg
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Tre capsule da 100 mg e sei capsule da 40 mg
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Una capsula da 100 mg e due capsule da 40 mg
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≥37 kg
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Cinque capsule da 40 mg oppure due capsule da 100 mg
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Quindici capsule da 40 mg oppure sei capsule da 100 mg
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Cinque capsule da 40 mg oppure due capsule da 100 mg
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1 Sei somministrazioni in totale.
2 A partire da 12-24 ore dopo l'ultima dose di carico.
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La dose massima giornaliera di carico o di mantenimento individuale da somministrare a qualsiasi paziente è pari a 200 mg di Isavuconazolo.
Tutte le capsule per dose devono essere assunte insieme.
La durata della terapia deve essere stabilita in base alla risposta clinica (vedere paragrafo 5.1).
Per trattamenti a lungo termine di durata superiore a 6 mesi, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio-rischio (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).
Anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani; l'esperienza clinica in tale popolazione è, tuttavia, limitata.
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale (vedere paragrafo 5.2).
Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla dose per i pazienti pediatrici con compromissione renale, poiché non sono disponibili dati rilevanti.
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti adulti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). L'uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla dose per i pazienti pediatrici con compromissione epatica, poiché non sono disponibili dati rilevanti.
Popolazione pediatrica
I pazienti pediatrici di età compresa tra 1 anno e meno di 6 anni o con un peso corporeo inferiore a 16 kg o che non sono in grado di deglutire CRESEMBA capsule rigide possono ricevere CRESEMBA come infusione endovenosa.
L'uso di CRESEMBA 100 mg capsule non è stato studiato nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).
La sicurezza e l'efficacia di CRESEMBA nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite.
Passaggio all'infusione endovenosa
CRESEMBA è disponibile anche sotto forma di polvere per concentrato per soluzione per infusione, contenente 200 mg di isavuconazolo.
Sulla base dell'elevata biodisponibilità orale (98%, vedere paragrafo 5.2), il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale e viceversa è appropriato se clinicamente indicato.
Modo di somministrazione
Le capsule di CRESEMBA possono essere assunte con o senza cibo.
Le capsule di CRESEMBA devono essere ingerite intere. Le capsule non vanno masticate, frantumate, sciolte o aperte.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Cresemba
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Co-somministrazione con ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con -dosi elevate di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con induttori forti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d'azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.4).
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Cresemba
Ipersensibilità
L‘ipersensibilità a Isavuconazolo può determinare reazioni avverse tra cui reazione anafilattica, ipotensione, insufficienza respiratoria, dispnea, eruzione da farmaci, prurito ed eruzione cutanea (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione anafilattica, l'uso di isavuconazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziato un trattamento medico appropriato.
Si deve prestare attenzione quando si prescrive isavuconazolo a pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici.
Reazioni avverse cutanee severe
Durante il trattamento con antimicotici azolici sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se un paziente sviluppa una reazione avversa cutanea severa, si deve sospendere la somministrazione di CRESEMBA.
Reazioni cardiovascolari
Accorciamento dell'intervallo QT
Isavuconazolo è controindicato nei pazienti affetti da sindrome del QT corto familiare (vedere paragrafo 4.3).
In uno studio sull'intervallo QT condotto su soggetti umani sani, isavuconazolo ha accorciato l'intervallo QTc in modo dipendente dalla concentrazione. Per il regime posologico da 200 mg, la differenza della media dei minimi quadrati (LSM) rispetto al placebo è stata di 13,1 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 17,1; 9,1 ms]. L'aumento della dose a 600 mg ha determinato una differenza della LSM rispetto al placebo di 24,6 ms 2 ore dopo la somministrazione [IC 90%: 28,7; 20,4 ms].
È necessario prestare attenzione quando si prescrive isavuconazolo a pazienti che assumono altri medicinali noti per ridurre l'intervallo QT, come rufinamide.
Aumento delle transaminasi epatiche o epatite
In alcuni studi clinici è stato segnalato un aumento delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8). L'aumento delle transaminasi epatiche ha raramente richiesto l'interruzione di isavuconazolo. Se clinicamente indicato, si deve prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici. È stata segnalata epatite con gli agenti azolici antimicotici compreso isavuconazolo.
