Rozlytrek

La dose raccomandata nei pazienti pediatrici di età > 6 mesi si basa sulla superficie corporea (BSA) (vedere Tabella 1). I pazienti che hanno difficoltà o non sono in grado di deglutire le capsule, ma che riescono a ingerire cibi morbidi, possono essere trattati con Rozlytrek granulato rivestito con film. Per le informazioni prescrittive, vedere il RCP di Rozlytrek granulato rivestito con film.

*Le categorie di BSA e la posologia raccomandata nella Tabella 1 si basano su esposizioni strettamente corrispondenti a una dose target di 300 mg/m².

**Per consentire incrementi del dosaggio di 10 mg è possibile utilizzare le capsule preparate come sospensione orale. Vedere il paragrafo “Modo di somministrazione” di seguito e il paragrafo 6.6.

La dose di entrectinib raccomandata nei pazienti pediatrici di età compresa tra > 1 mese e ≤ 6 mesi è di 250 mg/m² di BSA una volta al giorno, usando le capsule preparate come sospensione orale.

Le capsule somministrate come sospensione orale (uso orale o enterale) consentono incrementi di dosaggio di 10 mg. La dose giornaliera da somministrare deve essere arrotondata all'incremento più vicino di 10 mg, come descritto nella sezione Metodo di somministrazione riportata di seguito e nel paragrafo 6.6.

Si raccomanda di trattare i pazienti con Rozlytrek fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

Se viene dimenticata una dose programmata di Rozlytrek, i pazienti possono assumere la dose dimenticata, a meno che quella successiva non debba essere assunta entro 12 ore.

Per le capsule intere, in caso di vomito che insorge subito dopo aver assunto una dose di Rozlytrek, i pazienti possono ripetere l'assunzione della dose.

Per le capsule somministrate come sospensione orale da soggetti diversi dall'operatore sanitario (per es. persona che si prende cura del paziente o genitori), se la sospensione viene parzialmente o totalmente vomitata/sputata subito dopo aver assunto la dose somministrata, la persona che si prende cura del paziente deve consultare l'operatore sanitario per avere informazioni su come procedere.

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione della terapia con Rozlytrek in caso di specifiche reazioni avverse (vedere Tabella 3) o in base alla valutazione da parte del medico prescrittore della sicurezza o della tollerabilità del paziente.

Negli adulti, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 2). Se i pazienti non riescono a tollerare una dose da 200 mg una volta al giorno, il trattamento con Rozlytrek deve essere interrotto in via definitiva.

Nei pazienti pediatrici di età superiore a 1 mese, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 2).

Nella Tabella 3 vengono fornite le raccomandazioni sulle modifiche della dose di Rozlytrek nei pazienti adulti e pediatrici in caso di reazioni avverse specifiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

L'uso concomitante di inibitori del CYP3A potenti o moderati nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici di età superiore a 1 mese deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

Negli adulti, se la somministrazione concomitante è inevitabile, l'uso di inibitori del CYP3A potenti o moderati con Rozlytrek deve essere limitato a 14 giorni e la dose di Rozlytrek deve essere ridotta come segue:

Dopo l'interruzione del trattamento concomitante con inibitori del CYP3A potenti o moderati è possibile istituire nuovamente la dose di Rozlytrek somministrata prima di iniziare tale terapia. Per gli inibitori del CYP3A4 con emivita prolungata può rendersi necessario un periodo di wash-out (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti di età ≥65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A), moderata (Child-Pugh classe B) o severa (Child-Pugh classe C) non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione epatica severa devono essere attentamente monitorati per la funzionalità epatica e le reazioni avverse (vedere Tabella 3).

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Entrectinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di entrectinib nei pazienti pediatrici di età pari o inferiore a 1 mese non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Rozlytrek è per uso orale o enterale (per es. mediante sondino gastrico o nasogastrico).

Rozlytrek può essere assunto in corrispondenza o lontano dai pasti (vedere paragrafo 5.2), ma non con pompelmo, succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5).

Le capsule rigide devono essere deglutite intere, senza romperle né masticarle.

Per maggiori dettagli sulla preparazione delle capsule come sospensione orale, vedere paragrafo 6.6.

Rozlytrek deve essere assunto subito dopo la preparazione come sospensione orale. Eliminare la sospensione se non viene utilizzata entro 2 ore (vedere paragrafo 6.4).

