Ninlaro

NINLARO è indicato, in associazione con lenalidomide e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato sotto il controllo di un medico esperto nella gestione del mieloma multiplo.

La dose iniziale raccomandata di Ixazomib è di 4 mg somministrati per via orale una volta alla settimana nei Giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di trattamento di 28 giorni.

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg somministrati una volta al giorno dal Giorno 1 al Giorno 21 di un ciclo di trattamento di 28 giorni.

La dose iniziale raccomandata di desametasone è di 40 mg somministrati nei Giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di trattamento di 28 giorni.

Per ulteriori informazioni su lenalidomide e desametasone, fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle caratteristiche del prodotto (RCP).

Prima di cominciare un nuovo ciclo di terapia:

Il trattamento deve proseguire fino a progressione della malattia o comparsa di tossicità inaccettabili. Il trattamento con ixazomib in associazione con lenalidomide e desametasone per più di 24 cicli deve basarsi su una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio, in quanto i dati disponibili sulla tollerabilità e la tossicità oltre il 24 ciclo di trattamento sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Nel caso in cui una dose di ixazomib dovesse essere dimenticata o posticipata, la dose dovrà essere recuperata solo se la successiva è prevista dopo ≥72 ore. Non assumere una dose dimenticata se mancano meno di 72 ore alla dose successiva programmata. Non assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata.

Se il paziente vomita dopo la somministrazione di una dose, non dovrà assumerla nuovamente, ma dovrà riprendere dalla dose successiva programmata.

Nella Tabella 1 e nella Tabella 2 sono riportate rispettivamente i livelli di riduzione della dose di ixazomib e le linee guida per la modifica della dose.

* La dose ridotta di 3 mg è raccomandata in presenza di compromissione epatica moderata o severa, compromissione renale severa o insufficienza renale terminale (ESRD) con necessità di dialisi.

Per le tossicità sovrapposte (trombocitopenia, neutropenia e rash) si raccomanda di alternare la modifica della dose tra ixazomib e lenalidomide. In presenza di queste tossicità, il primo livello di modifica della dose consiste nella sospensione/riduzione della lenalidomide. Fare riferimento all'RCP della lenalidomide, paragrafo 4.2, per i livelli di riduzione della dose in presenza di queste tossicità.

* In caso di ulteriori manifestazioni, alternare la modifica della dose tra lenalidomide e ixazomib.

^† Classificazione basata sul Common Terminology Criteria (CTCAE) del National Cancer Institute, versione 4.03.

Valutare la possibilità di una profilassi antivirale nei pazienti trattati con ixazomib al fine di ridurre il rischio di riattivazione dell'herpes zoster. Fra i pazienti inclusi negli studi con ixazomib e sottoposti a profilassi antivirale, l'incidenza di infezione da herpes zoster è risultata inferiore rispetto ai pazienti non sottoposti a profilassi.

Nei pazienti trattati con ixazomib in associazione con lenalidomide e desametasone si raccomanda una profilassi antitrombotica basata sulla valutazione del rischio basale del paziente e delle sue condizioni cliniche.

Nel caso sia necessaria l'assunzione concomitante di altri medicinali, fare riferimento agli RCP vigenti di lenalidomide e desametasone.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ixazomib nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Tra i pazienti di età >75 anni sono stati segnalati 13 casi (28%) di interruzione nel regime di trattamento con ixazomib e 10 casi (16%) nel regime con placebo. Tra i pazienti di età >75 anni sono stati osservati 10 casi (21%) di aritmia cardiaca nel regime con ixazomib e 9 casi (15%) nel regime con placebo.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ixazomib nei pazienti con compromissione epatica lieve [bilirubina totale ≤ al limite superiore di normalità (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) > ULN oppure bilirubina totale >1-1,5 x ULN e qualsiasi valore di AST]. In pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale >1,5-3 x ULN) o severa (bilirubina totale >3 x ULN), a dose ridotta di 3 mg è raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di ixazomib nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥30 ml/min). In presenza di compromissione renale severa(clearance della creatinina <30 ml/min) o insufficienza renale terminale (ESRD) con necessità di dialisi, la dose ridotta di 3 mg è raccomandata. ixazomib non è dializzabile e pertanto può essere somministrato indipendentemente dalle tempistiche in cui viene effettuata la dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Fare riferimento all'RCP della lenalidomide per le raccomandazioni posologiche nei pazienti con compromissione renale.