Compromissione epatica severa
Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh). L'uso in questi pazienti non è raccomandato, a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali effetti tossici del farmaco (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Pazienti pediatrici
Isavuconazolo non è stato studiato in pazienti pediatrici con compromissione renale o epatica.
I pazienti pediatrici di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni con un peso corporeo di almeno 32 kg possono ricevere CRESEMBA 100 mg in capsule.
Tuttavia, l'uso di CRESEMBA 100 mg in capsule non è stato studiato nei pazienti pediatrici.
Uso concomitante di altri medicinali
Inibitori di CYP3A4/5
Ketoconazolo è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Per l'inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell'esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4/5, si può prevedere un effetto meno pronunciato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare (vedere paragrafo 4.5).
Induttori di CYP3A4/5
La co-somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo; tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Substrati di CYP3A4/5, inclusi gli immunosoppressori
Isavuconazolo può essere considerato un inibitore moderato di CYP3A4/5 per cui l'esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP3A4 può risultare aumentata in caso di co-somministrazione con isavuconazolo. L'uso concomitante di isavuconazolo e substrati di CYP3A4 come gli immunosoppressori tacrolimus, sirolimus e ciclosporina può aumentare l'esposizione sistemica a tali medicinali. Durante la co-somministrazione possono essere necessari un monitoraggio terapeutico appropriato dei farmaci e un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.5).
Substrati di CYP2B6
Isavuconazolo è un induttore di CYP2B6. L'esposizione sistemica a medicinali metabolizzati da CYP2B6 può risultare ridotta in caso di co-somministrazione con isavuconazolo. Si deve quindi prestare attenzione quando substrati di CYP2B6, specialmente medicinali con indice terapeutico stretto, come ciclofosfamide, sono co-somministrati con isavuconazolo. L'uso concomitante del substrato di CYP2B6 efavirenz e di isavuconazolo è controindicato poiché efavirenz è un induttore moderato di CYP3A4/5 (vedere paragrafo 4.3).
Substrati della P-gp
Isavuconazolo può aumentare l'esposizione ai medicinali che sono substrati della P-gp. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicinali che sono substrati della P-gp, specialmente se hanno un indice terapeutico stretto, come digossina, colchicina e dabigatran etexilato, se somministrati insieme a isavuconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Limitazioni dei dati clinici
I dati clinici su isavuconazolo nel trattamento della mucormicosi sono limitati a uno studio clinico prospettico non controllato su 37 pazienti adulti affetti da mucormicosi comprovata o probabile che hanno ricevuto isavuconazolo come trattamento primario o perché altri trattamenti antimicotici (principalmente amfotericina B) non erano appropriati.
Per le singole specie di Mucorales, i dati di efficacia clinica sono molto limitati, spesso a uno o due pazienti (vedere paragrafo 5.1). Dati sulla suscettibilità sono disponibili solo per un sottogruppo ristretto di casi. Questi dati indicano che le concentrazioni di isovuconazolo richieste per l'inibizione in vitro sono molto variabili in generi/specie diversi all'interno dell'ordine Mucorales e generalmente sono superiori alle concentrazioni richieste per inibire le specie di Aspergillus. Si deve osservare che non è stato condotto alcuno studio di ricerca dello dose nella mucormicosi e che ai pazienti è stata somministrata la stessa dose di isavuconazolo usata per il trattamento dell'aspergillosi invasiva.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Cresemba
Possibile influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di isavuconazolo
Isavuconazolo è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5 (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di medicinali che sono inibitori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo. La co-somministrazione di medicinali che sono induttori di CYP3A4 e/o CYP3A5 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo.
Medicinali che inibiscono CYP3A4/5
La co-somministrazione di isavuconazolo con l'inibitore forte di CYP3A4/5 ketoconazolo è controindicata in quanto questo medicinale può aumentare significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Per l'inibitore forte di CYP3A4 lopinavir/ritonavir, è stato osservato un aumento di due volte dell'esposizione a isavuconazolo. Per altri inibitori forti di CYP3A4, come claritromicina, indinavir e saquinavir, si può prevedere un effetto meno pronunciato, in base alla loro relativa potenza. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo quando viene somministrato insieme a inibitori forti di CYP3A4/5 ma si consiglia cautela poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli inibitori deboli o moderati di CYP3A4/5.
