Epclusa

Epclusa è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C cronica (hepatitis C virus, HCV), in pazienti di età pari o superiore a 3 anni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Il trattamento con Epclusa deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti con infezione da HCV.

Negli adulti, la dose raccomandata di Epclusa è di una compressa di 400 mg/100 mg, per via orale una volta al giorno, da assumersi con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 anni, la dose raccomandata di Epclusa è basata sul peso, come indicato nella Tabella 3.

È disponibile una formulazione in granulato di Epclusa, per il trattamento dell'infezione da HCV cronica nei pazienti pediatrici, di età pari o superiore a 3 anni, che hanno difficoltà a deglutire le compresse rivestite con film. Per i pazienti con peso < 17 kg, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Epclusa 200 mg/50 mg o 150 mg/37,5 mg granulato.

Popolazione di pazienti adultia	Trattamento e durata
Pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata	Epclusa per 12 settimane L'aggiunta di ribavirina può essere presa in considerazione per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 3 con cirrosi compensata (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con cirrosi scompensata	Epclusa + ribavirina per 12 settimane

Paziente adulto	Dose di ribavirina
Cirrosi pre-trapianto classe B Child-Pugh-Turcotte (CPT):	1.000 mg al giorno per pazienti < 75 kg e 1.200 mg per i pazienti con peso ≥ 75 kg
Cirrosi pre-trapianto classe C CPT Classe B o C post-trapianto CPT	Dose iniziale di 600 mg, che può essere titolata fino a un massimo di 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti con peso < 75 kg e 1.200 mg per pazienti ≥ 75 kg), se ben tollerata. Se la dose iniziale non è ben tollerata, la dose deve essere ridotta come indicato clinicamente in base ai valori dell'emoglobina

Peso corporeo (kg)	Posologia delle compresse Epclusa	Dosaggio giornaliero di Sofosbuvir/Velpatasvir	Regime di trattamento raccomandato
≥ 30	una compressa da 400 mg/100 mg, una volta al giorno oppure due compresse da 200 mg/50 mg, una volta al giorno	400 mg/100 mg al giorno	Epclusa per 12 settimane
Tra 17 e < 30	una compressa da 200 mg/50 mg una volta al giorno	200 mg/50 mg al giorno

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) e/o potenti induttori del citocromo P450 (CYP) (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico o erba di S. Giovanni) (vedere paragrafo 4.5).

Epclusa non deve essere somministrato in associazione con altri medicinali contenenti sofosbuvir.

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco con esito rischioso per la vita, sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone. La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche dopo periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l'inizio del trattamento per l'HCV.

Nei pazienti trattati con Epclusa, amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate.

Nel caso in cui si consideri necessario l'uso concomitante di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di co-somministrazione; successivamente, il monitoraggio ambulatoriale o l'autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco, secondo le indicazioni sopra riportate, deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Epclusa.

Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone, devono essere avvertiti dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano.

Casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati osservati durante o dopo il trattamento con medicinali antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell'HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere monitorati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche.

Non vi sono dati clinici per supportare l'efficacia di sofosbuvir/velpatasvir per il trattamento dei pazienti nei quali è fallito un trattamento con un regime contenente un altro inibitore NS5A. Tuttavia, sulla base delle varianti associate alla resistenza (RAV) dell'NS5A, tipicamente presenti in pazienti nei quali è fallita la terapia con altri regimi contenenti un altro inibitore NS5A, della farmacologia in vitro di velpatasvir e degli esiti del trattamento con sofosbuvir/velpatasvir in pazienti naïve a NS5A con RAV dell'NS5A al basale, arruolati negli studi ASTRAL, il trattamento con Epclusa + RBV per 24 settimane può essere considerato per pazienti nei quali è fallita la terapia con un regime contenente NS5A e che sono ritenuti ad alto rischio di progressione della malattia clinica e che non hanno opzioni alternative di trattamento.

Poiché Epclusa contiene sofosbuvir e velpatasvir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Epclusa.

Velpatasvir è un inibitore del trasportatore di farmaci P-gp, della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. La co- somministrazione di Epclusa con medicinali che sono substrati di tali trasportatori può aumentare l'esposizione a tali medicinali. Vedere la tabella 4 per esempi di interazioni con substrati sensibili alla P-gp (digossina), BCRP (rosuvastatina), e OATP (pravastatina).

Sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP. Velpatasvir è inoltre un substrato del trasportatore di farmaci OATP1B. In vitro, è stato osservato un lento turnover metabolico di velpatasvir tramite CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. I medicinali che sono induttori potenti della P-gp e/o induttori potenti di CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4 (ad es., carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico o erba di S. Giovanni), possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir causando una riduzione dell'effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir. L'uso di questi medicinali con Epclusa è controindicato (vedere paragrafo 4.3). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP (ad es., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Epclusa. La co- somministrazione di questi medicinali con Epclusa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La co- somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir. I medicinali che inibiscono OATP, CYP2B6, CYP2C8, o CYP3A4 possono aumentare la concentrazione plasmatica di velpatasvir. Con Epclusa, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti mediate da medicinali inibitori di P-gp, BCRP, OATP o CYP450; Epclusa può essere co-somministrato con inibitori di P-gp, BCRP, OATP e CYP.

Poiché durante il trattamento con Epclusa possono verificarsi alterazioni della funzione epatica, si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR).

Durante la terapia con DAA, le alterazioni della funzione epatica, correlate all'eliminazione (clearance) del virus dell'HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es., medicinali immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina).

Medicinali per area terapeutica/possibile meccanismo di interazione	Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b				Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
	Attivo	Cmax	AUC	Cmin
MEDICINALI CHE RIDUCONO L'ACIDITÀ
					La solubilità di velpatasvir diminuisce con l'aumento del pH. Si prevede che i medicinali che aumentano il pH gastrico riducano la concentrazione di velpatasvir.
Antiacidi
Ad es., alluminio o magnesio idrossido; calcio carbonato (Aumento del pH gastrico)	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↔ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir				Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell'antiacido e la somministrazione di Epclusa.
Antagonisti del recettore H2
Famotidina (dose singola da 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg) Famotidina somministrata contemporaneamente a Epclusad Cimetidinae Nizatidinae Ranitidinae (Aumento del pH gastrico)	Sofosbuvir	↔	↔		Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Epclusa ad una dose che non ecceda dosi paragonabili a 40 mg di famotidina due volte al giorno.
	Velpatasvir	↓0,80 (0,70; 0,91)	↓0,81 (0,71; 0,91)
Famotidina (dose singola da 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg)c Famotidina somministrata 12 ore prima di Epclusad (Aumento del pH gastrico)	Sofosbuvir	↓0,77 (0,68; 0,87)	↓0,80 (0,73; 0,88)
	Velpatasvir	↔	↔
Inibitori di pompa protonica
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg a digiuno)c Omeprazolo somministrato contemporaneamente a Epclusad Lansoprazoloe Rabeprazoloe Pantoprazoloe Esomeprazoloe (Aumento del pH gastrico)	Sofosbuvir	↓0,66 (0,55; 0,78)	↓0,71 (0,60; 0,83)		La co-somministrazione con inibitori di pompa protonica non è raccomandata. Se la co-somministrazione è considerata necessaria, Epclusa deve essere somministrato con il cibo e assunto 4 ore prima dell'inibitore di pompa protonica somministrato a dosi massime paragonabili a 20 mg di omeprazolo.
	Velpatasvir	↓0,63 (0,50; 0,78)	↓0,64 (0,52; 0,79)
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg a stomaco pieno)c Omeprazolo somministrato 4 ore dopo Epclusad (Aumento del pH gastrico)	Sofosbuvir	↓0,79 (0,68; 0,92)	↔
	Velpatasvir	↓0,67 (0,58; 0,78)	↓0,74 (0,63; 0,86)
ANTIARITMICI
Amiodarone	Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, velpatasvir e sofosbuvir non noto.				La co-somministrazione di amiodarone con un regime contenente sofosbuvir può causare bradicardia severa sintomatica. Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. In caso di co-somministrazione di questo medicinale con Epclusa, si raccomanda un attento monitoraggio (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Digossina	Interazione studiata solo con velpatasvir. Effetto atteso: ↔ Sofosbuvir				La co-somministrazione di Epclusa con digossina può aumentare la concentrazione di digossina. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina qualora questa venga somministrata in associazione con Epclusa.
Digossina (dose singola da 0,25 mg)f/velpatasvir (dose singola da 100 mg) (Inibizione della P-gp)	Effetto sull'esposizione a velpatasvir non studiato Effetto atteso: ↔ Velpatasvir
	Effetto osservato: Digossina	↑1,9 (1,7; 2,1)	↑1,3 (1,1; 1,6)
ANTICOAGULANTI