La sicurezza e l'efficacia di ixazomib nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Ixazomib è per uso orale.

Ixazomib deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora nei Giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di trattamento, almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2). La capsula deve essere ingerita intera con acqua. La capsula non deve essere schiacciata, masticata né aperta (vedere paragrafo 6.6).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Poiché Ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide e desametasone, fare riferimento ai rispettivi RCP per ulteriori controindicazioni.

Poiché Ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide e desametasone, fare riferimento ai rispettivi RCP per ulteriori avvertenze speciali e precauzioni d'impiego.

Con ixazomib sono stati segnalati casi di trombocitopenia (vedere paragrafo 4.8), con nadir delle piastrine in genere tra i giorni 14-21 di ogni ciclo di 28 giorni e ritorno ai valori basali entro l'inizio del ciclo successivo (vedere paragrafo 4.8).

Durante il trattamento con ixazomib è necessario monitorare la conta piastrinica almeno una volta al mese. Valutare la possibilità di un monitoraggio più frequente durante i primi tre cicli di trattamento, come anche indicato nell'RCP della lenalidomide. La trombocitopenia può essere gestita mediante una modifica della dose (vedere paragrafo 4.2) e trasfusioni di piastrine secondo le linee guida cliniche standard.

Con ixazomib sono stati segnalati casi di diarrea, stipsi, nausea e vomito che hanno richiesto occasionalmente il ricorso ad antiemetici, antidiarroici e a terapie di supporto (vedere paragrafo 4.8). In caso di sintomi severi (Grado 3-4) è necessario procedere a un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di eventi gastrointestinali severi si raccomanda di monitorare i livelli sierici di potassio.

Con ixazomib sono stati segnalati casi di neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.8). È necessario monitorare i pazienti per rilevare eventuali sintomi di neuropatia periferica. In pazienti con neuropatia periferica di nuova insorgenza o peggioramento di neuropatia periferica preesistente, potrebbe essere necessaria una modifica della dose (vedere paragrafo 4.2).

Con ixazomib sono stati segnalati casi di edema periferico (vedere paragrafo 4.8). Occorre valutare i pazienti alla ricerca delle cause soggiacenti e fornire, se necessario, delle cure di supporto. In caso di sintomi di Grado 3 o 4, la dose di desametasone dovrà essere modificata in base alle relative informazioni di prescrizione o alle informazioni di prescrizione per ixazomib (vedere paragrafo 4.2).

Con ixazomib sono stati segnalati casi di rash (vedere paragrafo 4.8). I casi di rash devono essere gestiti con cure di supporto o, se di grado pari o superiori a 2, con una modifica della dose, (vedere paragrafo 4.2). Con ixazomib sono stati segnalati anche casi di sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4.8). In presenza di sindrome di Stevens-Johnson, il trattamento con ixazomib deve essere interrotto.

In pazienti che hanno ricevuto ixazomib sono stati riportati casi di microangiopatia trombotica (TMA), inclusa porpora trombotica trombocitopenica (TTP). Alcuni di questi eventi sono stati fatali. Si deve monitorare l'eventuale insorgenza di segni e sintomi di TMA. Se si sospetta una diagnosi di TMA, interrompere il trattamento con ixazomib e valutare i pazienti per una possibile TMA. Se viene esclusa la diagnosi di TMA, è possibile riprendere il trattamento con ixazomib. Non è noto se è sicuro riprendere la terapia con ixazomib in pazienti che hanno manifestato TMA in precedenza.

Con ixazomib sono stati segnalati casi infrequenti di danno epatico da farmaci, danno epatocellulare, steatosi epatica, colestasi epatica ed epatotossicità (vedere paragrafo 4.8). È necessario monitorare con regolarità i livelli degli enzimi epatici e modificare la dose in presenza di sintomi di Grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento con ixazomib. Se ixazomib viene utilizzato in gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante la terapia con ixazomib, è necessario che sia informata dei potenziali rischi esistenti per il feto.