Medicinali che inducono CYP3A4/5
La co-somministrazione di isavuconazolo con induttori potenti di CYP3A4/5 come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d'azione (ad es. fenobarbital), fenitoina ed erba di S. Giovanni o con induttori moderati di CYP3A4/5 come efavirenz, nafcillina ed etravirina è controindicata, poiché questi medicinali possono ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3).
La co-somministrazione con induttori deboli di CYP3A4/5 come aprepitant, prednisone e pioglitazone può causare riduzioni da lievi a moderate dei livelli plasmatici di isavuconazolo, per cui tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione con dosi elevate di ritonavir (>200 mg due volte al giorno) è controindicata, in quanto ad alte dosi ritonavir può indurre CYP3A4/5 e ridurre le concentrazioni plasmatiche di isavuconazolo (vedere paragrafo 4.3).
Possibile influenza di isavuconazolo sull'esposizione ad altri medicinali
Medicinali metabolizzati da CYP3A4/5
Isavuconazolo è un inibitore moderato di CYP3A4/5; la co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati di CYP3A4/5 può causare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Medicinali metabolizzati da CYP2B6
Isavuconazolo è un induttore debole di CYP2B6; la co-somministrazione di isavuconazolo può causare la riduzione delle concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP2B6.
Medicinali trasportati dalla P-gp nell'intestino
Isavuconazolo è un inibitore debole della glicoproteina P (P-gp); la co-somministrazione con isavuconazolo può causare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp.
Medicinali trasportati dalla BCRP
Isavuconazolo è un inibitore in vitro della BCRP e le concentrazioni plasmatiche dei substrati della BCRP possono quindi risultare aumentate. Si deve prestare attenzione quando isavuconazolo è somministrato insieme a substrati della BCRP.
Medicinali escreti per via renale attraverso proteine di trasporto
Isavuconazolo è un inibitore debole del trasportatore di cationi organici 2 (organic cation transporter 2, OCT2). La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell'OCT2 può causare l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Substrati dell'uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT)
Isavuconazolo è un inibitore debole dell'UGT. La co-somministrazione di isavuconazolo e di medicinali che sono substrati dell'UGT può causare un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali.
Tabella delle interazioni
Le interazioni tra isavuconazolo e i medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 3 (l'aumento è indicato con “↑”, la riduzione con “↓”), ordinate per classe terapeutica. Se non indicato diversamente, gli studi descritti nella Tabella 3 sono stati condotti con la dose raccomandata di isavuconazolo.
Tabella 3 Interazioni
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Medicinale co-somministrato per area terapeutica
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Effetti sulle concentrazioni del farmaco/ variazione media geometrica (%) di AUC, Cmax
(Modalità d'azione)
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Raccomandazione relativa alla co-somministrazione
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Anticonvulsivanti
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Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina
(induttori forti di CYP3A4/5)
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Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire (induzione di CYP3A da parte di carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d'azione, come fenobarbital).
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La somministrazione concomitante di isavuconazolo e carbamazepina, fenitoina e barbiturici a lunga durata d'azione come fenobarbital è controindicata.
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Antibatterici
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Rifampicina
(induttore forte di CYP3A4/5)
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Isavuconazolo:
AUCtau: ↓ 90%
Cmax: ↓ 75%
(Induzione di CYP3A4/5)
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La somministrazione concomitante di isavuconazolo e rifampicina è controindicata.
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Rifabutina
(induttore forte di CYP3A4/5)
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Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente.
(Induzione di CYP3A4/5)
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La somministrazione concomitante di isavuconazolo e rifabutina è controindicata.
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Nafcillina
(inibitore moderato di CYP3A4/5)
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Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente.
(Induzione di CYP3A4/5)
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La somministrazione concomitante di isavuconazolo e nafcillina è controindicata.
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Claritromicina
(inibitore forte di CYP3A4/5)
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Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare.
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Antimicotici
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Ketoconazolo
(inibitore forte di CYP3A4/5)
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Isavuconazolo:
AUCtau: ↑ 422%
Cmax: ↑ 9%
(Inibizione di CYP3A4/5)
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La somministrazione concomitante di isavuconazolo e ketoconazolo è controindicata.
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Medicinali vegetali
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Erba di S. Giovanni
(induttore forte di CYP3A4/5)
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Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente.
(Induzione di CYP3A4).
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La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed erba di S. Giovanni è controindicata.
