Lojuxta

Lomitapide è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, inclusi i pazienti con test di funzionalità epatica alterati e persistenti non spiegabili (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

I pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) non devono superare i 40 mg al giorno.

I pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a dialisi non devono superare i 40 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di lomitapide nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per cui l'uso di questo medicinale nei bambini non è raccomandato. Non ci sono dati disponibili.

Uso orale.

La somministrazione con il cibo può aumentare l'esposizione a lomitapide. Deve essere assunto a stomaco vuoto, almeno 2 ore dopo il pasto serale poiché il contenuto di grassi di un pasto recente può influire negativamente sulla tollerabilità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).

Prima di iniziare il trattamento con Lojuxta si devono misurare ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, gamma-glutamil transferasi (gamma-GT) e albumina sierica. Il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa e nei pazienti con test di funzionalità epatica alterati e persistenti non spiegabili. Se i test relativi al fegato sono alterati al basale, si deve iniziare il trattamento con il medicinale dopo esami diagnostici appropriati da parte di uno specialista epatologo e dopo spiegazione e risoluzione delle anomalie basali.

Durante il primo anno, si devono eseguire test relativi al fegato (ALT e AST, almeno) prima di ciascun aumento della dose o una volta al mese, secondo cosa si verifica prima. Dopo il primo anno, si devono eseguire questi test almeno ogni 3 mesi e prima di ogni aumento della dose. Ridurre la dose di Lojuxta se si osservano aumenti delle aminotransferasi e interrompere il trattamento in caso di aumenti persistenti o clinicamente significativi (vedere la Tabella 1).

La Tabella 1 riassume le raccomandazioni relative all'adattamento posologico e al monitoraggio dei pazienti che sviluppano un aumento delle aminotransferasi durante la terapia con Lojuxta.

*Raccomandazioni basate su un ULN di approssimativamente 30-40 unità internazionali/L.

Se l'aumento delle aminotransferasi è accompagnato da sintomi clinici di danno epatico (come nausea, vomito, dolore addominale, febbre, ittero, letargia, sintomi simil-influenzali), aumenti della bilirubina ≥ 2x ULN o malattia epatica attiva, interrompere il trattamento con Lojuxta e inviare il paziente a un epatologo per ulteriori esami diagnostici.

La reintroduzione del trattamento può essere presa in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi associati alla potenziale malattia epatica.

Coerentemente al meccanismo d'azione di lomitapide, la maggior parte dei pazienti trattati presenta aumenti del contenuto epatico di grassi. In uno studio in aperto di fase III, 18 pazienti su 23 affetti da HoFH hanno sviluppato steatosi epatica (grasso epatico > 5,56%) misurata mediante spettroscopia con risonanza magnetica nucleare (MRS) (vedere paragrafo 5.1). L'aumento mediano assoluto del grasso epatico è stato del 6% sia dopo 26 sia dopo 78 settimane di trattamento, rispetto all'1% al basale, misurato mediante MRS. La steatosi epatica è un fattore di rischio della malattia epatica progressiva che include steatoepatite e cirrosi. Le conseguenze a lungo termine della steatosi epatica associata al trattamento con lomitapide sono sconosciute. I dati clinici suggeriscono che l'accumulo epatico di grassi sia reversibile dopo interruzione del trattamento con Lojuxta ma non è noto se restino sequele istologiche, specialmente dopo l'uso a lungo termine.

Uno screening regolare della steatoepatite/fibrosi deve essere effettuato al basale e su base annuale mediante le seguenti valutazioni con diagnostica per immagini e biomarcatori:

Per l'esecuzione di questi test e la loro interpretazione è necessaria la collaborazione tra il medico e lo specialista epatologo. Per i pazienti che presentano risultati che suggeriscono la presenza di steatoepatite o fibrosi deve essere presa in considerazione l'esecuzione di una biopsia epatica.

Se un paziente presenta una steatoepatite o una fibrosi comprovata da biopsia, il rapporto rischi-benefici deve essere rivalutato e, se necessario, il trattamento deve essere interrotto.

Fra i pazienti trattati con lomitapide sono stati segnalati casi post-marketing di disidratazione e ricovero ospedaliero. È necessario avvertire i pazienti trattati con lomitapide del potenziale rischio di disidratazione legato a reazioni avverse a carico dell'apparato gastrointestinale e adottare misure precauzionali per evitare la deplezione di liquidi.

Lomitapide è un substrato sensibile al metabolismo del CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l'esposizione a lomitapide, e gli inibitori forti aumentano tale esposizione all'incirca di 27 volte. L'uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 e di Lojuxta è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Negli studi clinici su lomitapide, un paziente affetto da HoFH ha sviluppato un aumento marcato delle aminotransferasi (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) nei giorni successivi all'avvio di un trattamento con il forte inibitore del CYP3A4 claritromicina. Se il trattamento con inibitori moderati o forti del CYP3A4 non può essere evitato, l'assunzione di Lojuxta deve essere interrotta.