Dopo aver assunto la sospensione orale, il paziente deve bere acqua per garantire che il medicinale sia stato deglutito completamente. Se è necessaria la somministrazione enterale (per es. mediante sondino gastrico o nasogastrico), somministrare la sospensione orale con il sondino. Il sondino deve essere risciacquato con acqua o latte dopo aver somministrato Rozlytrek. Per somministrare il medicinale, seguire le istruzioni del produttore relative al sondino enterale; vedere paragrafo 6.6.

Nelle istruzioni per l'uso alla fine del foglio illustrativo sono riportate indicazioni dettagliate sulla somministrazione delle capsule preparate come sospensione orale.

I pazienti devono essere avvisati in merito alle possibili alterazioni cognitive associate al trattamento con Rozlytrek. In presenza di disturbi cognitivi, ai pazienti deve essere indicato di non guidare e non usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.7).

Nel 29,7% (27/91) dei pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici sono state segnalate fratture (vedere paragrafo 4.8). Le fratture ossee si sono verificate in particolare nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni ed erano localizzate negli arti inferiori (soprattutto femore, tibia, piede e perone). Sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici, alcune fratture si sono verificate nel contesto di una caduta o di altri traumi nell'area interessata.

Quattordici pazienti pediatrici hanno avuto più di una frattura. Le fratture si sono risolte nella maggior parte dei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). Cinque pazienti pediatrici hanno dovuto sospendere il trattamento con Rozlytrek a causa di una frattura. Sei pazienti pediatrici hanno interrotto il trattamento a causa di fratture.

I pazienti con segni o sintomi di fratture ossee (per es. dolore, andatura anormale, alterazioni della mobilità, deformità) devono essere valutati tempestivamente.

Nei pazienti trattati con Entrectinib è stata osservata iperuricemia. I livelli sierici di acido urico devono essere valutati prima di iniziare la terapia con Rozlytrek e periodicamente durante il trattamento. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l'insorgenza di segni e sintomi di iperuricemia. Il trattamento con medicinali ipouricemizzanti deve essere iniziato secondo quanto clinicamente indicato e la terapia con Rozlytrek deve essere sospesa in caso di segni e sintomi di iperuricemia. La dose di Rozlytrek deve essere modificata in base alla severità come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2.

Negli studi clinici condotti con Rozlytrek, l'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è stata segnalata nel 5,4% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni sono state osservate nei pazienti con anamnesi positiva o negativa per cardiopatia e si sono risolte nel 63,0% dei pazienti dopo un'appropriata gestione clinica e/o la riduzione della dose di Rozlytrek/sospensione della terapia con Rozlytrek.

Nei pazienti con sintomi di CHF o fattori di rischio noti per CHF, prima di iniziare il trattamento con Rozlytrek deve essere valutata la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF). I pazienti trattati con Rozlytrek devono essere attentamente monitorati. In caso di segni e sintomi clinici di CHF, compreso fiato corto o edema, i pazienti devono essere valutati e trattati come clinicamente opportuno.

In base alla severità della CHF, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2.

Negli studi clinici è stato osservato prolungamento dell'intervallo QTc nei pazienti trattati con Rozlytrek (vedere paragrafo 4.8).

L'uso di Rozlytrek deve essere evitato nei pazienti con intervallo QTc basale superiore a 450 ms, nei pazienti con sindrome del QTc lungo congenita e nei pazienti trattati con medicinali di cui è noto l'effetto di prolungamento dell'intervallo QTc.

Il trattamento con Rozlytrek deve essere evitato in pazienti con squilibri elettrolitici o patologie cardiache significative, tra cui infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie. Se, a giudizio del medico curante, i potenziali benefici di Rozlytrek in un paziente con una di queste condizioni superano i potenziali rischi, è necessario eseguire un monitoraggio aggiuntivo e prendere in considerazione una consulenza specialistica.

Si raccomandano la valutazione dell'ECG e degli elettroliti al basale e dopo 1 mese di trattamento con Rozlytrek. Si raccomanda inoltre il monitoraggio periodico di ECG ed elettroliti, come clinicamente indicato, durante tutto il trattamento con Rozlytrek.

In base alla severità del prolungamento dell'intervallo QTc, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 3 del paragrafo 4.2.