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Immunosoppressori
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Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus
(substrati di CYP3A4/5)
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Ciclosporina:
AUCinf: ↑ 29%
Cmax: ↑ 6%
Sirolimus:
AUCinf: ↑ 84%
Cmax: ↑ 65%
Tacrolimus:
AUCinf: ↑ 125%
Cmax: ↑ 42%
(Inibizione di CYP3A4)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Ciclosporina, sirolimus, tacrolimus: monitoraggio dei livelli plasmatici e aggiustamento appropriato della dose, se necessario.
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Micofenolato mofetile (MMF)
(substrato dell'UGT)
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Acido micofenolico (MPA, metabolita attivo):
AUCinf: ↑ 35%
Cmax: ↓ 11%
(Inibizione dell'UGT)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
MMF: consigliato monitoraggio per rilevare eventuali effetti tossici correlati a MPA.
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Prednisone
(substrato di CYP3A4)
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Prednisolone (metabolita attivo):
AUCinf: ↑ 8%
Cmax: ↓ 4%
(Inibizione di CYP3A4)
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire.
(Induzione di CYP3A4/5)
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La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi.
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Oppioidi
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Oppiacei a breve durata d'azione (alfentanil, fentanil)
(substrati di CYP3A4/5)
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Non studiati.
Le concentrazioni dell'oppiaceo a breve durata d'azione possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5).
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Oppiacei a breve durata d'azione (alfentanil, fentanil): attento monitoraggio per l'eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario.
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Metadone
(substrato di CYP3A4/5, 2B6 e 2C9)
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S-metadone (isomero inattivo dell'oppiaceo)
AUCinf: ↓ 35%
Cmax: ↑ 1%
40% di riduzione dell'emivita terminale
R-metadone (isomero attivo dell'oppiaceo).
AUCinf: ↓ 10%
Cmax: ↑ 4%
(Induzione di CYP2B6)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Metadone: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Antitumorali
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Alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina)
(substrati della P-gp)
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Non studiati.
Le concentrazioni degli alcaloidi della vinca possono aumentare.
(Inibizione della P-gp)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Alcaloidi della vinca: attento monitoraggio per l'eventuale comparsa di effetti tossici del farmaco e riduzione della dose, se necessario.
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Ciclofosfamide
(substrato di CYP2B6, CYP3A4)
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Non studiati.
I metaboliti attivi di ciclofosfamide possono aumentare o diminuire.
(Induzione di CYP2B6, inibizione di CYP3A4)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Ciclofosfamide: attento monitoraggio per l'eventuale comparsa di mancanza di efficacia o aumento della tossicità e aggiustamento della dose, se necessario.
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Metotrexato
(substrato di BCRP, OAT1, OAT3)
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Metotrexato:
AUCinf: ↓ 3%
Cmax: ↓ 11%
7-idrossimetabolita:
AUCinf: ↑ 29%
Cmax: ↑ 15%
(Meccanismo sconosciuto)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Metotrexato: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Altri antitumorali (daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan)
(substrati della BCRP)
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Non studiati.
Le concentrazioni di daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotecan possono aumentare.
(Inibizione della BCRP)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Daunorubicina, doxorubicina, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone o topotecan: attento monitoraggio per l'eventuale comparsa di effetti tossici e riduzione della dose, se necessario.
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Antiemetici
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Aprepitant
(induttore debole di CYP3A4/5)
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Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire.
(Induzione di CYP3A4/5)
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La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi.
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Antidiabetici
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Metformina
(substrato di OCT1, OCT2 e MATE1)
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Metformina:
AUCinf: ↑ 52%
Cmax: ↑ 23%
(Inibizione di OCT2)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Metformina: può essere necessaria una riduzione della dose.
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Repaglinide
(substrato di CYP2C8 e OATP1B1)
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Repaglinide:
AUCinf: ↓ 8%
Cmax: ↓ 14%
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Repaglinide: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Pioglitazone
(induttore debole di CYP3A4/5)
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Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire.
(Induzione di CYP3A4/5)
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La co-somministrazione deve essere evitata a meno che non si ritenga che il potenziale beneficio superi il rischio.
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Anticoagulanti
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Dabigatran etexilato
(substrato della P-gp)
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Non studiati.
Le concentrazioni di dabigatran etexilato possono aumentare.
