Popolazione di pazienti
(inclusi i pazienti con co-infezione da HIV)
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Trattamento e durata
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Pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 annia con CHC di genotipo 1, 4, 5 o 6
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Pazienti senza cirrosi
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Harvoni per 12 settimane.
-Harvoni per 8 settimane può essere preso in considerazione nei pazienti con infezione da genotipo 1 non precedentemente trattati (vedere paragrafo 5.1, studio ION-3).
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Pazienti con cirrosi compensata
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Harvoni + ribavirinab,c per 12 settimane
o
-Harvoni (senza ribavirina) per 24 settimane.
-Harvoni (senza ribavirina) per 12 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti giudicati a basso rischio di progressione clinica della malattia e che hanno opzioni successive di ripetizione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
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Pazienti in fase post-trapianto di fegato, senza cirrosi o con cirrosi compensata
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Harvoni + ribavirinab,c, per 12 settimane (vedere paragrafo 5.1).
-Harvoni (senza ribavirina) per 12 settimane (in pazienti senza cirrosi) o 24 settimane (in pazienti con cirrosi) può essere preso in considerazione per i pazienti non eleggibili o intolleranti a ribavirina.
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Pazienti con cirrosi scompensata, indipendentemente dallo stato del trapianto
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Harvoni + ribavirinad per 12 settimane (vedere paragrafo 5.1).
-Harvoni (senza ribavirina) per 24 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti non eleggibili o intolleranti a ribavirina.
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Pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 3 annia con CHC di genotipo 3
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Pazienti con cirrosi compensata e/o con fallimento della terapia precedente
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Harvoni + ribavirinab per 24 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
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Peso corporeo (kg)
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Dosaggio di Harvoni compresse
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Dose giornaliera di ledipasvir/sofosbuvir
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≥ 35
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una compressa da 90 mg/400 mg una volta al giorno
o
due compresse da 45 mg/200 mg una volta al giorno
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90 mg/400 mg/die
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da 17 a <35
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una compressa da 45 mg/200 mg una volta al giorno
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45 mg/200 mg/die
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Paziente
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Dose di ribavirina*
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Cirrosi in fase pre-trapianto di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte (CPT)
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1.000 mg al giorno per pazienti <75 kg e 1.200 mg per pazienti di peso ≥75 kg
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Cirrosi in fase pre-trapianto di classe C secondo CPT
Cirrosi in fase post-trapianto di classe B o C secondo CPT
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Dose iniziale di 600 mg che può essere titolata fino a un massimo di 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti di peso <75 kg e 1.200 mg per pazienti di peso ≥ 75 kg), se ben tollerata. Se la dose iniziale non è ben tollerata, la dose deve essere ridotta secondo quanto clinicamente indicato in base ai livelli di emoglobina.
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Peso corporeo kg
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Dose di ribavirina*
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< 47
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15 mg/kg/die
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47-49
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600 mg/die
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50-65
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800 mg/die
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66-74
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1000 mg/die
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> o = 75
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1200 mg/die
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Analisi di laboratorio
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Ridurre la dose di ribavirina a 600 mg/die se:
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Interrompere la somministrazione di ribavirina se:
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Emoglobina nei pazienti senza patologia cardiaca
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<10 g/dL
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<8,5 g/dL
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Emoglobina nei pazienti con patologia cardiaca stabile all'anamnesi
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riduzione dell'emoglobina ≥2 g/dL in un qualsiasi periodo di 4 settimane del trattamento
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<12 g/dL nonostante 4 settimane a dose ridotta
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Medicinale per area terapeutica
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Effetti sui livelli del medicinale.
Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmina,b
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Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Harvoni
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MEDICINALI CHE RIDUCONO L'ACIDITÀ
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La solubilità di ledipasvir diminuisce con l'aumento del pH. Si prevede che i medicinali che aumentano il pH gastrico riducano la concentrazione di ledipasvir.
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Antiacidi
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Ad es. idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Aumento del pH gastrico)
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Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell'antiacido e la somministrazione di Harvoni.
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Antagonisti dei recettori H2
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Famotidina
(dose singola da 40 mg)/ledipasvir (dose singola da 90 mg)c/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)c, d
Famotidina somministrata contemporaneamente a Harvonid
Cimetidinae
Nizatidinae
Ranitidinae
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Ledipasvir
↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)
↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)
↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)
GS–331007
↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)
↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)
(Aumento del pH gastrico)
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Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Harvoni a una dose che non ecceda dosi paragonabili a 40 mg di famotidina due volte al giorno.
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Famotidina
(dose singola da 40 mg)/ledipasvir (dose singola da 90 mg)c/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)c, d
Famotidina somministrata 12 ore prima di Harvonid
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Ledipasvir
↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)
↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)
↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)
GS–331007
↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)
↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)
(Aumento del pH gastrico)
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Inibitori della pompa protonica
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Omeprazolo
(20 mg una volta al giorno)/ledipasvir (dose singola da 90 mg)c/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)c
Omeprazolo somministrato contemporaneamente a Harvoni
Lansoprazoloe
Rabeprazoloe
Pantoprazoloe
Esomeprazoloe
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Ledipasvir
↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)
↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)
↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)
GS–331007
↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)
↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)
(Aumento del pH gastrico)
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Gli inibitori della pompa protonica a dosi paragonabili a 20 mg di omeprazolo possono essere somministrati contemporaneamente a Harvoni. Gli inibitori della pompa protonica non devono essere assunti prima di Harvoni.
