Aprepitant Teva

Prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena in adulti e adolescenti dai 12 anni.

Aprepitant Teva 125 mg/80 mg viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione (vedere paragrafo 4.2).

Aprepitant viene somministrato per 3 giorni nel contesto di un regime terapeutico che comprende un corticosteroide ed un antagonista 5-HT₃. La dose raccomandata è di 125 mg per via orale in mono-somministrazione giornaliera un'ora prima di iniziare la chemioterapia al giorno 1 e di 80 mg per via orale in mono-somministrazione giornaliera nei giorni 2 e 3 al mattino.

I seguenti regimi terapeutici sono raccomandati negli adulti per la prevenzione di nausea e vomito associati a chemioterapia oncologica emetogena:

Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al giorno 1 ed al mattino nei giorni dal 2 al 4. La dose del desametasone tiene conto delle interazioni farmacologiche.

Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al giorno 1. La dose del desametasone tiene conto delle interazioni farmacologiche.

Aprepitant viene somministrato per 3 giorni nel contesto di un regime terapeutico che comprende un antagonista 5-HT₃. La dose raccomandata di aprepitant in capsule è di 125 mg per via orale il giorno 1 e 80 mg per via orale nei giorni 2 e 3. Aprepitant viene somministrato per via orale 1 ora prima della chemioterapia nei giorni 1, 2 e 3. Se la chemioterapia non viene somministrata nei giorni 2 e 3, aprepitant deve essere somministrato al mattino. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell'antagonista 5-HT3 selezionato per informazioni sul dosaggio appropriato. Se insieme a aprepitant viene co-somministrato un corticosteroide, come ad esempio il desametasone, la dose del corticosteroide deve essere somministrata al 50% della dose usuale (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

La sicurezza e l'efficacia della capsula da 80 mg e della capsula da 125 mg non sono state dimostrate in bambini di età inferiore ai 12 anni. Non ci sono dati disponibili. Per informazioni sul dosaggio appropriato nei lattanti, nei bambini che muovono i primi passi e nei bambini da 6 mesi a meno di 12 anni di età, far riferimento ad un aprepitant in polvere per sospensione orale disponibile sul mercato.

I dati di efficacia sull'associazione con altri corticosteroidi e antagonisti della 5-HT₃ sono limitati. Per ulteriori informazioni sulla co-somministrazione con i corticosteroidi, vedere paragrafo 4.5. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali antagonisti 5-HT₃ co-somministrati.

Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto aggiustamento della dose in relazione al sesso (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario l'aggiustamento della dose per i pazienti con danno renale o per i pazienti con patologia renale allo stadio terminale che si sottopongono a emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario modificare il dosaggio in pazienti con lieve compromissione della funzione epatica. Vi sono dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e non vi è nessun dato nei pazienti con compromissione epatica grave. Aprepitant deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Le capsule rigide devono essere deglutite intere.

Aprepitant Teva può essere preso indipendentemente dal cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.5).

Vi sono dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e non vi è nessun dato nei pazienti con compromissione epatica grave. In questi pazienti Aprepitant deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Aprepitant deve essere utilizzato con cautela in pazienti in terapia orale concomitante con principi attivi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alcaloidi derivati dall'ergot, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, la somministrazione concomitante con irinotecan deve essere affrontata con grande cautela in quanto l'associazione può dare luogo ad un incremento della tossicità.

Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con aprepitant e per 14 giorni dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con aprepitant (vedere paragrafo 4.5).

L'efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e 28 giorni dopo la somministrazione di aprepitant. Nel corso del trattamento con aprepitant e per 2 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di aprepitant devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi (vedere paragrafo 4.5).

Saccarosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

L'aprepitant (125 mg/80 mg) è un substrato, un moderato inibitore e un induttore del CYP3A4. L'aprepitant è anche un induttore del CYP2C9. Durante il trattamento con aprepitant vi è una inibizione del CYP3A4. Dopo la conclusione del trattamento, l'aprepitant causa una transitoria lieve induzione del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione. L'aprepitant non sembra interagire con la glicoproteina-P di trasporto, come suggerito dalla mancanza di interazione tra aprepitant e digossina.

Come inibitore moderato del CYP3A4, l'aprepitant (125 mg/80 mg) può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi metabolizzati dal CYP3A4 somministrati in concomitanza. L'esposizione totale dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale in concomitanza può aumentare fino a circa 3 volte durante il trattamento di 3 giorni con aprepitant; ci si aspetta che l'effetto dell'aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa sia minore. L'aprepitant non deve essere utilizzato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3). L'inibizione del CYP3A4 da parte dell'aprepitant può risultare in concentrazioni plasmatiche elevate di questi principi attivi, causa potenziale di reazioni gravi e pericolose per la vita. Si consiglia cautela nel corso della somministrazione concomitante di aprepitant e dei principi attivi somministrati per via orale metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.4).