(Inibizione della P-gp).
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Dabigatran etexilato ha un indice terapeutico stretto e deve essere monitorato; riduzione della dose, se necessario.
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Warfarin
(substrato di CYP2C9)
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S-warfarin
AUCinf: ↑ 11%
Cmax: ↓ 12%
R-warfarin
AUCinf: ↑ 20%
Cmax: ↓ 7%
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Warfarin: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Antiretrovirali
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Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg
(inibitori forti e substrati di CYP3A4/5)
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Lopinavir:
AUCtau: ↓ 27%
Cmax: ↓ 23%
Cmin, ss: ↓ 16%a)
Ritonavir:
AUCtau: ↓ 31%
Cmax: ↓ 33%
(Meccanismo sconosciuto)
Isavuconazolo:
AUCtau: ↑ 96%
Cmax: ↑ 74%
(Inibizione di CYP3A4/5)
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Non sono necessari aggiustamenti della dose di isavuconazolo; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare.
Lopinavir/ritonavir: non è richiesto alcun aggiustamento della dose per lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg ogni 12 ore, ma attento monitoraggio per l'eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale.
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Ritonavir (a dosi >200 mg ogni 12 ore)
(induttore forte di CYP3A4/5)
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Non studiati.
Ritonavir ad alte dosi può ridurre significativamente le concentrazioni di isavuconazolo.
(Induzione di CYP3A4/5)
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La somministrazione concomitante di isavuconazolo e di alte dosi di ritonavir (>200 mg ogni 12 ore) è controindicata.
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Efavirenz
(induttore moderato di CYP3A4/5 e substrato di CYP2B6)
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Non studiati.
Le concentrazioni di efavirenz possono diminuire.
(Induzione di CYP2B6)
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente.
(Induzione di CYP3A4/5)
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La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed efavirenz è controindicata.
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Etravirina
(induttore moderato di CYP3A4/5)
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Non studiati.
Le concentrazioni di isavuconazolo possono diminuire significativamente.
(Induzione di CYP3A4/5)
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La somministrazione concomitante di isavuconazolo ed etravirina è controindicata.
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Indinavir
(inibitore forte e substrato di CYP3A4/5)
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Indinavir:b)
AUCinf: ↓ 36%
Cmax: ↓ 52%
(Meccanismo sconosciuto)
Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5)
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Non sono necessari aggiustamenti della dose di isavuconazolo; prestare attezione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare.
Indinavir: attento monitoraggio per l'eventuale comparsa di mancanza di efficacia antivirale e incremento della dose, se necessario.
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Saquinavir
(inibitore forte di CYP3A4)
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Non studiati.
Le concentrazioni di saquinavir possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare.
(Inibizione di CYP3A4)
Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo; prestare attenzione poiché le reazioni avverse ai farmaci possono aumentare.
Saquinavir: attento monitoraggio per l'eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario.
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Altri inibitori della proteasi (ad es. fosamprenavir)
(inibitori forti o moderati e substrati del CYP3A4/5)
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Non studiati.
Le concentrazioni degli inibitori della proteasi possono diminuire (come osservato con lopinavir/ritonavir) o aumentare.
(Inibizione di CYP3A4)
Le concentrazioni di isavuconazolo possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Inibitori della proteasi: attento monitoraggio per l'eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose se necessario.
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Altro NNRTI (ad es. nevirapina)
(induttori e substrati di CYP3A4/5 e 2B6)
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Non studiati.
Le concentrazioni di NNRTI possono diminuire (induzione di CYP2B6 da parte di isavuconazolo) o aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
NNRTI: attento monitoraggio per l'eventuale comparsa di effetti tossici e/o mancanza di efficacia antivirale, e aggiustamento della dose, se necessario.
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Antiacidi
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Esomeprazolo
(substrato di CYP2C19 e pH gastrico↑)
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Isavuconazolo:
AUCtau: ↑ 8%
Cmax: ↑ 5%
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Esomeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Omeprazolo
(substrato di CYP2C19 e pH gastrico↑)
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Omeprazolo:
AUCinf: ↓ 11%
Cmax: ↓ 23%
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Omeprazolo: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Farmaci ipolipemizzanti
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Atorvastatina e altre statine (substrati di CYP3A4 ad es. simvastatina, lovastatina, rosuvastatina)
(substrati di CYP3A4/5 e/o BCRP)
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Atorvastatina:
AUCinf: ↑ 37%
Cmax: ↑ 3%
Altre statine non sono state studiate.
