Alunbrig

Alunbrig è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (anaplastic lymphoma kinase, ALK) in stadio avanzato, precedentemente non trattati con un inibitore di ALK.

Alunbrig è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK, in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.

Il trattamento con Alunbrig deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell'uso di medicinali antitumorali.

Lo stato di NSCLC ALK positivo deve essere accertato prima di iniziare la terapia con Alunbrig. È necessario un test per ALK validato al fine di selezionare i pazienti con NSCLC positivo per ALK (vedere paragrafo 5.1). La valutazione dell'NSCLC positivo per ALK deve essere effettuata da laboratori che abbiano dimostrato di avere esperienza nella tecnologia specifica utilizzata.

La dose iniziale raccomandata di Alunbrig è 90 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni e, successivamente, 180 mg una volta al giorno.

Se il trattamento con Alunbrig viene interrotto per un periodo uguale o superiore a 14 giorni per motivi diversi dalle reazioni avverse, il trattamento deve essere ripreso con 90 mg una volta al giorno per 7 giorni prima di aumentare la dose fino a quella precedentemente tollerata.

Se il paziente dimentica una dose o vomita dopo una dose, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva; la dose successiva deve essere somministrata al tempo stabilito.

Il trattamento deve essere proseguito finchè si osserva beneficio clinico.

L'interruzione del trattamento e/o la riduzione del dosaggio potrebbero essere necessari in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali.

I livelli di riduzione della dose di Alunbrig sono riassunti nella Tabella 1.

Il trattamento con Alunbrig deve essere interrotto definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare la dose giornaliera di 60 mg.

Le raccomandazioni riguardo la modifica della dose di Alunbrig per la gestione delle reazioni avverse sono riassunte nella Tabella 2.