Se somministrato a donne in gravidanza, Rozlytrek può causare danno fetale. Durante il trattamento e fino a 5 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose di Rozlytrek, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci.

Durante il trattamento con Rozlytrek e per 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose, gli uomini in trattamento con Rozlytrek che hanno una partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

La co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati comporta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe aumentare la frequenza o la severità delle reazioni avverse. La co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati deve essere evitata. Nei pazienti adulti, se la co-somministrazione è inevitabile, la dose di Rozlytrek deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Durante il trattamento con Rozlytrek, il consumo di pompelmo, prodotti a base di pompelmo e arance amare deve essere evitato.

La co-somministrazione di Rozlytrek con induttori del CYP3A o della P-gp potenti o moderati comporta una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe ridurre l'efficacia di Rozlytrek. Tale co-somministrazione deve essere evitata.

Rozlytrek contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit completo di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Rozlytrek 200 mg capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

Le pazienti trattate con Rozlytrek devono essere informate del potenziale danno al feto. Alle pazienti occorre indicare di rivolgersi al medico in caso di gravidanza.

Non è noto se entrectinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Rozlytrek.

Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali per valutare l'effetto di entrectinib (vedere paragrafo 5.3).

Negli studi clinici sono stati riferiti diversi sintomi cognitivi (paragrafo 4.4), tra cui eventi segnalati come disturbi cognitivi (6,4%), stato confusionale (6,2%), compromissione della memoria (4,9%), alterazione dell'attenzione (4,1%), amnesia (2,3%), alterazioni dello stato mentale (0,9%), allucinazioni (0,8%), delirio (0,8%), disorientamento (0,5%), nebbia cerebrale (0,4%), disturbo da deficit di attenzione/iperattività (0,2%), allucinazioni visive (0,2%), allucinazioni uditive (0,1%), compromissione mentale (0,1%) e disturbo mentale (0,1%). Nel 3,6% dei pazienti sono stati segnalati disturbi cognitivi di grado 3. Nei pazienti adulti che presentavano malattia del sistema nervoso centrale (SNC) al basale è stata registrata una frequenza più elevata di queste reazioni avverse (30%) rispetto a quelli senza malattia del SNC (22,6%). Il tempo mediano all'insorgenza dei disturbi cognitivi è stato 0,95 mesi.

Nella popolazione pediatrica, il 2,2% (2/91) dei pazienti ha manifestato alterazione dell'attenzione di severità di grado 1 e il 2,2% (2/91) dei pazienti ha manifestato alterazione dell'attenzione di severità di grado 2.

Nel 9,1% (69/762) dei pazienti adulti e nel 29,7% (27/91) dei pazienti pediatrici si sono riscontrate fratture. In generale, la valutazione dell'interessamento tumorale della sede della frattura non era adeguata; tuttavia, in alcuni pazienti adulti sono state segnalate anomalie radiologiche potenzialmente indicative di interessamento tumorale. Le fratture osservate nei pazienti adulti e pediatrici interessavano soprattutto l'anca o altre fratture degli arti inferiori (per es. femore o diafisi della tibia) e alcune fratture si sono verificate nel contesto di una caduta o di altri traumi.

Il tempo mediano alla frattura negli adulti è stato 8,11 mesi (range: 0,26-45,34 mesi). Il trattamento con Rozlytrek è stato sospeso nel 26,1% degli adulti che hanno manifestato fratture. Diciotto pazienti adulti hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek e due pazienti adulti hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek a causa di fratture. La dose di Rozlytrek è stata ridotta in 2 pazienti a causa di fratture.

In totale, sono stati segnalati 52 eventi di frattura in 27 pazienti pediatrici, tra cui 14 pazienti in cui si è verificata più di una frattura. Nei pazienti pediatrici, le fratture hanno interessato principalmente pazienti di età inferiore a 12 anni. Le fratture si sono risolte nell'85,2% (23/27) dei pazienti pediatrici. Il tempo mediano alla frattura nei pazienti pediatrici è stato 4,3 mesi (range: 2,0-28,65 mesi. Dodici pazienti hanno manifestato fratture di grado 2 e 10 pazienti hanno manifestato fratture di grado 3.