Le concentrazioni delle statine possono aumentare.
(Inibizione di CYP3A4/5 o BCRP)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
In base ai risultati relativi all'atorvastatina, non è necessario alcun aggiustamento della dose delle statine. Si consiglia il monitoraggio delle reazioni avverse tipiche delle statine.
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Antiaritmici
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Digossina
(substrato della P-gp)
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Digossina:
AUCinf: ↑ 25%
Cmax: ↑ 33%
(Inibizione della P-gp)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Digossina: le concentrazioni sieriche della digossina devono essere monitorate e usate per determinare la dose da usare.
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Contraccettivi orali
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Etinil estradiolo e noretindrone
(substrati di CYP3A4/5)
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Etinil estradiolo
AUCinf : ↑ 8%
Cmax : ↑ 14%
Noretindrone
AUCinf : ↑ 16%
Cmax : ↑ 6%
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Etinil estradiolo e noretindrone: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Antitussivi
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Destrometorfano
(substrato di CYP2D6)
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Destrometorfano:
AUCinf: ↑ 18%
Cmax: ↑ 17%
Destrorfano (metabolita attivo):
AUCinf: ↑ 4%
Cmax: ↓ 2%
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Destrometorfano: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Benzodiazepine
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Midazolam
(substrato di CYP3A4/5)
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Midazolam orale:
AUCinf: ↑ 103%
Cmax: ↑ 72%
(Inibizione di CYP3A4)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Midazolam: attento monitoraggio di segni e sintomi clinici raccomandato e riduzione della dose, se necessario.
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Antigottosi
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Colchicina
(substrato della P-gp)
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Non studiati.
Le concentrazioni della colchicina possono aumentare.
(Inibizione della P-gp)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
La colchicina ha un
indice terapeutico stretto e deve essere monitorata; riduzione della dose, se necessario.
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Prodotti naturali
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Caffeina
(substrato di CYP1A2)
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Caffeina:
AUCinf: ↑ 4%
Cmax: ↓ 1%
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Caffeina: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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Ausili per smettere di fumare
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Bupropione
(substrato di CYP2B6)
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Bupropione:
AUCinf: ↓ 42%
Cmax: ↓ 31%
(Induzione di CYP2B6)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isavuconazolo.
Bupropione: aumento della dose, se necessario.
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NNRTI, inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidico; P-gp, glicoproteina P.
a) riduzione % dei valori minimi medi
b) Indinavir è stato studiato solo dopo una dose singola di 400 mg di isavuconazolo.
AUCinf = area sotto i profili concentrazione plasmatica-tempo estrapolati all'infinito; AUCtau = area sotto i profili concentrazione plasmatica-tempo nelle 24 ore di intervallo allo stato stazionario; Cmax = concentrazione plasmatica di picco; Cmin,ss = livelli minimi allo stato stazionario
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Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
Prima di prendere "Cresemba - Capsula" insieme ad altri farmaci come “Aurantin - Soluzione (uso Interno)”, “Bosentan ABDI”, “Bosentan Accord”, “Bosentan Aurobindo”, “Bosentan Mylan”, “Bosentan Sun”, “Bosentan Teva”, “Carbamazepina EG”, “Carbamazepina Zentiva - Compressa A Rilascio Modificato”, “Dintoinale”, “Dotecine”, “Efavirenz E Emtricitabina E Tenofovir Disoproxil Aurobindo”, “Efavirenz + Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Mylan”, “Efavirenz Emtricitabina Tenofovir Disoproxil Krka”, “Efavirenz Emtricitabina Tenofovir Disoproxil Teva”, “Efavirenz / Emtricitabina / Tenofovir Disoproxil Zentiva”, “Erleada”, “Fenitoina Hikma”, “Fenobarbitale Sodico Salf”, “Gamibetal Complex”, “Gardenale”, “Intelence”, “Ketoconazole HRA”, “Ketonova”, “Luminale - Compressa”, “Lysodren”, “Mycobutin”, “Mysoline”, “Nervaxon”, “Nizoral - Crema”, “Nizoral - Shampoo”, “Rifadin”, “Rifater”, “Rifinah”, “Rifocin”, “Stadmycin”, “Tegretol”, “Tracleer - Compresse Rivestite”, “Trosyd Dermatite Seborroica E Forfora”, “Xtandi”, etc.., chiedi al tuo al tuo medico o farmacista di fiducia di verificare che sia sicuro e non dannoso per la tua salute ...
