Daurismo

Daurismo è indicato, in associazione a citarabina a basse dosi, per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi de novo oppure secondaria, in pazienti adulti non candidabili alla chemioterapia di induzione standard.

Daurismo deve essere prescritto soltanto da un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici o sotto la sua supervisione.

La dose raccomandata è di 100 mg di Glasdegib una volta al giorno, in associazione a citarabina a basse dosi (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con glasdegib deve proseguire fino a quando il paziente ne trae beneficio clinico.

In caso di vomito, non deve essere somministrata una dose sostitutiva; i pazienti devono attendere fino alla successiva assunzione programmata. Se una dose viene dimenticata o non è stata assunta alla solita ora, deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda, a meno che non siano trascorse più di 10 ore dall'orario di somministrazione previsto, nel qual caso il paziente non deve assumere la dose dimenticata. I pazienti non devono assumere 2 dosi contemporaneamente per compensare una dose dimenticata.

Sulla base della sicurezza e della tollerabilità individuali, potrebbero essere necessarie modifiche del dosaggio. Se risultasse necessaria una riduzione del dosaggio, la dose di glasdegib dovrà essere ridotta a 50 mg assunti per via orale una volta al giorno.

In caso di reazioni avverse specifiche, le indicazioni su modifica e gestione della dose sono riportate nelle tabelle 1, 2, 3 e 4.

Sulla base di età, etnia, sesso o peso corporeo del paziente, non sono necessarie modifiche del dosaggio iniziale (vedere paragrafo 5.2).

Prima dell'inizio del trattamento con Daurismo devono essere controllati conta ematica completa, elettroliti, funzionalità renale ed epatica e, per il primo mese, almeno una volta alla settimana. Elettroliti e funzionalità renale devono essere monitorati una volta al mese per tutta la durata della terapia. Prima di iniziare il trattamento con Daurismo devono essere ottenuti i livelli di creatinchinasi (CK) sierica e, successivamente, secondo le indicazioni cliniche (ad es., se sono stati segnalati segni e sintomi muscolari). Prima dell'inizio del trattamento con Daurismo devono essere monitorati gli elettrocardiogrammi (ECG), quindi circa una settimana dopo l'inizio, e successivamente una volta al mese per i successivi due mesi, per valutare il QT prolungato corretto per la frequenza cardiaca (QTc). In presenza di anomalie l'ECG deve essere ripetuto. Per alcuni pazienti può essere necessario un monitoraggio attraverso ECG più frequenti e costanti (vedere paragrafo 4.4). Le anomalie devono essere gestite tempestivamente.

Abbreviazioni: CK=creatinchinasi; Cr=creatinina; ULN=limite superiore di normalità; CTCAE= Criteri Comuni per la Terminologia degli Eventi Avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

^* Classificazione secondo CTCAE 4.0: Grado 1 è lieve, Grado 2 è moderato, Grado 3 è severo, Grado 4 è potenzialmente fatale.

^† Se viene presa la decisione di interrompere definitivamente la citarabina a basse dosi, anche Daurismo deve essere interrotto, a meno che il singolo paziente non tragga beneficio clinico e tolleri il trattamento con solo Daurismo.

Abbreviazioni: CTCAE= Criteri Comuni per la Terminologia degli Eventi Avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Deve essere evitata l'assunzione concomitante di Daurismo con induttori moderati del CYP3A4. Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante di induttori moderati del CYP3A4, la dose di Daurismo deve essere aumentata in base alla tollerabilità come illustrato nella Tabella 5. Dopo aver sospeso l'induttore moderato del CYP3A4 per 7 giorni, deve essere ripresa la dose di Daurismo assunta prima di iniziare il trattamento con l'induttore moderato del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve, moderato o severo, non sono necessarie modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve, moderato o severo, non sono necessarie modifiche del dosaggio. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti anziani, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Daurismo nella popolazione pediatrica (<18 anni di età) non sono state stabilite. Daurismo non deve essere usato nella popolazione pediatrica poiché non sono previsti benefici terapeutici significativi rispetto ai trattamenti esistenti per i pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1).

Daurismo è per uso orale. Può essere assunto con o senza cibo.