Reazione avversa	Gravità*	Modifica della dose
Malattia interstiziale polmonare (ILD)/polmonite	Grado 1	· Se l'evento si verifica durante i primi 7 giorni di trattamento, sospendere Alunbrig fino al recupero della condizione basale, quindi riprendere il trattamento allo stesso dosaggio senza aumentare a 180 mg una volta al giorno. · Se si verifica ILD/polmonite dopo i primi 7 giorni di trattamento, sospendere Alunbrig fino al recupero della condizione basale, quindi riprendere il trattamento alla stessa dose. · Se ILD/polmonite si ripresenta, interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.
	Grado 2	· Se ILD/polmonite si verifica durante i primi 7 giorni di trattamento, sospendere Alunbrig fino al recupero della condizione basale, quindi riprendere il trattamento al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1, senza aumentare a 180 mg una volta al giorno. · Se ILD/polmonite si verifica dopo i primi 7 giorni di trattamento, sospendere Alunbrig fino al recupero della condizione basale. Alunbrig deve essere ripreso al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1. · Se ILD/polmonite si ripresenta, interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.
	Grado 3 o 4	· Interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.
Ipertensione	Ipertensione di Grado 3 (Psis ≥ 160 mmHg o Pdia ≥ 100 mmHg, intervento medico indicato, in trattamento con più di un medicinale anti-ipertensivo o con una terapia più intensiva di quelle precedentemente utilizzate)	· Sospendere Alunbrig fino al ritorno dell'ipertensione a un Grado ≤ 1 (Psis < 140 mmHg e Pdia < 90 mmHg), quindi riprendere alla stessa dose. · Se si ripresenta ipertensione di Grado 3, sospendere Alunbrig fino al ritorno dell'ipertensione a un Grado ≤ 1, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente.
	Ipertensione di Grado 4 (conseguenze pericolose per la vita, intervento urgente indicato)	· Sospendere Alunbrig fino al ritorno dell'ipertensione a un Grado ≤ 1 (Psis < 140 mmHg e Pdia < 90 mmHg), quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente. · Se si ripresenta ipertensione di Grado 4, interrompere definitivamente il trattamento con Alunbrig.
Bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 bpm)	Bradicardia sintomatica	· Sospendere Alunbrig fino al recupero della bradicardia asintomatica o fino a una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o superiore. · Se un medicinale concomitante noto per causare la bradicardia viene identificato e interrotto, oppure in caso di aggiustamento della sua dose, riprendere Alunbrig allo stesso dosaggio dal momento del recupero della bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o superiore. · Se non viene identificato alcun medicinale concomitante come causa nota di bradicardia, oppure se i medicinali concomitanti noti per causare bradicardia non sono interrotti o la loro dose non viene modificata, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 dal momento del recupero della bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o superiore.
	Bradicardia con conseguenze pericolose per la vita, intervento urgente indicato	· Se un medicinale concomitante noto per causare bradicardia, viene identificato e interrotto, oppure in caso di aggiustamento della sua dose, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 dal momento del recupero della bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca a riposo di 60 bpm o superiore e monitorare frequentemente secondo le indicazioni cliniche. · Interrompere definitivamente Alunbrig se non viene identificato alcun medicinale concomitante noto per causare bradicardia. · In caso di recidiva, interrompere definitivamente Alunbrig.
Incremento di CPK	Incremento di CPK di Grado 3 o 4 (> 5,0 × ULN) con dolore o debolezza muscolare di Grado ≥ 2	· Sospendere Alunbrig fino al recupero di un incremento di CPK di Grado ≤ 1 (≤ 2,5 × ULN) o del valore basale, quindi riprendere allo stesso dosaggio. · Se si ripresenta incremento di CPK di Grado 3 o 4 con dolore o debolezza muscolare di Grado ≥ 2, sospendere Alunbrig fino al recupero di un incremento di CPK di Grado ≤ 1 (≤ 2,5 × ULN) o del valore basale, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
Incremento di lipasi o amilasi	Incremento di lipasi o amilasi di Grado 3 (> 2,0 × ULN)	· Sospendere Alunbrig fino al recupero di un Grado ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) o del valore basale, quindi riprendere allo stesso dosaggio. · Se si ripresenta incremento di lipasi o amilasi di Grado 3, sospendere Alunbrig fino al recupero di un Grado ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN) o del valore basale, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
	Incremento di lipasi o amilasi di Grado 4 (> 5,0 × ULN)	· Sospendere Alunbrig fino al recupero di un Grado ≤ 1 (≤ 1,5 × ULN), quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
Epatotossicità	Incremento di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) di Grado ≥ 3 (> 5,0 × ULN) con bilirubina ≤ 2 × ULN	· Sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali o di valori uguali o inferiori a 3 × ULN, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
	Incremento di ALT o AST di Grado ≥ 2 (> 3 × ULN) con concomitante incremento di bilirubina totale > 2 × ULN in assenza di colestasi o emolisi	· Interrompere definitivamente Alunbrig.
Iperglicemia	Grado 3 (superiore a 250 mg/dL o 13,9 mmol/L) o superiore	· Se non è possibile raggiungere un controllo adeguato dell'iperglicemia con una gestione clinica ottimale, sospendere Alunbrig fino al raggiungimento di un controllo adeguato dell'iperglicemia. Al recupero, riprendere Alunbrig al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente.
Disturbi visivi	Grado 2 o 3	· Sospendere Alunbrig fino al recupero del Grado 1 o della condizione basale, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1.
	Grado 4	· Interrompere definitivamente Alunbrig.
Altre reazioni avverse	Grado 3	· Sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere allo stesso dosaggio. · Se si ripresenta un evento di Grado 3, sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente.
	Grado 4	· Sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1. · Se si ripresenta un evento di Grado 4, sospendere Alunbrig fino al recupero dei valori basali, quindi riprendere al dosaggio immediatamente inferiore come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere definitivamente.
Bpm = battiti al minuto; CPK = creatina fosfochinasi; Pdia = pressione sanguigna diastolica; Psis = pressione sanguigna sistolica; ULN = limite superiore dei valori normali

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Nei pazienti trattati con Alunbrig possono verificarsi reazioni avverse polmonari severe, pericolose per la vita e letali, incluse reazioni con caratteristiche riconducibili a ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.8).

La maggior parte delle reazioni avverse polmonari sono state osservate entro i primi 7 giorni di trattamento. Le reazioni avverse polmonari di Grado 1-2 sono state risolte con l'interruzione del trattamento o la modifica della dose. L'età avanzata e un ridotto intervallo (inferiore a 7 giorni) tra l'ultima dose di crizotinib e la prima dose di Alunbrig sono stati associati indipendentemente a un'incidenza aumentata di tali reazioni avverse polmonari. È necessario considerare questi fattori quando si inizia il trattamento con Alunbrig. I pazienti con anamnesi di ILD o polmonite causata da medicinali sono stati esclusi dallo studi pivotale.

Alcuni pazienti hanno sviluppato polmonite tardivamente durante il trattamento con Alunbrig.