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati relativi all'uso di CRESEMBA in donne in gravidanza non ci sono.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani è sconosciuto.
CRESEMBA non deve essere usato durante la gravidanza, se non in pazienti con infezioni micotiche severe o potenzialmente fatali, nelle quali Isavuconazolo può essere usato se i benefici previsti superano i possibili rischi per il feto.
Donne in età fertile
CRESEMBA non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di isavuconazolo/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con CRESEMBA.
Fertilità
Non vi sono dati sull'effetto di isavuconazolo sulla fertilità umana. Studi sugli animali non hanno mostrato una compromissione della fertilità in ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Isavuconazolo presenta una moderata possibilità di alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono evitare di guidare o usare macchinari se sviluppano sintomi quali stato confusionale, sonnolenza, sincope e/o capogiro.
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Cresemba
Riassunto del profilo di sicurezza
Le più comuni reazioni avverse correlate al trattamento negli adulti sono state: valori epatici elevati nelle analisi chimiche (7,9%), nausea (7,4%), vomito (5,5%), dispnea (3,2%), dolore addominale (2,7%), diarrea (2,7%), reazione nel sito di iniezione (2,2%), cefalea (2,0%), ipokaliemia (1,7%) ed eruzione cutanea (1,7%).
Le reazioni avverse che hanno più frequentemente portato all'interruzione permanente del trattamento con Isavuconazolo negli adulti sono state: stato confusionale (0,7%), insufficienza renale acuta (0,7%), aumento della bilirubina ematica (0,5%), convulsioni (0,5%), dispnea (0,5%), epilessia (0,5%), insufficienza respiratoria (0,5%) e vomito (0,5%).
Tabella della reazioni avverse
La Tabella 4 presenta le reazioni avverse a isavuconazolo nel trattamento delle infezioni micotiche invasive negli adulti, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.
La frequenza delle reazioni avverse è definita nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); e non comune (≥1/1.000, <1/100); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4 Riassunto delle reazioni avverse in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e alla frequenza
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Classificazione per sistemi e organi
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Reazioni avverse da farmaci
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Patologie del sistema emolinfopoietico
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Non comune
|
Neutropenia, trombocitopenia^, pancitopenia, leucopenia^, anemia^
|
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|
Disturbi del sistema immunitario
|
||
|
Non comune
|
Ipersensibilità^
|
|
|
Non nota
|
Reazione anafilattica*
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|
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
|
||
|
Comune
|
Ipokaliemia, appetito ridotto
|
|
|
Non comune
|
Ipomagnesemia, ipoglicemia, ipoalbuminemia, malnutrizione^
|
|
|
Disturbi psichiatrici
|
||
|
Comune
|
Delirium^#
|
|
|
Non comune
|
Depressione, insonnia^
|
|
|
Patologie del sistema nervoso
|
||
|
Comune
|
Cefalea, sonnolenza
|
|
|
Non comune
|
Convulsioni^, sincope, capogiro, parestesia^, encefalopatia, pre-sincope, neuropatia periferica, disgeusia
|
|
|
Patologie dell'orecchio e del labirinto
|
||
|
Non comune
|
Vertigine
|
|
|
Patologie cardiache
|
||
|
Non comune
|
Fibrillazione atriale, tachicardia, bradicardia^, palpitazioni, flutter atriale, intervallo QT dell'elettrocardiogramma abbreviato, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari, extrasistoli sopraventricolari
|
|
|
Patologie vascolari
|
||
|
Comune
|
Tromboflebite^
|
|
|
Non comune
|
Collasso circolatorio, ipotensione
|
|
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
|
||
|
Comune
|
Dispnea^, insufficienza respiratoria acuta^
|
|
|
Non comune
|
Broncospasmo, tachipnea, emottisi, epistassi
|
|
|
Patologie gastrointestinali
|
||
|
Comune
|
Vomito, diarrea, nausea, dolore addominale^
|
|
|
Non comune
|
Dispepsia, stipsi, distensione dell'addome
|
|
|
Patologie epatobiliari
|
||
|
Comune
|
Valori epatici elevati nelle analisi chimiche^#
|
|
|
Non comune
|
Epatomegalia; Epatite
|
|
|
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
|
||
|
Comune
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Eruzione cutanea^, prurito
|
|
|
Non comune
|
Petecchie, alopecia, eruzione da farmaci, dermatite^
|
|
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
|
||
|
Non comune
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Dolore dorsale
|
|
|
Patologie renali e urinarie
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||
|
Comune
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Insufficienza renale
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|
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
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||
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Comune
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Dolore toracico^, stanchezza
|
|
|
Non comune
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Edema periferico^, malessere, astenia
|
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^ Indica che i termini preferiti appropriati sono stati raggruppati in un singolo concetto medico.