Le donne in età fertile devono adottare metodi di contraccezione altamente efficaci durante la terapia con ixazomib e per 90 giorni dopo la fine del trattamento (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono adottare in aggiunta un metodo contraccettivo di barriera.

In pazienti che assumevano ixazomib si è verificata la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). PRES è un disturbo neurologico raro, reversibile, che si può manifestare con crisi epilettiche, ipertensione, cefalea, alterazioni della coscienza e disturbi del visus. Per confermare la diagnosi, sono utilizzate indagini radiologiche cerebrali, in preferenza la Risonanza Magnetica Nucleare. Sospendere ixazomib nei pazienti che sviluppano PRES.

Gli induttori potenti del CYP3A possono ridurre l'efficacia di ixazomib; pertanto, evitare la co-somministrazione di potenti induttori quali carbamazepina, fenitoina, rifampicina e iperico (Hypericum perforatum) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Se la co-somministrazione con un potente induttore del CYP3A non può essere evitata, monitorare strettamente il paziente per confermare che la malattia sia sotto controllo.

La co-somministrazione di ixazomib e claritromicina, un potente inibitore del CYP3A, non ha provocato alterazioni clinicamente significative durante l'esposizione sistemica a ixazomib. La C_max di ixazomib è diminuita del 4% e l'AUC è aumentata dell'11%. Pertanto, non sono necessarie modifiche della dose quando ixazomib viene co-somministrato con potenti inibitori del CYP3A.

La co-somministrazione di ixazomib e potenti inibitori del CYP1A2 non ha provocato alterazioni clinicamente significative durante l'esposizione sistemica a ixazomib, in base ai risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione. Pertanto, non sono necessarie modifiche della dose quando ixazomib viene co-somministrato con potenti inibitori del CYP1A2.

La co-somministrazione di ixazomib e rifampicina ha ridotto la C_max di ixazomib del 54% e l'AUC del 74%. Pertanto, la co-somministrazione di potenti induttori del CYP3A e ixazomib non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Ixazomib non è un inibitore reversibile o tempo-dipendente dei CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5. Ixazomib non ha indotto l'attività enzimatica di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 né la corrispondente comparsa di proteine immunoreattive. Non si ritiene che ixazomib dia luogo a interazioni tra farmaci tramite l'inibizione o l'induzione dei CYP.

Ixazomib è un substrato a bassa affinità della P-gp. Ixazomib non è un substrato di BCRP, MRP2 o delle OATP epatiche. Ixazomib non è un inibitore di P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2-K. Non si ritiene che ixazomib dia luogo a interazioni tra farmaci mediate da proteine di trasporto.

Quando ixazomib viene somministrato in associazione con desametasone, noto per essere un induttore debole-moderato del CYP3A4, o con altri enzimi e altre proteine di trasporto, è necessario prendere in considerazione il rischio di una riduzione dell'efficacia della contraccezione orale. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono adottare in aggiunta un metodo contraccettivo di barriera.

Poiché Ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide e desametasone, fare riferimento ai rispettivi RCP per ulteriori informazioni su fertilità, gravidanza e allattamento.

I pazienti e le pazienti in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei 90 giorni successivi al trattamento. Ixazomib non è raccomandato in donne potenzialmente fertili che non usano misure contraccettive.

Quando ixazomib viene somministrato in associazione con desametasone, noto per essere un induttore debole-moderato del CYP3A4, o con altri enzimi ed altre proteine di trasporto, è necessario prendere in considerazione il rischio di una riduzione dell'efficacia della contraccezione orale. Pertanto, le donne che utilizzano contraccettivi ormonali orali devono adottare in aggiunta un metodo contraccettivo di barriera.

Ixazomib non è raccomandato durante la gravidanza poiché può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Pertanto le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento con ixazomib.