Desametasone: la dose orale abituale di desametasone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con aprepitant 125 mg/80 mg. La dose di desametasone negli studi clinici su nausea e vomito indotti da chemioterapia è stata scelta tenendo conto delle interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.2). L'aprepitant, somministrato con un regime terapeutico di 125 mg con 20 mg di desametasone in associazione per via orale al giorno 1, e l'aprepitant somministrato alla dose di 80 mg/die con 8 mg di desametasone in associazione per via orale dal giorno 2 al giorno 5, ha aumentato la AUC di desametasone, un substrato del CYP3A4, di 2,2 volte nei giorni 1 e 5.

Metilprednisolone: la dose abituale di metilprednisolone per via endovenosa deve essere ridotta di circa il 25% e la dose orale abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con aprepitant 125 mg/80 mg. L'aprepitant, in caso di somministrazione nel contesto di un regime terapeutico di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die nei giorni 2 e 3, ha aumentato la AUC del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte al giorno 1 e di 2,5 volte al giorno 3, quando il metilprednisolone è stato somministrato in concomitanza per via endovenosa a dosi di 125 mg al giorno 1 e per via orale a dosi di 40 mg nei giorni 2 e 3.

Nel corso del trattamento continuato con metilprednisolone, l'AUC di metilprednisolone può subire una diminuzione tardiva entro le 2 settimane dopo l'inizio della dose di aprepitant, a causa dell'effetto induttore di aprepitant sul CYP3A4. È prevedibile che tale effetto risulti più pronunciato con la somministrazione di metilprednisolone per via orale.

Negli studi di farmacocinetica l'aprepitant, quando somministrato con un regime terapeutico di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, non ha modificato la farmacocinetica di docetaxel somministrato endovena al giorno 1 o di vinorelbina somministrata endovena al giorno 1 o al giorno 8. Poiché l'effetto di aprepitant sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale è superiore all'effetto di aprepitant sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa, un'interazione con i medicinali chemioterapici somministrati per via orale metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (ad es. etoposide, vinorelbina) non può essere esclusa. Si consiglia cautela ed è appropriato un ulteriore monitoraggio nei pazienti ai quali vengono somministrati medicinali metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Eventi post-marketing di neurotossicità, una reazione avversa potenziale dell'ifosfamide, sono stati riportati dopo la somministrazione concomitante di aprepitant e ifosfamide.

Durante il regime terapeutico di 3 giorni per il trattamento di nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV), ci si aspetta un transitorio moderato aumento seguito da una lieve diminuzione dell'esposizione di immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). In considerazione della breve durata del regime terapeutico di 3 giorni e delle limitate variazioni tempo-dipendenti dell'esposizione, non è raccomandata una riduzione della dose degli immunosoppressori durante i 3 giorni di co-somministrazione con aprepitant.

Gli effetti potenziali dell'aumento delle concentrazioni di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate attraverso il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere presi in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali con aprepitant (125 mg/80 mg).

L'aprepitant ha aumentato l'AUC di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, di 2,3 volte al giorno 1 e di 3,3 volte al giorno 5, quando una dose singola di 2 mg di midazolam è stata somministrata al giorno 1 ed al giorno 5 di un corso di terapia con aprepitant 125 mg al giorno 1 e 80 mg/die nei giorni dal 2 al 5.

In un altro studio con la somministrazione endovenosa di midazolam, l'aprepitant è stato somministrato alla dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, e 2 mg di midazolam sono stati somministrati per via endovenosa prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con aprepitant e ai giorni 4, 8, e 15. L'aprepitant ha aumentato la AUC di midazolam del 25% al giorno 4 e ha diminuito la AUC di midazolam del 19% al giorno 8 e del 4% al giorno 15. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico.

In un terzo studio con la somministrazione di midazolam per via endovenosa e orale, l'aprepitant è stato somministrato alla dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3 insieme a ondansetron 32 mg al giorno 1, desametasone 12 mg al giorno 1 e 8 mg ai giorni 2-4. Questa associazione (aprepitant, ondansetron e desametasone) ha diminuito l'AUC di midazolam per via orale del 16% al giorno 6, del 9% al giorno 8, del 7% al giorno 15 e del 17% al giorno 22. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico.

