Metiltioninio Cloruro Proveblue

Trattamento sintomatico acuto della metaemoglobinemia indotta da farmaci o agenti chimici. Metiltioninio Cloruro Proveblue è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini (di età compresa tra 0 e 17 anni).

Metiltioninio Cloruro Proveblue deve essere somministrato dal un operatore.

La dose abituale è di 1 - 2 mg per chilo di peso corporeo, ossia 0,2-0,4 ml per chilo di peso corporeo, somministrata nell'arco di 5 minuti.

Si può somministrare una dose ripetuta (da 1 a 2 mg/kg di peso corporeo, ossia 0,2-0,4 ml/kg di peso corporeo) un'ora dopo la prima dose se si manifestano sintomi persistenti o ricorrenti oppure se i livelli di metaemoglobina rimangono sensibilmente superiori al normale range clinico.

La durata del trattamento solitamente non supera un giorno.

La dose cumulativa massima raccomandata per la durata del trattamento è di 7 mg/kg e non deve essere superata, dal momento che la somministrazione di una dose di Metiltioninio cloruro superiore a quella massima può provocare metaemoglobinemia nei pazienti predisposti.

Nel caso di metaemoglobinemia indotta da anilina o dapsone la dose cumulativa massima raccomandata per la durata del trattamento è di 4 mg/kg (vedere paragrafo 4.4).

I dati disponibili non sono sufficienti a raccomandare una dose in infusione continua.

Non è necessario un aggiustamento della dose.

Nei neonati di età superiore ai 3 mesi, nei bambini e negli adolescenti e negli adulti, la dose raccomandata nei pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) è di 1- 2 mg/kg per peso corporeo. Se viene somministrata una dose di 1 mg/kg, un'ora dopo la prima dose può essere somministrata una dose ripetuta di 1 mg/kg in caso di sintomi persistenti o ricorrenti o se i livelli di metaemoglobina rimangono significativamente superiori al normale intervallo clinico. La dose cumulativa massima raccomandata per il ciclo di trattamento è di 2 mg/kg (vedere paragrafo 5.2).

Nei neonati di età superiore ai 3 mesi, nei bambini e negli adolescenti e negli adulti, la dose raccomandata nei pazienti con grave insufficienza renale (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) è una dose singola di 1 mg/kg per peso corporeo. La dose cumulativa massima raccomandata per il ciclo di trattamento è di 1 mg/kg.

Il metiltioninio cloruro deve essere usato con cautela nei bambini di 3 mesi o più piccoli e nei neonati con insufficienza renale da moderata a grave (eGFR 15-59 ml/min/1,73 m²), poiché non ci sono dati disponibili e il metiltioninio cloruro viene eliminato prevalentemente per via renale. Possono essere prese in considerazione dosi massime cumulative inferiori (<0,5 mg/kg di peso corporeo).

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²).

La sicurezza e l'efficacia del metiltioninio cloruro nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale con e senza dialisi non sono ancora state stabilite. Non sono disponibili dati.

La sicurezza e l'efficacia del metiltioninio cloruro nei pazienti con insufficienza epatica non sono ancora state stabilite.

Non sono disponibili dati.

Lattanti di età superiore a 3 mesi, bambini e adolescenti:

Stessa posologia degli adulti.

Lattanti dietà pari o inferiore a 3 mesi e neonati:

La dose raccomandata è di 0,3-0,5 mg/kg di peso corporeo, ossia da 0,06 a 0,1 ml/kg di peso corporeo, somministrata nell'arco di 5 minuti.

Si può somministrare una dose ripetuta (da 0,3 a 0,5 mg/kg di peso corporeo, ossia 0,06-0,1 ml/kg di peso corporeo) un'ora dopo la prima dose se si manifestano sintomi persistenti o ricorrenti oppure se i livelli di metaemoglobina rimangono sensibilmente superiori al normale range clinico (vedere paragrafo 4.4 per informazioni importanti sulla sicurezza).

La durata del trattamento solitamente non supera un giorno.

Per uso endovenoso.

Metiltioninio cloruro Proveblue è ipotonico e può essere diluito in 50 ml di soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%) per evitare il dolore locale, soprattutto nella popolazione pediatrica.

Deve essere iniettato molto lentamente nell'arco di 5 minuti. Non somministrare tramite iniezione sottocutanea o intratecale.

Per le istruzioni sulla manipolazione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Metiltioninio Cloruro Proveblue deve essere iniettato molto lentamente nell'arco di 5 minuti per evitare elevate concentrazioni locali del composto dovute alla produzione di ulteriore metaemoglobina.