Dabigatran etexilato (Inibizione della P-gp)	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↑ Dabigatran ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir				Quando dabigatran etexilato è somministrato in associazione con Epclusa, si raccomanda il monitoraggio clinico, ricercando segni di sanguinamento e anemia. Un test della coagulazione aiuta a identificare i pazienti a maggior rischio di sanguinamento dovuto a una maggiore esposizione a dabigatran.
Antagonisti della vitamina K	Interazione non studiata.				Durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K, si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell'INR. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Epclusa.
ANTICONVULSIVANTI
Fenitoina Fenobarbital (Induzione di P-gp e CYP)	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir				La co-somministrazione di Epclusa con fenobarbital e fenitoina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Carbamazepina (Induzione di P-gp e CYP)	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Velpatasvir				Epclusa è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto osservato: Sofosbuvir	↓0,52 (0,43; 0,62)	↓0,52 (0,46; 0,59)
Oxcarbazepina (Induzione di P-gp e CYP)	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir				Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa con oxcarbazepina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Epclusa. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
ANTIMICOTICI
Ketoconazolo	Interazione studiata solo con velpatasvir Effetto atteso: ↔ Sofosbuvir				Per Epclusa o ketoconazolo, non è necessaria alcuna modifica della dose.
Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno)/velpatasvir (dose singola da 100 mg)d (Inibizione di P-gp e CYP) Itraconazoloe Voriconazoloe Posaconazoloe Isavuconazoloe	Effetto sull'esposizione a ketoconazolo, non studiato. Effetto atteso: ↔ Ketoconazolo
	Effetto osservato: Velpatasvir	↑1,3 (1,0; 1,6)	↑1,7 (1,4; 2,2)
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d (Induzione di P-gp e CYP)	Effetto sull'esposizione a rifampicina, non studiato. Effetto atteso: ↔ Rifampicina				La co-somministrazione di Epclusa con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto osservato: Sofosbuvir	↓0,23 (0,19; 0,29)	↓0,28 (0,24; 0,32)
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/velpatasvir (dose singola da 100 mg) (Induzione di P-gp e CYP)	Effetto sull'esposizione a rifampicina, non studiato. Effetto atteso: ↔ Rifampicina
	Effetto osservato: Velpatasvir	↓0,29 (0,23; 0,37)	↓0,18 (0,15; 0,22)
Rifabutina (Induzione di P-gp e CYP)	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Velpatasvir				Epclusa è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto osservato: Sofosbuvir	↓0,64 (0,53; 0,77)	↓0,76 (0,63; 0,91)
Rifapentina (Induzione di P-gp e CYP)	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir				Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa con rifapentina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Epclusa. La co-somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Tenofovir disoproxil fumarato	Epclusa ha mostrato di aumentare l'esposizione di tenofovir (inibizione P-gp). Durante il trattamento concomitante con Epclusa e tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina, come componenti di vari regimi HIV, l'aumento dell'esposizione di tenofovir (AUC e Cmax) è stata di circa il 40-80%. I pazienti trattati in concomitanza con tenofovir disoproxil fumarato e con Epclus, devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4).
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (600/200/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Efavirenz	↔	↔	↔	Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato riduca la concentrazione di velpatasvir. La co-somministrazione di Epclusa con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Sofosbuvir	↑1,4 (1,1; 1,7)	↔
	Velpatasvir	↓0,53 (0,43; 0,64)	↓0,47 (0,39; 0,57)	↓0,43 (0,36; 0,52)
Emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato (200/25/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Rilpivirina	↔	↔	↔	Per Epclusa o emtricitabina/ rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato, non è necessaria alcuna modifica della dose.
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL'HIV
Atazanavir potenziato con ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) +  emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Atazanavir	↔	↔	↑1,4 (1,2; 1,6)	Per Epclusa, atazanavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, non è necessaria alcuna modifica della dose.
	Ritonavir	↔		↑1,3 (1,5; 1,4)
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↑1,6 (1,4; 1,7)	↑2,4 (2,2; 2,6)	↑4,0 (3,6; 4,5)
Darunavir potenziato con ritonavir (800 mg/100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Darunavir	↔	↔	↔	Per Epclusa, darunavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, non è necessaria alcuna modifica della dose.
	Ritonavir	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↓0,62 (0,54; 0,71)	↓0,72 (0,66; 0,80)
	Velpatasvir	↓ 0,76 (0,65; 0,89)	↔	↔
Lopinavir potenziato con ritonavir (4x200 mg/50 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Lopinavir	↔	↔	↔	Per Epclusa, lopinavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, non è necessaria alcuna modifica della dose.