Un ulteriore studio è stato completato con la somministrazione endovenosa di midazolam e aprepitant. 2 mg di midazolam per via endovenosa sono stati somministrati 1 ora dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di aprepitant 125 mg. La AUC plasmatica di midazolam è aumentata di 1,5 volte. Questo effetto non è stato considerato clinicamente importante.

Come induttore lieve del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione, l'aprepitant può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati attraverso queste vie metaboliche entro le due settimane successive all'inizio del trattamento. Questo effetto può risultare evidente solo dopo la fine del trattamento di 3 giorni con aprepitant. Per i substrati del CYP2C9 e del CYP3A4 l'induzione è transitoria con effetto massimo a 3-5 giorni dopo la conclusione del trattamento di 3 giorni con aprepitant. L'effetto viene mantenuto per alcuni giorni, diminuisce in seguito lentamente ed è clinicamente non significativo dopo due settimane dopo la fine del trattamento con aprepitant. Una lieve induzione della glucuronidazione viene anche osservata con 80 mg di aprepitant per via orale somministrato per 7 giorni. Vi è carenza di dati riguardo agli effetti sul CYP2C8 e sul CYP2C19. Si consiglia cautela in caso di somministrazione di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina o altri principi attivi noti per essere metabolizzati dal CYP2C9 in questo intervallo temporale.

Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con aprepitant e per 2 settimane dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con aprepitant per nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Quando una dose singola da 125 mg di aprepitant è stata somministrata al giorno 1 ed una dose di 80 mg/die è stata somministrata ai giorni 2 e 3 in persone sane stabilizzate con terapia cronica con warfarin, non vi è stato alcun effetto di aprepitant sulle AUC plasmatiche del R(+) o dell'(S-) warfarin determinate al giorno 3; c'è stato tuttavia un decremento del 34% della concentrazione di valle dell'S(-) warfarin (un substrato del CYP2C9), accompagnata da una diminuzione del 14% dell'INR 5 giorni dopo il termine del trattamento con aprepitant.

L'aprepitant, in caso di somministrazione ad una dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, ha diminuito l'AUC della tolbutamide (un substrato del CYP2C9) del 23% al giorno 4, del 28% al giorno 8, e del 15% al giorno 15, quando una dose singola di tolbutamide 500 mg è stata somministrata per via orale prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con aprepitant e ai giorni 4, 8 e 15.

L'efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e 28 giorni dopo la somministrazione di aprepitant. Nel corso del trattamento con aprepitant e per 2 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di aprepitant devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi.

In uno studio clinico, dosi singole di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e noretindrone sono state somministrate al giorno 1 fino al giorno 21 con aprepitant, in un regime di 125 mg al giorno 8 e 80 mg/die nei giorni 9 e 10 con ondansetron 32 mg per via endovenosa al giorno 8 e desametasone orale somministrato in dosi di 12 mg al giorno 8 e 8 mg/die nei giorni 9, 10 e 11. Durante i giorni 9 fino a 21 in questo studio vi è stata una diminuzione fino al 64% delle concentrazioni di valle di etinilestradiolo e una diminuzione fino al 60% delle concentrazioni di valle del noretindrone.

In studi clinici di interazione, l'aprepitant non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrodolasetron (il metabolita attivo di dolasetron).

La somministrazione concomitante di aprepitant con principi attivi inibitori dell'attività del CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, e inibitori della proteasi) deve essere considerata con cautela, poiché ci si aspetta che l'associazione dia luogo ad un aumento di diverse volte delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di aprepitant con principi attivi forti induttori dell'attività del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata poiché l'associazione dà luogo a riduzioni delle concentrazioni plasmatiche dell'aprepitant che possono risultare in una minore efficacia di aprepitant. La somministrazione concomitante di aprepitant con preparati a base di erbe contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non è raccomandata.

Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 125 mg al giorno 5 di un ciclo di terapia di 10 giorni con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, alla dose di 400 mg/die, l'AUC di aprepitant è aumentata di circa 5 volte e l'emivita media terminale di aprepitant è aumentata di circa 3 volte.

Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 375 mg al giorno 9 di un ciclo di terapia di 14 giorni con 600 mg/die di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, l'AUC dell'aprepitant è diminuita del 91% e l'emivita terminale media è diminuita del 68%.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

L'efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e 28 giorni dopo la somministrazione di Aprepitant. Nel corso del trattamento con aprepitant e per 2 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di aprepitant devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di aprepitant durante la gravidanza. Il potenziale per la tossicità riproduttiva di aprepitant non è stato pienamente caratterizzato, in quanto non potevano essere raggiunti in studi sugli animali livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici alla dose di 125 mg/80 mg nell'uomo. Questi studi non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti potenziali sulla riproduzione delle alterazioni della regolazione delle neurochine non sono noti. Aprepitant non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

L'aprepitant viene escreto nel latte dei ratti durante la lattazione. Non è noto se l'aprepitant viene escreto nel latte umano; l'allattamento non è pertanto raccomandato durante la terapia con aprepitant.