I pazienti devono essere invitati ad assumere la dose ogni giorno all'incirca alla stessa ora.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

In uno studio randomizzato (Studio 1) condotto su pazienti con LMA e SMD (sindrome mielodisplastica) ad alto rischio, trattati con Daurismo e citarabina a basse dosi rispetto a citarabina a basse dosi in monoterapia, è stato segnalato il QT dell'ECG prolungato di grado 3/4 nel 3,5% dei pazienti trattati con Daurismo e citarabina a basse dosi, rispetto al 2,4% dei pazienti trattati con citarabina a basse dosi in monoterapia.

Prima dell'inizio del trattamento con Daurismo, devono essere controllati gli elettroliti, almeno una volta alla settimana per il primo mese e, successivamente, una volta al mese per tutta la durata della terapia. Le alterazioni elettrolitiche devono essere corrette.

L'assunzione concomitante di altri medicinali deve essere valutata. Devono essere prese in considerazione alternative ai medicinali che hanno effetti noti sull'intervallo QT prolungato e/o sono potenziali forti inibitori del CYP3A4.

Gli ECG devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con Daurismo e, successivamente, circa una settimana dopo l'inizio del trattamento e una volta al mese, per i successivi due mesi, per valutare l'intervallo QTc prolungato. Nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, alterazioni elettrolitiche o in coloro che assumono medicinali con effetti noti di intervallo QT prolungato, si raccomanda un monitoraggio mediante ECG più frequente. In presenza di anomalie, l'ECG deve essere ripetuto. Le anomalie devono essere gestite tempestivamente e devono essere considerate modifiche del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Nello Studio 1, sono stati osservati spasmi muscolari nel 22,6% dei pazienti trattati con Daurismo e con citarabina a basse dosi rispetto al 4,8% dei pazienti trattati con citarabina a basse dosi in monoterapia.

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Daurismo devono essere informati del rischio di eventi avversi a carico dei muscoli. Devono essere istruiti a riferire immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili, che si verificano durante il trattamento con Daurismo o se i sintomi persistono dopo la sospensione del trattamento.

Prima di iniziare il trattamento con Daurismo, devono essere determinati i livelli sierici di CK e, successivamente, secondo le indicazioni cliniche (ad es., se sono stati riferiti segni e sintomi muscolari). Si raccomanda di gestire un eventuale incremento di alto grado dei livelli di CK sulla base all'attuale pratica medica standard e secondo le appropriate linee guida su tale trattamento. Attenersi alle raccomandazioni su modifica o gestione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con compromissione renale preesistente o fattori di rischio per disfunzione renale devono essere attentamente monitorati. Prima dell'inizio della terapia con Daurismo deve essere valutata la funzionalità renale e, successivamente, almeno una volta alla settimana per il primo mese di terapia. Elettroliti e funzionalità renale devono essere monitorati una volta al mese per tutta la durata della terapia (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio“.

In vitro, CYP3A4 è responsabile della maggior parte della deplezione di glasdegib e contribuisce alla formazione di altri metaboliti ossidativi minori, mentre invece CYP2C8 e UGT1A9 svolgono un ruolo secondario nel metabolismo di glasdegib.

In soggetti sani, il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, alla dose di 400 mg una volta al giorno per 7 giorni ha aumentato l'area sotto la curva (AUC_inf) media di ~2,4 volte e la concentrazione plasmatica massima (C_max) del 40% di una singola dose orale di 200 mg di glasdegib. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es., boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telaprevir, troleandomicina, voriconazolo, ritonavir, pompelmo o succo di pompelmo), poiché può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di glasdegib. Se possibile, si consiglia un medicinale concomitante alternativo che non abbia o abbia un potenziale minimo di inibizione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4).

In condizioni di digiuno, la somministrazione concomitante di una singola dose di glasdegib da 100 mg con dosi multiple dell'inibitore di pompa protonica (PPI) rabeprazolo, non ha comportato variazioni nell'esposizione plasmatica di glasdegib (rapporto AUC_inf: 100,6%). È consentita la somministrazione concomitante di glasdegib con agenti antiacidi (inclusi PPI, antagonisti del recettore H₂ e antiacidi che agiscono a livello locale).