Non esistono dati relativi all'uso di ixazomib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide, un farmaco strutturalmente affine alla talidomide, nota sostanza teratogena per l'uomo e responsabile di difetti congeniti severi potenzialmente letali. Se la lenalidomide viene assunta durante la gravidanza, è prevedibile un effetto teratogeno nell'uomo. Tutte le pazienti devono attenersi alle condizioni previste dal Piano di prevenzione della gravidanza, tranne in caso di dati attendibili che dimostrino la mancanza di fertilità. Fare riferimento al vigente RCP aggiornato della lenalidomide.

Non è noto se ixazomib o suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non sono disponibili dati sugli animali. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso e pertanto l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con ixazomib.

Ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide e, a causa dell'uso di lenalidomide, l'allattamento deve essere interrotto.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con ixazomib (vedere paragrafo 5.3).

Ixazomib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante le sperimentazioni cliniche sono stati osservati stanchezza e capogiri. È necessario avvisare i pazienti di non guidare né usare macchinari nel caso in cui si manifestino questi sintomi.

Poiché Ixazomib viene somministrato in associazione con lenalidomide e desametasone, fare riferimento ai rispettivi RCP per ulteriori effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza di NINLARO si basa sui dati disponibili degli studi clinici e sull'esperienza post-marketing finora acquisita. Le frequenze delle reazioni avverse descritte di seguito e nella Tabella 3 sono state stabilite in base ai dati ottenuti dagli studi clinici.

Salvo diversamente indicato, i dati presentati di seguito sono i dati aggregati sulla sicurezza dello studio pivotale globale di fase III C16010 (n = 720) e dello studio in doppio cieco, controllato con placebo, C16010 China Continuation Study (n = 115). Le reazioni avverse segnalate più di frequente (≥ 20%) nei 418 pazienti trattati con il regime contenente ixazomib e nei 417 pazienti nel regime con placebo sono state: diarrea (47% vs 38%), trombocitopenia (41% vs 24%), neutropenia (37% vs 36%), stipsi (31% vs 24%), infezioni delle vie aeree superiori (28% vs 24%), neuropatia periferica (28% vs 22%), nausea (28% vs 20%), dolore alla schiena (25% vs 21%), rash (25% vs 15%), edema periferico (24% vs 19%), vomito (23% vs 12%) e bronchite (20% vs 15%). Le reazioni avverse serie segnalate in ≥ 2% dei pazienti hanno incluso diarrea (3%), trombocitopenia (2%) e bronchite (2%).

Per classificare la frequenza di una reazione avversa al farmaco (ADR) si applicano le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni classificazione per sistemi ed organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate per frequenza, iniziando dalle reazioni avverse più frequenti. Entro ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

* Il termine descrive un raggruppamento di termini preferiti.

^† Segnalata al di fuori degli studi di fase 3

Per ogni reazione avversa, ≤ 3% dei pazienti nel regime con ixazomib ha interrotto l'assunzione di uno o più dei tre medicinali.

Durante il trattamento, il 2% dei pazienti trattati in entrambi i regimi, sia quello contenente ixazomib che quello contenente placebo, hanno presentato una conta piastrinica ≤ 10.000/mm³. Meno dell'1% dei pazienti ha presentato una conta piastrinica ≤ 5.000/mm³ durante il trattamento con entrambi i regimi. La presenza di trombocitopenia ha comportato l'interruzione di uno o più dei tre farmaci nel 2% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib e nel 3% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo. La trombocitopenia non ha causato un aumento della frequenza degli eventi emorragici o delle trasfusioni di piastrine.

La presenza di diarrea ha comportato l'interruzione di uno o più dei tre medicinali nel 2% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib e nell'1% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo.

Si sono verificati casi di rash nel 25% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib rispetto al 15% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo. La forma di rash più comune segnalata in entrambi i regimi è stata di tipo maculo-papulare e maculare. Un rash di Grado 3 è stato segnalato nel 3% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib rispetto al 2% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo. La comparsa di rash ha comportato l'interruzione di uno o più dei tre medicinali in meno dell'1% dei pazienti con entrambi i regimi.