I pazienti devono essere controllati per verificare l'insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori (ad es. dispnea, tosse ecc.), in particolare durante la prima settimana di trattamento. L'evidenza di polmonite in pazienti con peggioramento dei sintomi respiratori deve essere investigata immediatamente. Se si sospetta polmonite, sospendere il dosaggio di Alunbrig e valutare altre possibili cause dei sintomi del paziente (ad es. embolia polmonare, progressione tumorale e polmonite infettiva). Modificare la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Studi in vitro hanno dimostrato che brigatinib è un substrato del CYP3A4/5. Nei soggetti sani, la somministrazione combinata di dosi multiple di 200 mg due volte al giorno di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con una dose singola di 90 mg di brigatinib ha aumentato la C_max di brigatinib del 21%, l'AUC_0-INF del 101% (2 volte) e l'AUC_0-120 dell'82% (< 2 volte), in confronto alla somministrazione di una dose di 90 mg di brigatinib da sola. Evitare l'uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A e di Alunbrig, inclusi ma non limitati a determinati antivirali (ad es. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina, telitromicina, troleandomicina), antimicotici (ad es. ketoconazolo, voriconazolo) e nefazodone. Se non è possibile evitare l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A, ridurre la dose di Alunbrig del 50% circa (ad es. da 180 mg a 90 mg, oppure da 90 mg a 60 mg). Dopo l'interruzione di un inibitore potente del CYP3A, riprendere Alunbrig al dosaggio tollerato prima dell'inizio dell'inibitore potente del CYP3A.

Inibitori moderati del CYP3A (ad es. diltiazem e verapamil) potrebbero provocare un aumento dell'AUC di brigatinib del 40% circa, in base alle simulazioni effettuate tramite un modello farmacocinetico su base fisiologica. Non sono richiesti aggiustamenti della dose di Alunbrig quando è usato in combinazione con inibitori moderati del CYP3A. Controllare strettamente i pazienti durante la somministrazione combinata di Alunbrig con inibitori moderati del CYP3A.

Le donne potenzialmente fertili in terapia con Alunbrig devono essere avvisate di non iniziare una gravidanza, mentre gli uomini in terapia con Alunbrig devono essere avvisati di non concepire figli durante il trattamento. Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo non-ormonale efficace durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 4 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose. Gli uomini con partner di sesso femminile potenzialmente fertili devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Alunbrig.

Alunbrig può causare danni al feto se somministrato ad una donna in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono dati clinici relativi all'uso di Alunbrig in donne in gravidanza. Alunbrig non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento. Le donne in gravidanza o che iniziano una gravidanza durante il trattamento con Alunbrig devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

Non è noto se Alunbrig sia escreto nel latte materno. I dati disponibili non possono escludere la potenziale escrezione nel latte materno. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Alunbrig.

Non ci sono dati sull'effetto di Alunbrig sulla fertilità umana. In base agli studi di tossicità a dose ripetuta su animali maschi, Alunbrig potrebbe ridurre la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di tali riscontri sulla fertilità umana non è nota.

Alunbrig altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, è necessaria cautela durante la guida di veicoli e l'uso di macchinari poiché potrebbero manifestarsi disturbi visivi, capogiri o stanchezza durante il trattamento con Alunbrig.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 25%) segnalate nei pazienti in trattamento con Alunbrig al regime di dosaggio raccomandato sono state incremento di AST, incremento di CPK, iperglicemia, incremento di lipasi, iperinsulinemia, diarrea, incremento di ALT, incremento di amilasi, anemia, nausea, stanchezza, ipofosfatemia, conta linfocitaria diminuita, tosse, incremento di fosfatasi alcalina, eruzione cutanea, incremento di APTT, mialgia, cefalea, ipertensione, conta dei leucociti diminuita, dispnea e vomito.