In soggetti sani, la rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, somministrata alla dose di 600 mg una volta al giorno per 11 giorni, ha ridotto l'AUC_inf media del 70% e la C_max del 35% di una singola dose di 100 mg di glasdegib. Deve essere evitata l'assunzione concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (ad es., rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina ed erba di San Giovanni), poiché è probabile che si riducano le concentrazioni plasmatiche di glasdegib.

Le simulazioni che usano modelli di farmacocinetica su base fisiologica suggeriscono che la somministrazione concomitante di efavirenz (un induttore moderato del CYP3A4) con glasdegib ha ridotto l'AUC_inf di glasdegib del 55% e la sua C_max del 25%. L'assunzione concomitante di induttori moderati del CYP3A4 (ad es., bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitata poiché possono anch'essi ridurre le concentrazioni plasmatiche di glasdegib (vedere paragrafo 4.4). Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante di induttori moderati del CYP3A4, la dose di Daurismo deve essere aumentata (vedere paragrafo 4.2).

Glasdegib può prolungare l'intervallo QT. Pertanto, deve essere attentamente valutata l'assunzione concomitante di glasdegib con altri medicinali noti per il loro effetto di prolungare l'intervallo QT o di indurre la torsione di punta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Studi in vitro hanno indicato che glasdegib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, può avere il potenziale di inibire il trasporto mediato dalla glicoproteina-P (P-gp, tratto gastrointestinale [GI]) e dalla proteina di resistenza del cancro della mammella (breast cancer resistance protein, BCRP, sistemica e nel tratto gastrointestinale). Pertanto, i substrati della P-gp con ristretto indice terapeutico (ad es., digossina) o della BCRP devono essere usati con cautela in associazione a glasdegib.

Studi in vitro hanno indicato che glasdegib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, può avere il potenziale di inibire (MATE)1 e MATE2K.

Se Daurismo viene somministrato a donne in età fertile, queste devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza. Prima di iniziare il trattamento, le pazienti in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza. Se la paziente inizia una gravidanza durante l'assunzione di Daurismo, deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Sulla base del meccanismo d'azione e dei risultati degli studi sullo sviluppo embrio-fetale negli animali, Daurismo può provocare danni al feto, quando somministrato a donne in stato di gravidanza. Le donne in età fertile che assumono il medicinale devono adottare sempre misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose. Se durante il trattamento con Daurismo, o nei 30 giorni successivi all'ultima dose, una paziente inizia una gravidanza o sospetta una gravidanza, deve informare immediatamente il proprio medico (vedere paragrafo 4.4).

Glasdegib può essere presente nel liquido seminale. I pazienti di sesso maschile non devono donare il liquido seminale durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose. Durante il trattamento con Daurismo e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose, gli uomini con partner di sesso femminile devono essere informati del potenziale rischio di esposizione attraverso il liquido seminale, nonché della necessità di usare sempre misure contraccettive efficaci, incluso il preservativo (con spermicida, se disponibile), anche in seguito a vasectomia, per evitare l'esposizione di una partner in gravidanza o in età fertile. I pazienti di sesso maschile devono informare immediatamente il proprio medico se la loro partner inizia una gravidanza durante il trattamento con Daurismo o nei 30 giorni successivi all'ultima dose (vedere paragrafo 4.4).

Non esistono dati relativi all'uso di Daurismo in donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo d'azione e dei risultati conseguiti negli studi di tossicità dello sviluppo embrio-fetale negli animali, glasdegib può provocare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Daurismo non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usino adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati condotti studi sull'uomo per valutare l'effetto di glasdegib sulla produzione di latte, la sua presenza nel latte materno o i suoi effetti nel bambino allattato al seno. Non è noto se glasdegib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dato il potenziale di gravi reazioni avverse da glasdegib nei bambini allattati con latte materno, si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con Daurismo e per almeno una settimana dopo l'ultima dose (vedere paragrafo 5.3).

Sulla base dei risultati preclinici di sicurezza, glasdegib potrebbe compromettere la fertilità maschile. Prima di iniziare il trattamento con Daurismo, gli uomini dovranno informarsi su come preservare la fertilità in modo efficace. Sulla base del suo meccanismo d'azione, Daurismo può compromettere la fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).