Esso conferisce alle urine e alle feci un colore blu-verde e alla pelle un colore blu che potrebbe ostacolare la diagnosi di cianosi.

Nei pazienti con metaemoglobinemia indotta da anilina, potrebbero essere necessarie dosi ripetute di metiltioninio cloruro. Durante il trattamento con metiltioninio cloruro si deve usare particolare cautela poiché questo può esacerbare la formazione di corpi di Heinz e l'anemia emolitica. È quindi opportuno considerare dosi inferiori, e la dose cumulativa totale non deve superare i 4 mg/kg.

Metiltioninio cloruro Proveblue può esacerbare l'anemia emolitica indotta da dapsone a causa della formazione dell'idrossilammina, metabolita reattivo del dapsone, che ossida l'emoglobina. Si raccomanda di non superare durante il trattamento una dose cumulativa di 4 mg/kg in pazienti con metaemoglobinemia indotta da dapsone.

Nei casi di metaemoglobinemia sospetta, si consiglia di controllare la saturazione dell'ossigeno mediante la co-ossimetria se disponibile, dal momento che la pulsossimetria può fornire una falsa stima della saturazione dell'ossigeno durante la somministrazione del metiltioninio cloruro.

Gli anestesiologi devono accertare l'eventuale presenza di metaemoglobinemia nei pazienti sottoposti a terapia con dapsone e l'interferenza del BIS (indice bispettrale) con la somministrazione di Metiltioninio cloruro Proveblue.

Si deve monitorare la pressione arteriosa e il tracciato elettrocardiogramma (ECG) durante e dopo il trattamento con Metiltioninio cloruro Proveblue poiché l'ipotensione e l'aritmia cardiaca rappresentano potenziali effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8).

La mancata risposta al metiltioninio cloruro fa supporre un deficit di citocromo b5 reduttasi, un deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi o sulfoemoglobinemia. Si devono prendere in considerazione opzioni alternative di trattamento.

Metiltioninio cloruro può provocare sindrome serotoninergica grave o fatale quando usato in associazione a farmaci serotoninergici. Evitare l'uso concomitante di metiltioninio cloruro con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina- norepinefrina (SNRI), inibitori della monoamino ossidasi e oppioidi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con metiltioninio cloruro in associazione a farmaci serotoninergici devono essere monitorati per l'insorgenza di sindrome serotoninergica. Se si verificano i sintomi della sindrome serotoninergica, interrompere l'uso di metiltioninio cloruro ed iniziare il trattamento di supporto.

Se diluito in soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/ml (5%), il metiltioninio cloruro deve essere utilizzato con cautela in pazienti con iperglicemia o diabete mellito, poiché tali condizioni potrebbero essere esacerbate dalla soluzione di glucosio.

Si deve usare particolare attenzione nel momento della somministrazione del medicinale a lattanti e neonati di età inferiore a 3 mesi, a causa delle concentrazioni inferiori di NADPH-metaemoglobina reduttasi, necessaria per ridurre la metaemoglobina a emoglobina, che rendono questi bambini più predisposti alla metaemoglobinemia causata da alte dosi di metiltioninio cloruro.

Metiltioninio cloruro può provocare una reazione di fotosensibilità cutanea in seguito ad esposizione a forti fonti luminose, come fototerapia, luce delle sale operatorie o localmente a dispositivi illuminanti come i pulsossimetri.

Consigliare ai pazienti di prendere misure protettive contro l'esposizione alla luce poiché può verificarsi fotosensibilità dopo la somministrazione di metiltioninio cloruro.

Il metiltioninio cloruro deve essere evitato in pazienti trattati con medicinali che favoriscono la trasmissione serotoninergica a causa della possibilità di reazioni gravi del SNC, compresa sindrome serotoninergica potenzialmente fatale. Queste comprendono SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), bupropione, buspirone, clomipramina, mirtazapina, e venlafaxina. Gli oppioidi, ad esempio tramadolo, fentanil, petidina e destrometorfano, possono anche aumentare il rischio di sviluppare la sindrome da serotonina, se usati in combinazione con il metiltioninio cloruro. Se non è possibile evitare l'uso endovenoso del metiltioninio cloruro nei pazienti trattati con medicinali serotoninergici, si deve scegliere la dose più bassa possibile osservando da vicino il paziente per riscontrare eventuali effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) fino a 4 ore dopo la somministrazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Il metiltioninio cloruro è un potente inibitore reversibile delle monoamino ossidasi (vedere paragrafo 4.4).

Il metiltioninio cloruro è un induttore in vitro del CYP1A2. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante, poiché il trattamento con metiltioninio cloruro non supera di solito un giorno.