Ci si aspetta un aumento dell'esposizione a lomitapide durante la somministrazione contemporanea di inibitori deboli del CYP3A4. In caso di somministrazione con atorvastatina, la dose di Lojuxta deve essere assunta a distanza di 12 ore o dimezzata (vedere paragrafo 4.2). La dose di Lojuxta deve essere somministrata a distanza di 12 ore da qualsiasi altro inibitore debole del CYP3A4.

Ci si aspetta che i medicinali che inducono il CYP3A4 aumentino la velocità e l'entità del metabolismo di lomitapide. Gli induttori del CYP3A4 esercitano il loro effetto in modo dipendente dal tempo e possono impiegare almeno 2 settimane a raggiungere l'effetto massimo dopo la loro introduzione. Viceversa, al momento dell'interruzione, l'induzione del CYP3A4 può impiegare almeno 2 settimane per diminuire.

Ci si aspetta che la co-somministrazione di un induttore del CYP3A4 riduca l'effetto di lomitapide. Qualsiasi impatto sull'efficacia è probabilmente variabile. Quando si somministrano insieme induttori del CYP3A4 (come aminoglutetimide, nafcillina, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, pioglitazone, glucocorticoidi, modafinil e fenitoina) e Lojuxta, si deve prendere in considerazione la possibilità di interazioni farmaco-farmaco che influenzano l'efficacia. L'uso dell'iperico insieme a Lojuxta deve essere evitato.

Se si prevede un uso cronico dell'induttore del CYP3A4, si raccomanda di aumentare la frequenza della valutazione del colesterolo LDL durante l'uso concomitante e di aumentare la dose di Lojuxta per garantire il mantenimento del livello desiderato di efficacia. Alla sospensione dell'induttore del CYP3A4, deve essere presa in considerazione la possibilità di aumento dell'esposizione e può essere necessario ridurre la dose di Lojuxta.

Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine. I pazienti che ricevono Lojuxta come terapia aggiuntiva a una statina devono essere monitorati per eventuali eventi indesiderati associati all'uso di dosi elevate di statine. Le statine causano occasionalmente miopatia. In rari casi, la miopatia può assumere la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e provocare la morte. Tutti i pazienti che assumono lomitapide oltre a una statina devono essere avvisati dei possibili maggiori rischi di miopatia e motivati a segnalare immediatamente eventuali dolori, sensibilità o debolezze muscolari inspiegate. Dosi di simvastatina > 40 mg non devono essere usate insieme a Lojuxta (vedere paragrafo 4.3).

Il succo di pompelmo deve essere eliminato dalla dieta quando i pazienti sono trattati con Lojuxta.

Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche di warfarin. Aumenti della dose di Lojuxta possono causare un'anticoagulazione sovraterapeutica e riduzioni della dose possono causare un'anticoagulazione sottoterapeutica. La difficoltà di controllare l'INR ha contribuito all'interruzione precoce dello studio di fase III per uno dei cinque pazienti che assumevano in concomitanza warfarin. I pazienti che assumono warfarin devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare dell'INR, specialmente dopo eventuali variazioni della dose di Lojuxta. La dose di warfarin deve essere aggiustata se indicato clinicamente.

L'alcol può aumentare i livelli di grasso epatico e indurre o esacerbare danni epatici. Nello studio di fase III, 3 pazienti su 4 con aumenti dell'ALT > 5x ULN hanno riferito un consumo di alcol superiore ai limiti raccomandati nel protocollo. L'assunzione di alcol durante il trattamento con lomitapide non è raccomandata.

Si deve prestare attenzione quando Lojuxta è usato insieme ad altri medicinali noti per avere un potenziale effetto epatotossico, come isotretinoina, amiodarone, paracetamolo (> 4 g/giorno per ≥ 3 giorni/settimana), metotrexato, tetracicline e tamoxifene. L'effetto della somministrazione concomitante di lomitapide con altri medicinali epatotossici è sconosciuto. Può essere giustificato un monitoraggio più frequente dei test relativi al fegato.

Poiché il suo meccanismo d'azione si esplica nell'intestino tenue, lomitapide può ridurre l'assorbimento di sostanze nutritive liposolubili. Nello studio di fase III, ai pazienti sono stati forniti integratori alimentari di vitamina E, acido linoleico, ALA, EPA e DHA. In questo studio, i livelli mediani nel siero di vitamina E, ALA, acido linoleico, EPA, DHA e acido arachidonico si sono ridotti dal basale alla settimana 26 ma sono rimasti al di sopra del limite inferiore dell'intervallo di riferimento. Non sono state osservate conseguenze cliniche avverse di queste riduzioni in caso di trattamento con lomitapide di una durata fino a 78 settimane. I pazienti trattati con Lojuxta devono assumere integratori alimentari che contengano 400 unità internazionali di vitamina E e approssimativamente 200 mg di acido linoleico, 210 mg di ALA, 110 mg di EPA e 80 mg di DHA.