Daurismo altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti che durante l'assunzione di Daurismo manifestassero stanchezza o altri sintomi (ad es., crampi muscolari, dolore, nausea) che influiscono sulla capacità di reagire normalmente, devono prestare attenzione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Il profilo di sicurezza complessivo di Daurismo si basa sui dati degli studi clinici, compreso lo Studio 1 eseguito su 84 pazienti con LMA (N=75) e SMD ad alto rischio (N=9). Nell'insieme dei dati, l'esposizione mediana a Daurismo era pari a 75,5 giorni.

Nei pazienti in trattamento con Daurismo, le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza sono state: anemia (45,2%), emorragia (45,2%), neutropenia febbrile (35,7%), nausea (35,7%), appetito ridotto (33,3%), stanchezza (30,9%), spasmi muscolari (30,9%), trombocitopenia (30,9%), piressia (29,7%), diarrea (28,5%), infezione polmonare (28,5), disgeusia (26,1%), edema periferico (26,1%), stipsi (25,0%), dolore addominale (25,0%), eruzione cutanea (25,0%), dispnea (25,0%), vomito (21,4%) e peso diminuito (20,2%).

Nei pazienti in trattamento con Daurismo, le reazioni avverse segnalate che con maggiore frequenza hanno portato a riduzioni della dose sono state: spasmi muscolari (4,7%), stanchezza (3,5%), neutropenia febbrile (3,5%), anemia (2,3%), trombocitopenia (2,3%) e QT dell'elettrocardiogramma prolungato (2,3%).Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza che hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento con Daurismo sono state infezione polmonare (5,9%), neutropenia febbrile (3,5%) e nausea (2,3%).

La tabella 6 presenta le reazioni avverse segnalate con Daurismo. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10) e comune (≥1/100, <1/10). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di ogni grado di frequenza.

^a. Disgeusia include i seguenti termini preferiti: disgeusia, ageusia.

^b. QT dell'elettrocardiogramma prolungato include i seguenti termini preferiti: QT dell'elettrocardiogramma prolungato, tachicardia ventricolare.

^c. Emorragia include i seguenti termini preferiti: petecchie, epistassi, contusione, ematoma, emorragia intracranica, porpora, emorragia rettale, emorragia anale, ecchimosi, emorragia gastrointestinale, sanguinamento gengivale, ematuria, emorragia, emorragia dalla bocca, emorragia cerebrale, emorragia della congiuntiva, contusione dell'occhio, emorragia dell'occhio, emorragia gastrica, ematemesi, emottisi, emorragia delle emorroidi, ematoma in sede di impianto, lividura in sede di iniezione, ematoma retroperitoneale, emorragia subaracnoidea, porpora trombotica trombocitopenica, emorragia della trachea, emorragia uretrale.

^d. Dolore addominale include i seguenti termini preferiti: dolore addominale, dolore addominale superiore, dolore addominale inferiore.

^e. Eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti: eritema, prurito, eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa.

^f. Spasmi muscolari include i seguenti termini preferiti: contrazioni muscolari involontarie, spasmi muscolari, tensione muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia.

Nello Studio 1 sono stati segnalati spasmi muscolari (di ogni grado) nel 22,6% dei pazienti nel braccio Daurismo con citarabina a basse dosi rispetto al 4,8% nel braccio con citarabina a basse dosi in monoterapia. Sono stati segnalati spasmi muscolari di grado 3 e 4 nel 4,7% dei pazienti nel braccio Daurismo con citarabina a basse dosi rispetto a nessun paziente nel braccio con citarabina a basse dosi in monoterapia.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste un antidoto specifico per Daurismo. La gestione del sovradosaggio di Daurismo deve consistere nel trattamento sintomatico e nel monitoraggio mediante ECG.

In studi clinici, Glasdegib è stato somministrato fino a una dose di 640 mg/die. Le tossicità dose-limitanti segnalate sono state nausea, vomito, disidratazione, ipotensione, stanchezza, capogiri, ipossia, versamento della pleura ed edema periferico.

4 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Sodio amido glicolato

Cellulosa microcristallina (E460(i))

Calcio fosfato dibasico (anidro) (E341ii)

Magnesio stearato (E470b)

Lattosio monoidrato

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol (E1521)

Triacetina (E1518)

Ferro ossido giallo (E172)

Ferro ossido rosso (E172) (solo compresse da 100 mg)