In uno studio di interazione farmacologica, una dose singola per via endovenosa di 2 mg/kg di metiltioninio cloruro Proveblue non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di midazolam (CYP3A4), caffeina (CYP1A2), omeprazolo (CYP2C19), warfarin (CYP2C9) e destrometorfano (CYP2D6).

Metiltioninio cloruro Proveblue è un potente inibitore dei trasportatori OCT2, MATE1 e MATE2-K. Le conseguenze cliniche dell'inibizione non sono note. La somministrazione di Metiltioninio cloruro Proveblue potrebbe aumentare in modo transitorio l'esposizione di farmaci principalmente eliminati dal trasporto renale mediante la via di OCT2/MATE, compresi cimetidina, metformina e aciclovir.

Metiltioninio cloruro Proveblue è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Le conseguenze cliniche sono considerate essere verosimilmente minime a causa dell'uso transitorio e a dose singola che normalmente si verifica in casi di emergenza.

Non ci sono sufficienti dati relativi all'uso di Metiltioninio Cloruro in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il potenziale rischio per l'uomo. Metiltioninio cloruro Proveblue non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, per esempio nel caso di metaemoglobinemia con rischio per la vita.

Non è noto se il metiltioninio cloruro sia escreto nel latte materno. L'escrezione di metiltioninio cloruro nel latte non è stata studiata negli animali. Il rischio per il bambino allattato con latte materno non può essere escluso. Sulla base dei dati cinetici, l'allattamento con latte materno deve essere interrotto fino a 8 giorni dopo il trattamento con Metiltioninio cloruro Proveblue.

In vitro, il metiltioninio cloruro ha mostrato di ridurre in maniera dose-dipendente la mobilità dello sperma umano.

Metiltioninio Cloruro altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In effetti la capacità di guidare può essere alterata a causa di stato confusionale, capogiro e in qualche caso patologie dell'occhio.

Tuttavia, il rischio è limitato poiché per questo medicinale è prevista la somministrazione acuta soltanto in situazioni di emergenza in ospedale.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate osservate durante le sperimentazioni cliniche sono capogiro, parestesia, disgeusia, nausea, alterazione del colore della cute, cromaturia, iperidrosi, dolore al sito di iniezione e dolore alle estremità.

Occasionalmente l'iniezione endovenosa di Metiltioninio Cloruro ha provocato ipotensione e aritmia cardiaca, disturbi che in rare occasioni possono rivelarsi fatali.

Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente sono state osservate in adulti, bambini e adolescenti (da 0 a 17 anni di età) dopo somministrazione endovenosa. La frequenza non è nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Quando indicata, la frequenza si basa su un campione molto piccolo.

La somministrazione di alte dosi endovenose (≥ 7 mg/kg) di Metiltioninio Cloruro Proveblue a individui senza metaemoglobinemia induce nausea e vomito, costrizione toracica, dolore toracico, tachicardia, ansia, sudorazione severa, tremori, midriasi, colorazione delle urine verde-blu, colorazione blu della pelle e delle membrane della mucosa, dolori addominali, capogiro, parestesia, cefalea, stato confusionale, ipertensione, metaemoglobinemia leggera (fino al 7%) e alterazioni dell'ECG (quali l'appiattimento o l'inversione dell'onda T). Tali caratteristiche vengono meno generalmente entro 2-12 ore dall'iniezione.

Dosi cumulative di metiltioninio cloruro possono provocare dispnea e tachipnea, presumibilmente correlate alla ridotta disponibilità di ossigeno provocata dalla metaemoglobinemia, dolore toracico, tremori, cianosi e anemia emolitica.

L'anemia emolitica è stata riportata anche nel caso di severo sovradosaggio (20-30 mg/kg) in lattanti e adulti con metaemoglobinemia provocata da anilina o clorati. Nei pazienti affetti da emolisi severa si può ricorrere all'emodialisi.

L'iperbilirubinemia è stata osservata nei lattanti dopo la somministrazione di 20 mg/kg di metiltioninio cloruro.

Due lattanti sono morti dopo la somministrazione di 20 mg/kg di metiltioninio cloruro. Per entrambi i lattanti sono state osservate circostanze mediche complesse e il metiltioninio cloruro è stato solo in parte responsabile.

Il paziente deve rimanere in osservazione, il livello della metaemoglobina deve essere monitorato, adottando le opportune misure di supporto.

4 anni

Dopo l'apertura o la diluizione: Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ diluizione del prodotto non ne precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, le condizioni e i tempi di conservazione in uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Non refrigerare o congelare.

Conservare la fiala nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.