Classificazione per sistemi e organi	Categoria di frequenza	Reazioni avverse† qualsiasi grado	Reazioni avverse Grado 3-4
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezione polmonarea,b Infezione del tratto respiratorio superiore
	Comune		Infezione polmonarea
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Anemia Conta linfocitaria diminuita APTT aumentato Conta dei leucociti diminuita Conta dei neutrofili diminuita	Conta linfocitaria diminuita
	Comune	Conta delle piastrine diminuita	APTT aumentato Anemia
	Non comune		Conta dei neutrofili diminuita
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iperglicemia Iperinsulinemiac Ipofosfatemia Ipomagnesiemia Ipercalcemia Iponatriemia Ipokaliemia Appetito ridotto
	Comune		Ipofosfatemia Iperglicemia Iponatriemia Ipokaliemia Appetito ridotto
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalead Neuropatia perifericae Capogiri
	Comune	Compromissione della memoria Disgeusia	Cefalead Neuropatia perifericae
	Non comune		Capogiro
Patologie dell'occhio	Molto comune	Disturbo visivof
	Comune		Disturbo visivof
Patologie cardiache	Comune	Bradicardiag QT dell'elettrocardiogramma prolungato Tachicardiah Palpitazioni	QT dell'elettrocardiogramma prolungato
	Non comune		Bradicardiag
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensionei	Ipertensionei
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Tosse  Dispneaj
	Comune	Polmonitek	Polmonitek Dispneaj
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Lipasi aumentata Diarrea Amilasi aumentata Nausea Vomito Dolore addominalel Stipsi Stomatitem	Lipasi aumentata
	Comune	Bocca secca Dispepsia Flatulenza	Amilasi aumentata Nausea Dolore addominalel Diarrea
	Non comune	Pancreatite	Vomito Stomatitem Dispepsia Pancreatite
Patologie epatobiliari	Molto comune	AST aumentata ALT aumentata Fosfatasi alcalina aumentata
	Comune	Lattico-deidrogenasi ematica aumentata Iperbilirubinemia	ALT aumentata AST aumentata Fosfatasi alcalina aumentata
	Non comune		Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eruzione cutanean Pruritoo
	Comune	Cute secca Reazione di fotosensibilità	Eruzione cutanean Reazione di fotosensibilità
	Non comune		Cute secca Pruritoo
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo	Molto comune	CPK ematica aumentata Mialgiap Artralgia	CPK ematica aumentata
	Comune	Dolore toracico muscoloscheletrico Dolore a un arto Rigidità muscoloscheletrica
	Non comune		Dolore a un arto Dolore toracico muscoloscheletrico Mialgiap
Patologie renali e urinarie	Molto comune	Creatinina ematica aumentata
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Stanchezzaq Edemar Piressia
	Comune	Dolore toracico non-cardiaco Fastidio al torace Dolore	Stanchezzaq
	Non comune		Piressia Edemar Dolore toracico non cardiaco
Esami diagnostici	Comune	Colesterolo ematico aumentatos Peso diminuito
	Non comune		Peso diminuito
† Le frequenze per i termini delle reazioni avverse al farmaco associati a variazioni di laboratorio chimico ed ematologico sono state determinate in base alla frequenza delle variazioni anormali di laboratorio dal valore basale. a Include infezione polmonare atipica, infezione polmonare, infazione polmonare da aspirazione, infezione polmonare criptococcica, infezione del tratto respiratorio inferiore, infezione virale del tratto respiratorio inferiore, infezione polmonare b Include eventi di Grado 5 c Grado non applicabile d Include cefalea, cefalea da sinusite, fastidio al capo, emicrania, cefalea muscolotensiva e Include parestesia, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, iperestesia, ipoestesia, nevralgia, neuropatia periferica, neurotossicità, neuropatia motoria periferica, polineuropatia, sensazione di bruciore, nevralgia post-erpetica fInclude percezione della profondità visiva alterata, cataratta, cecità per i colori acquisita, diplopia, glaucoma, pressione intraoculare aumentata, edema maculare, fotofobia, fotopsia, edema retinico, visione offuscata, acuità visiva ridotta, difetto del campo visivo, compromissione della visione, distacco vitreale, miodesopsie, amaurosi fugace g Include bradicardia, bradicardia sinusale h Include tachicardia sinusale, tachicardia, tachicardia atriale, aumento della frequenza cardiaca i Include aumento della pressione sanguigna, ipertensione diastolica, ipertensione, ipertensione sistolica j Include dispnea, dispnea da sforzo k Include malattia polmonare interstiziale, polmonite l Include fastidio addominale, distensione addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, fastidio epigastrico m Include stomatite aftosa, stomatite, ulcera aftosa, ulcera della bocca, eruzione vescicolare della mucosa orale n Include dermatite acneiforme, eritema, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso, dermatite, dermatite allergica, dermatite da contatto, eritema generalizzato, eruzione cutanea follicolare, orticaria, eruzione da farmaci, eruzione cutanea tossica o Include prurito, prurito allergico, prurito generalizzato, prurito genitale, prurito vulvovaginale p Include dolore muscoloscheletrico, mialgia, spasmi muscolari, tensione muscolare, contrazioni muscolari, fastidio muscoloscheletrico q Include astenia, stanchezza r Include edema delle palpebre, edema della faccia, edema periferico, edema periorbitale, tumefazione del viso, edema generalizzato, tumefazione periferica, angioedema, tumefazione delle labbra, gonfiore periorbitale, tumefazione cutanea, tumefazione della palpebra s Include colesterolo ematico aumentato, ipercolesterolemia

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Alunbrig. In caso di sovradosaggio, controllare il paziente per l'insorgenza di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8) e adottare misure di supporto appropriate.

3 anni

2 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.