* Reazione avversa identificata dopo l'immissione in commercio.
# Vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate qui di seguito.
|
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Descrizione di reazioni avverse selezionate
Il vaneggiamento include reazioni di stato confusionale.
I valori epatici elevati nelle analisi chimiche includono eventi di alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, lattato deidrogenasi ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, funzione epatica anormale, iperbilirubinemia, prova di funzione epatica anormale e transaminasi aumentate.
Effetti sui valori di laboratorio
In uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato verso farmaco attivo, su 516 pazienti con malattia micotica invasiva causata da Aspergillus spp. O altri funghi filamentosi, al termine del trattamento in studio sono stati segnalati aumenti delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi) > 3 x ULN (limite normale superiore) nel 4,4% dei pazienti che hanno ricevuto isavuconazolo. Aumenti marcati delle transaminasi epatiche >10 x ULN si sono sviluppati nell'1,2% dei pazienti trattati con isavuconazolo.
Popolazione pediatrica
La sicurezza clinica di isavuconazolo è stata valutata in 77 pazienti pediatrici che hanno ricevuto almeno una dose di isavuconazolo per via endovenosa o orale. Ciò includeva 46 pazienti pediatrici che hanno ricevuto isavuconazolo in dose singola e che hanno ricevuto anche altri antifungini per la profilassi e 31 pazienti con aspergillosi invasiva o mucormicosi, sospetta o confermata, che hanno ricevuto isavuconazolo come terapia primaria per un massimo di 181 giorni. Complessivamente, il profilo di sicurezza di isavuconazolo nella popolazione pediatrica è risultato analogo al profilo di sicurezza ottenuto negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Cresemba
Sintomi
In uno studio sul QT, i sintomi riportati più frequentemente a dosi sovraterapeutiche di Isavuconazolo (equivalenti a 600 mg/die di isavuconazolo) rispetto al gruppo trattato con dosi terapeutiche (equivalenti a 200 mg/die di isavuconazolo) hanno incluso: cefalea, capogiro, parestesia, sonnolenza, alterazione dell'attenzione, disgeusia, bocca secca, diarrea, ipoestesia orale, vomito, vampata di calore, ansia, irrequietezza, palpitazioni, tachicardia, fotofobia e artralgia.
Gestione del sovradosaggio
Isavuconazolo non viene rimosso mediante emodialisi. Non esiste alcun antidoto specifico per isavuconazolo. In caso di sovradosaggio, si deve istituire un trattamento di supporto.
Scadenza
30 mesi.
Conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.
Elenco degli eccipienti
CRESEMBA 40 mg capsule rigide:
Contenuto della capsula
magnesio citrato (anidro)
cellulosa microcristallina (E460)
talco (E553b)
silice colloidale anidra
acido stearico
Involucro della capsula
ipromellosa
ossido di ferro rosso (E172)
Titanio biossido (E171)
Inchiostro di stampa
gommalacca (E904)
propilene glicole (E1520)
Potassio idrossido
ossido di ferro nero (E172)
CRESEMBA 100 mg capsule rigide:
Contenuto della capsula
magnesio citrato (anidro)
cellulosa microcristallina (E460)
talco (E553b)
silice colloidale anidra
acido stearico
Involucro della capsula
ipromellosa
ossido di ferro rosso (E172) (solo corpo della capsula)
Titanio biossido (E171)
gomma di gellano
potassio acetato
disodio edetato
sodio laurilsolfato
Inchiostro di stampa
gommalacca (E904)
propilene glicole (E1520)
Potassio idrossido
ossido di ferro nero (E172)