Si sono verificati casi di neuropatia periferica nel 28% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib rispetto al 22% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo. Sono state segnalate reazioni avverse di neuropatia periferica di Grado 3 nel 2% dei pazienti nel regime contenente ixazomib rispetto all'1% nel regime contenente placebo. La reazione segnalata con maggiore frequenza è stata la neuropatia periferica sensoriale (nel 21% e nel 15% dei pazienti trattati rispettivamente con il regime contenente ixazomib e placebo). Con nessuno dei due regimi sono stati segnalati casi frequenti di neuropatia periferica motoria (< 1%). La presenza di neuropatia periferica ha comportato l'interruzione di uno o più dei tre farmaci nel 3% dei pazienti trattati con il regime contenente ixazomib rispetto a meno dell'1% dei pazienti trattati con il regime contenente placebo.

Nonostante siano state segnalate patologie dell'occhio con molti differenti termini preferiti, la loro frequenza in forma aggregata è risultata del 34% fra i pazienti trattati con il regime contenente ixazomib e del 28% fra i pazienti trattati con il regime contenente placebo. Le reazioni avverse più comuni sono state: visione offuscata (6% nel regime con ixazomib e 5% nel regime con placebo), secchezza oculare (6% nel regime con ixazomib e 1% nel regime con placebo), congiuntivite (8% nel regime con ixazomib e 2% nel regime con placebo) e cataratta (13% nel regime con ixazomib e 17% nel regime con placebo). Reazioni avverse di Grado 3 sono state segnalate nel 6% dei pazienti nel regime con ixazomib e nell'8% dei pazienti nel regime con placebo.

In base ai dati aggregati raccolti dallo studio pivotale globale di fase III C16010 (n = 720) e dallo studio in doppio cieco, controllato con placebo C16010 China Continuation Study (n = 115), nei regimi con ixazomib e con placebo si sono verificate con frequenza simile le seguenti reazioni avverse: stanchezza (28% vs 26%), riduzione dell'appetito (13% vs 11%), ipotensione (5% vs 4%), scompenso cardiaco^† (5% per entrambi i trattamenti), aritmia^† (17% vs 16%) e compromissione epatica con alterazioni enzimatiche^† (11% vs 9%).

La frequenza di eventi avversi severi (Grado 3-4) di ipokaliemia è stata maggiore nel regime contenente ixazomib (7%) rispetto al regime contenente placebo (2%).

Tra i pazienti in terapia con l'associazione di ixazomib, lenalidomide e desametasone sono stati segnalati rari casi di polmonite di origine micotica o virale con conseguente exitus.

^† Quesiti MedDRA standardizzati (SMQ)

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio nei pazienti che hanno assunto NINLARO. I sintomi del sovradosaggio sono generalmente in linea con i rischi noti associati a NINLARO (vedere paragrafo 4.8). Un sovradosaggio di 12 mg (assunti in un'unica dose) ha causato eventi avversi gravi, quali nausea grave, polmonite da aspirazione, insufficienza multiorgano e morte.

Non sono noti antidoti specifici in caso di sovradosaggio di Ixazomib. In caso di sovradosaggio, tenere sotto stretta osservazione il paziente per la comparsa di reazioni avverse (paragrafo 4.8) e fornire adeguate terapie di supporto. Ixazomib non è dializzabile (vedere paragrafo 5.2).

I casi di sovradosaggio sono stati più comuni nei pazienti che iniziavano il trattamento con NINLARO. L'importanza di seguire attentamente tutte le istruzioni sulle dosi da assumere deve essere discussa con i pazienti che iniziano il trattamento. Istruire i pazienti ad assumere il dosaggio raccomandato come indicato poiché il sovradosaggio ha causato decessi.

3 anni

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Cellulosa microcristallina

Magnesio stearato

Talco

Gelatina

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro rosso (E172)

Gommalacca

Propilenglicole

Idrossido di potassio

Ossido di ferro nero (E172)

Cellulosa microcristallina

Magnesio stearato

Talco

Gelatina

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro nero (E172)

Gommalacca

Propilenglicole

Idrossido di potassio

Ossido di ferro nero (E172)

Cellulosa microcristallina

Magnesio stearato

Talco

Gelatina

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Gommalacca

Propilenglicole

Idrossido di potassio

Ossido di ferro nero (E172)