	Ritonavir	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↓0,59 (0,49; 0,71)	↓0,7 (0,6; 0,8)
	Velpatasvir	↓0,70 (0,59; 0,83)	↔	↑1,6 (1,4; 1,9)
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELL'INTEGRASI
Raltegravir (400 mg due volte al giorno)g + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Raltegravir	↔	↔	↓0,79 (0,42; 1,5)	Per Epclusa, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, non è necessaria alcuna modifica della dose.
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/ tenofovir alafenamide fumarato (150/150/200 mg/10 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Elvitegravir	↔	↔	↔	Per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato, non è necessaria alcuna modifica della dose.
	Cobicistat	↔	↔	↑2,0 (1,7; 2,5)
	Tenofovir alafenamide	↔	↔
	Sofosbuvir	↔	↑1,4 (1,2; 1,5)
	Velpatasvir	↑1,3 (1,2; 1,5)	↑1,5 (1,4; 1,7)	↑1,6 (1,4; 1,8)
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (150/150/200 mg/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Elvitegravir	↔	↔	↔	Per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, non è necessaria alcuna modifica della dose.
	Cobicistat	↔	↔	↑1,7 (1,5; 1,9)
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↑1,4 (1,2; 1,5)
Dolutegravir (50 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)	Dolutegravir	↔	↔	↔	Per Epclusa o dolutegravir, non è necessario alcun modifica della dose.
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
INTEGRATORI A BASE DI ERBE
Iperico (Erba di S. Giovanni) (Induzione di P-gp e CYP)	Interazione non studiata. Effetto atteso: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir				La co-somministrazione di Epclusa con iperico è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI
Atorvastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)d	Effetto osservato: Atorvastatina	↑1,7 (1,5; 1,9)	↑1,5 (1,5; 1,6)		Per Epclusa o atorvastatina, non è necessaria alcuna modifica della dose.
Rosuvastatina	Interazione studiata solo con velpatasvir Effetto atteso: ↔ Sofosbuvir				La co-somministrazione di Epclusa con rosuvastatina aumenta la concentrazione di rosuvastatina, con conseguente aumento del rischio di miopatia, rabdomiolisi inclusa. La rosuvastatina, a dose non superiore a 10 mg, può essere somministrata con Epclusa.
Rosuvastatina (dose singola da 10 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d (Inibizione di OATP1B e BCRP)	Effetto osservato: Rosuvastatina	↑2,6 (2,3; 2,9)	↑2,7 (2,5; 2,9)
	Effetto sull'esposizione a velpatasvir non studiato Effetto atteso: ↔ Velpatasvir
Pravastatina	Interazione studiata solo con velpatasvir Effetto atteso: ↔ Sofosbuvir				Per Epclusa o pravastatina, non è necessaria alcuna modifica della dose.
Pravastatina (dose singola da 40 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d (Inibizione di OATP1B)	Effetto osservato: Pravastatina	↑1,3 (1,1; 1,5)	↑1,4 (1,2; 1,5)
	Effetto sull'esposizione a velpatasvir non studiato Effetto atteso: ↔ Velpatasvir
Altre statine	Effetto atteso: ↑ Statine				Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. In caso di co-somministrazione con Epclusa, è necessario intraprendere un attento monitoraggio per le reazioni avverse da statine e, se necessario, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di statine.
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone (Terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die])/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d	R-metadone	↔	↔	↔	Per Epclusa o metadone, non è necessaria alcuna modifica della dose.
	S-metadone	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↔	↑1,3 (1,0; 1,7)
Metadone	Interazione studiata solo con sofosbuvir Effetto atteso: ↔ Velpatasvir
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f	Ciclosporina	↔	↔		Per Epclusa o ciclosporina, all'inizio della co-somministrazione, non è necessaria alcuna modifica della dose. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e una potenziale modifica della dose di ciclosporina.
	Sofosbuvir	↑2,5 (1,9; 3,5)	↑4,5 (3,3; 6,3)
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)f/velpatasvir (dose singola da 100 mg)d	Ciclosporina	↔	↓0,88 (0,78; 1,0)
	Velpatasvir	↑1,6 (1,2; 2,0)	↑2,0 (1,5; 2,7)
Tacrolimus (dose singola da 5 mg)f/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d	Tacrolimus	↓0,73 (0,59; 0,90)	↑1,1 (0,84; 1,4)		Per Epclusa o tacrolimus, all'inizio della co-somministrazione, non è necessaria alcuna modifica della dose. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e una potenziale modifica della dose di tacrolimus.
	Sofosbuvir	↓0,97 (0,65; 1,4)	↑1,1 (0,81; 1,6)
Tacrolimus	Effetto sull'esposizione a velpatasvir non studiato Effetto atteso: ↔ Velpatasvir
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/etinil estradiolo 0,025 mg)/sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d	Norelgestromina	↔	↔	↔	Per i contraccettivi orali, non è necessaria alcuna modifica della dose.
	Norgestrel	↔	↑1,2 (0,98; 1,5)	↑1,2 (1,0; 1,5)
	Etinil estradiolo	↔	↔	↔
Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/etinil estradiolo 0,025 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d	Norelgestromina	↔	↔	↔
	Norgestrel	↔	↔	↔
	Etinil estradiolo	↑1,4 (1,2; 1,7)	↔	↓0,83 (0,65; 1,1)