Il potenziale per gli effetti di aprepitant sulla fertilità non è stato pienamente caratterizzato in quanto non potevano essere raggiunti in studi sugli animali livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell'uomo. Questi studi sulla fertilità non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a performance di accoppiamento, fertilità, sviluppo embrio/fetale, o conta e motilità degli spermatozoi (vedere paragrafo 5.3).

Aprepitant può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli, di andare in bicicletta o di usare macchinari. Capogiri e affaticamento possono insorgere dopo la somministrazione di aprepitant (vedere paragrafo 4.8).

Il profilo di sicurezza di Aprepitant è stato valutato in circa 6.500 adulti in più di 50 studi e 184 bambini e adolescenti in 2 studi clinici pediatrici pilota.

Le reazioni avverse più comuni riportate ad una incidenza maggiore negli adulti trattati con aprepitant rispetto al trattamento con la terapia standard in pazienti che ricevevano chemioterapia altamente emetogena (HEC) sono state: singhiozzo (4,6% versus 2,9%), alanina aminotransferasi (ALT) aumentata (2,8% versus 1,1%), dispepsia (2,6% versus 2,0%), stipsi (2,4% versus 2,0%), cefalea (2,0% versus 1,8%), e appetito ridotto (2,0% versus 0,5%). La reazione avversa più comune riportata con incidenza superiore nei pazienti trattati con aprepitant rispetto alla terapia standard in pazienti che ricevevano chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) è stata la stanchezza (1,4% versus 0,9%).

Le reazioni avverse più comuni riportate con una incidenza maggiore nei pazienti pediatrici trattati con aprepitant rispetto al regime di controllo contestualmente alla somministrazione di chemioterapia oncologica emetogena sono state singhiozzo (3,3% vs. 0,0%) e rossore (1,1% vs. 0,0%).

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in un'analisi proveniente dagli studi con HEC e con MEC con incidenza maggiore con aprepitant rispetto a quella riportata con terapia standard negli adulti o nei pazienti pediatrici o nell'uso post-marketing. Le categorie di frequenza fornite nella tabella sono basate sugli studi effettuati negli adulti; le frequenze osservate negli studi pediatrici sono state simili o più basse, a meno che non sia riportato nella tabella. Alcune ADR meno comuni nella popolazione adulta non sono state osservate negli studi pediatrici.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

^† Nausea e vomito erano parametri di efficacia nei primi 5 giorni successivi al trattamento chemioterapico e sono stati riportati come eventi avversi solo successivamente.

Il profilo delle reazioni avverse negli adulti nell'estensione a ciclo multiplo di studi con HEC e MEC fino a 6 cicli addizionali di chemioterapia è stato generalmente simile a quello osservato nel ciclo 1.

In un ulteriore studio clinico con controllo attivo effettuato in 1.169 pazienti adulti che ricevevano aprepitant e HEC, il profilo delle reazioni avverse è stato generalmente simile a quello visto in altri studi sulla HEC effettuati con aprepitant.

Ulteriori reazioni avverse sono state osservate nei pazienti adulti trattati con aprepitant per la nausea ed il vomito postoperatori (PONV) ad un'incidenza superiore a quella riportata con ondansetron: dolore addominale alto, anormalità del reperto auscultatorio dell'addome, stipsi*, disartria, dispnea, ipoestesia, insonnia, miosi, nausea, disturbo del sensorio, fastidio allo stomaco, sub-ileo*, acuità visiva ridotta, respiro sibilante.

*Riportate in pazienti che assumevano una dose più alta di aprepitant.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio, il trattamento con Aprepitant deve essere interrotto, il paziente va monitorato e devono essere prese misure di supporto generali. A causa degli effetti antiemetici di aprepitant, l'emesi indotta da un medicinale può non risultare efficace.

Aprepitant non può essere rimosso con l'emodialisi.

4 anni.

Il medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Saccarosio

Cellulosa microcristallina (E460)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Sodio laurilsolfato

Gelatina

Titanio diossido (E 171)

Ossido di ferro rosso (E 172)

Gelatina

Titanio diossido (E 171)