Sette delle fratture di grado 3 erano gravi. Rozlytrek è stato sospeso nel 18,5% (5/27) dei pazienti pediatrici che hanno manifestato fratture. Sei pazienti pediatrici hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek a causa di fratture. La dose di Rozlytrek è stata ridotta per un paziente pediatrico.

Nel 15,1% dei pazienti è stata segnalata atassia (tra cui eventi di atassia, disturbo dell'equilibrio e disturbi dell'andatura). Il tempo mediano all'insorgenza dell'atassia è stato 0,5 mesi (range: 0,03- 65,48 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,7 mesi (range: 0,03-11,99 mesi). L'atassia si è risolta nella maggior parte dei pazienti (55,8%). Le reazioni avverse correlate all'atassia sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti anziani (24,2%) rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni (11,8%).

Nel 5,0% dei pazienti è stata segnalata sincope. In alcuni pazienti è stata riferita sincope con concomitante ipotensione, disidratazione o prolungamento dell'intervallo QTc, mentre in altri pazienti non sono state segnalate altre condizioni correlate concomitanti.

Degli 853 pazienti trattati con Entrectinib negli studi clinici, 47 (7,2%) pazienti con almeno una valutazione ECG post-basale hanno manifestato un prolungamento dell'intervallo QTcF di > 60 ms dopo l'inizio della terapia con entrectinib e 27 (4,1%) pazienti hanno presentato un intervallo QTcF di > 500 ms (paragrafo 4.4).

Nel 16,2% dei pazienti è stata segnalata neuropatia sensoriale periferica. Il tempo mediano all'insorgenza è stato 0,71 mesi (range: 0,03-81,97 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,9 mesi (range: 0,07-41 mesi). La neuropatia periferica si è risolta nel 48,6% dei pazienti.

Le patologie dell'occhio segnalate negli studi clinici includevano visione offuscata (9%), compromissione della vista (1,9%) e diplopia (1,8%). Il tempo mediano all'insorgenza delle patologie dell'occhio è stato 1,9 mesi (range: 0,03-49,61 mesi). La durata mediana delle patologie dell'occhio è stata di 1,2 mesi (range: 0,03-14,98 mesi). Le reazioni avverse legate a patologie dell'occhio si sono risolte nel 54% dei pazienti.

Il profilo globale di sicurezza di Rozlytrek nella popolazione pediatrica è simile a quello osservato negli adulti.

La sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici è stata stabilita in base ai dati di 91 pazienti pediatrici in 3 studi clinici (STARTRK-NG, STARTRK-2 e TAPISTRY). Di questi, 21 pazienti avevano un'età compresa tra 28 giorni e < 2 anni, 55 avevano un'età compresa tra ≥ 2 e < 12 anni e 15 avevano un'età compresa tra ≥12 e < 18 anni.

Le reazioni avverse e le analisi di laboratorio anormali di severità di grado 3 o 4 che si sono manifestate con maggiore frequenza (con almeno il 5% di aumento dell'incidenza) nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti sono state neutropenia (19,8% versus 4,5%), peso aumentato (18,7% versus 9,6%), fratture ossee (11% versus 2,5%) e infezione ai polmoni (11% versus 5,5%). Non sono stati osservati eventi di grado 5 nei 91 pazienti della popolazione pediatrica valutata per la sicurezza. Gli eventi di grado da 3 a 4 che si sono manifestati con una frequenza ≥ 5% sono stati neutropenia (19,8%), peso aumentato (18,7%), fratture (11%), infezione ai polmoni (11%) e anemia (8,8%).

Il profilo di sicurezza in ciascuna fascia d'età (lattanti e bambini, bambini e adolescenti) è simile al profilo complessivo di sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici.

Degli 853 pazienti trattati con entrectinib negli studi clinici, 227 (26,6%) pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 53 (6,2%) pari o superiore a 75 anni. Il profilo globale di sicurezza di entrectinib nei pazienti anziani è simile a quello osservato nei pazienti di età inferiore a 65 anni. Le reazioni avverse che si sono manifestate con maggiore frequenza (con almeno il 5% di aumento dell'incidenza) negli anziani rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni sono state capogiri (44,9% versus 33,4%), creatinina ematica aumentata (35,7% versus 30%), ipotensione (19,8% versus 14,5%) e atassia (24,2% versus 11,8%).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.