Prima di iniziare il trattamento in donne in età fertile, devono essere forniti consigli appropriati su metodi contraccettivi efficaci e deve essere iniziata una contraccezione efficace. Le pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni devono essere avvisate di una possibile riduzione dell'efficacia dovuta a diarrea e/o vomito (vedere paragrafo 4.5). I contraccettivi orali contenenti estrogeni sono deboli inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2).

Alle pazienti deve essere consigliato di contattare immediatamente il proprio medico e di interrompere l'assunzione di Lojuxta in caso di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Lojuxta contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Quando lomitapide è stato somministrato allo stato stazionario prima di fenofibrato micronizzato 145 mg, niacina a rilascio prolungato 1 000 mg o ezetimibe 10 mg, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sull'esposizione ad alcuno di questi medicinali. In caso di co-somministrazione con Lojuxta non sono necessari aggiustamenti della dose.

Quando lomitapide 50 mg è stato somministrato allo stato stazionario insieme a un contraccettivo orale a base di estrogeni, non è stato osservato alcun impatto clinicamente o statisticamente significativo sulla farmacocinetica dei componenti del contraccettivo orale (etinilestradiolo e 17-deacetil norgestimato, il metabolita del norgestimato). Lomitapide non dovrebbe influenzare direttamente l'efficacia dei contraccettivi orali a base di estrogeni, anche se diarrea e/o vomito possono ridurre l'assorbimento ormonale. In caso di diarrea e/o vomito protratto o grave di durata superiore a 2 giorni, devono essere utilizzate misure contraccettive supplementari per 7 giorni dopo la risoluzione dei sintomi.

Lomitapide inibisce la P-gp in vitro e può aumentare l'assorbimento dei substrati della P-gp. La co-somministrazione di Lojuxta con substrati della P-gp (come aliskiren, ambrisentan, colchicina, dabigatran etexilato, digossina, everolimus, fexofenadina, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinololo, tolvaptan, topotecan) può aumentare l'assorbimento dei substrati della P-gp. In caso di uso concomitante a Lojuxta, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose del substrato della P-gp.

Lomitapide inibisce il CYP3A4. Lomitapide non induce i CYP 1A2, 3A4 o 2B6 e non inibisce i CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1. Lomitapide non è un substrato della P-gp ma non inibisce la P-gp. Lomitapide non inibisce la proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP).

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità di ratti di sesso maschile e femminile che avevano ricevuto lomitapide a esposizioni sistemiche (AUC) stimate da 4 a 5 volte superiori a quelle degli esseri umani alla massima dose raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

Le reazioni avverse più gravi verificatesi durante il trattamento sono state anomalie delle aminotransferasi epatiche (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse più comuni sono state effetti gastrointestinali. Reazioni avverse gastrointestinali sono state riferite da 27 (93%) pazienti su 29 nello studio clinico di fase III. Diarrea si è verificata nel 79% dei pazienti, nausea nel 65%, dispepsia nel 38% e vomito nel 34%. Altre reazioni riferite da almeno il 20% dei pazienti includono dolore addominale, disagio addominale, distensione addominale, stipsi e flatulenza. Le reazioni avverse gastrointestinali si sono verificate più frequentemente durante la fase di aumento graduale della dose e si sono ridotte quando i pazienti si sono stabilizzati con la dose massima tollerata di Lomitapide.

Reazioni avverse gastrointestinali di grave intensità sono state riferite da 6 (21%) pazienti su 29 nello studio clinico di fase III, tra le quali le più comuni sono state diarrea (4 pazienti, 14%), vomito (3 pazienti, 10%) e dolore, distensione e/o disagio addominale (2 pazienti, 7%). Le reazioni gastrointestinali hanno contribuito all'interruzione anticipata dallo studio per 4 (14%) pazienti.

Le reazioni avverse di grave intensità più comunemente riferite sono state diarrea (4 soggetti, 14%), vomito (3 pazienti, 10%), distensione addominale e aumento dell'ALT (2 soggetti ciascuna, 7%).

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e in base alla frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. La frequenza delle reazioni avverse è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La Tabella 3 elenca le reazioni avverse riferite nei 35 pazienti trattati nello studio di fase II UP1001 e nello studio di fase III UP1002/AEGR-733-005 o nel suo studio di estensione AEGR-733-012.

La Tabella 4 elenca tutte le reazioni avverse per i soggetti che hanno ricevuto lomitapide in monoterapia (n = 291) in studi di fase II su soggetti con colesterolo LDL elevato (n = 462).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.