I dati relativi all'uso di sofosbuvir, velpatasvir o Epclusa in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Nel ratto, non è stato possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir, alla dose clinica raccomandata, rispetto all'esposizione negli esseri umani (vedere paragrafo 5.3).

Gli studi sugli animali hanno mostrato un possibile legame con la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Come misura precauzionale, l'uso di Epclusa non è raccomandato durante la gravidanza.

Non è noto se sofosbuvir, o i metaboliti di sofosbuvir o velpatasvir siano escreti nel latte materno.

Negli animali, i dati farmacocinetici disponibili hanno mostrato l'escrezione di velpatasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Epclusa non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Epclusa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il profilo di sicurezza di Epclusa è stato determinato in studi clinici raggruppati (pooled) di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 e successivamente all'immissione in commercio. Negli studi clinici con Epclusa non sono state rilevate reazioni avverse al farmaco.

Successivamente all'immissione in commercio, sono stati osservati casi di bradicardia severa e blocco cardiaco quando prodotti contenenti SOF sono usati in associazione con amiodarone ed in pazienti con co-infezione da virus dell'epatite C/B, dopo trattamento con DAA è stata osservata la riattivazione di HBV (vedere paragrafo 4.4).

La valutazione delle reazioni avverse di Epclusa si basa sui dati di sicurezza derivanti da studi clinici e dall'esperienza successiva all'immissione in commercio. Tutte le reazioni avverse sono presentate nella Tabella 5. Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000).

^a. Reazione avversa osservata in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e < 6 anni

^b. Reazione avversa identificata nella vigilanza successivamente all'immissione in commercio dei medicinali contenenti sofosbuvir/velpatasvir

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson

Le più alte dosi documentate di Sofosbuvir + Velpatasvir sono state, rispettivamente, una singola dose di 1.200 mg e una singola dose di 500 mg. In questi studi condotti su volontari adulti sani non sono state osservate reazioni avverse a tali livelli di dose. Gli effetti di dosi/esposizioni superiori non sono noti.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Epclusa. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per i segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio di Epclusa consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Tramite emodialisi è possibile rimuovere con successo il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS-331007, con una percentuale di estrazione del 53%. È improbabile che l'emodialisi abbia come effetto una rimozione significativa di velpatasvir, poiché velpatasvir è altamente legato alle proteine plasmatiche.

4 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Copovidone (E1208)

Cellulosa microcristallina (E460)

Croscarmellosa sodica (E468)

Magnesio stearato (E470b)

Polivinile alcool (E1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol (E1521)

Talco (E553b)

Ferro ossido rosso (E172)