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ANTIARITMICI
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Amiodarone
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Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, sofosbuvir e ledipasvir non noto.
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La co-somministrazione di amiodarone con un regime contenente sofosbuvir può causare bradicardia severa sintomatica.
Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di somministrazione di questo medicinale in concomitanza con Harvoni (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
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Digossina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↑ Digossina
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Inibizione della P-gp)
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La co-somministrazione di Harvoni con digossina può aumentare la concentrazione di digossina. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina qualora questa venga somministrata in associazione con Harvoni.
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ANTICOAGULANTI
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Dabigatran etexilato
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↑ Dabigatran
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Inibizione della P-gp)
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Si raccomanda il monitoraggio clinico, ricercando segni di sanguinamento e anemia, quando dabigatran etexilato è somministrato in associazione con Harvoni. Un test di coagulazione aiuta a identificare i pazienti a maggior rischio di sanguinamento dovuto a una maggiore esposizione a dabigatran.
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Antagonisti della vitamina K
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Interazione non studiata.
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Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell'INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Harvoni.
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ANTICONVULSIVI
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Fenobarbital
Fenitoina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Induzione della P-gp)
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Harvoni è controindicato con fenobarbital e fenitoina (vedere paragrafo 4.3).
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Carbamazepina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
Effetto osservato:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62)
↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59)
Cmin (NA)
GS–331007
↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11)
↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04)
Cmin (NA)
(Induzione della P-gp)
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Harvoni è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3).
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Oxcarbazepina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Induzione della P-gp)
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Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni con oxcarbazepina riduca la concentrazione di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Harvoni. Tale somministrazione congiunta non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
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ANTIMICOBATTERICI
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Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (dose singola da 90 mg)d
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
Rifampicina
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin
Effetto osservato:
Ledipasvir
↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)
↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)
(Induzione della P-gp)
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Harvoni è controindicato con rifampicina (vedere paragrafo 4.3).
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Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
Rifampicina
↔ Cmax
↔ AUC
↔ Cmin
Effetto osservato:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)
↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)
GS–331007
↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)
↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)
(Induzione della P-gp)
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Rifabutina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
Effetto osservato:
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77)
↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91)
Cmin (NA)
GS–331007
↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27)
↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12)
Cmin (NA)
(Induzione della P-gp)
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Harvoni è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3).
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Rifapentina
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Induzione della P-gp)
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Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni con rifapentina riduca la concentrazione di ledipasvir e sofosbuvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Harvoni. Tale co-somministrazione non è raccomandata.
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SEDATIVI/IPNOTICI
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Midazolam (dose singola da 2,5 mg)/
ledipasvir (dose singola da 90 mg)
Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)
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Effetto osservato:
Midazolam
↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14)
↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04)
(Inibizione di CYP3A)
Midazolam
↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04)
↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95)
(Induzione di CYP3A)
Effetto atteso:
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o midazolam.
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ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
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Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato
(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
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Efavirenz
↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)
↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)
↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)
Emtricitabina
↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)
↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)
↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)
Tenofovir
↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)
↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)
↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)
Ledipasvir
↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)
↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)
↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)
GS–331007
↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)
↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)
↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato.
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Emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato
(200 mg/ 25 mg/ 300 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
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Emtricitabina
↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)
↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)
↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)
Rilpivirina
↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)
↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)
Tenofovir
↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)
↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)
↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)
Ledipasvir
↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)
↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)
↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)
↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)
GS–331007
↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)
↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)
↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato.
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Abacavir/ lamivudina
(600 mg/ 300 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
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Abacavir
↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)
↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)
Lamivudina
↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)
↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)
↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)
Ledipasvir
↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)
↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)
↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)
↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)
GS–331007
↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)
↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)
↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o abacavir/ lamivudina.
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ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELLE PROTEASI DELL'HIV
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Atazanavir potenziato con ritonavir
(300 mg/ 100 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
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Atazanavir
↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)
↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)
↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)
Ledipasvir
↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)
↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)
↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)
↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)
GS–331007
↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)
↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)
↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o atazanavir (potenziato con ritonavir).
Per l'associazione di tenofovir/emtricitabina + atazanavir/ritonavir, vedere in basso.
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Atazanavir potenziato con ritonavir (300 mg/ 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/ 300 mg una volta al giorno/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
Somministrati contemporaneamentef
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Atazanavir
↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)
↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)
↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)
Ritonavir
↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)
↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)
↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)
Emtricitabina
↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)
↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)
↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)
Tenofovir
↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)
↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)
↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)
Ledipasvir
↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)
↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)
↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)
Sofosbuvir
↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)
↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)
GS–331007
↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)
↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)
↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)
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Quando somministrato con tenofovir disoproxil fumarato utilizzato congiuntamente ad atazanavir/ritonavir, Harvoni ha aumentato la concentrazione di tenofovir.
La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.
L'associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).
Anche le concentrazioni di atazanavir sono aumentate ed esiste il rischio di un aumento dei livelli di bilirubina/ittero. Il rischio è ancora maggiore se ribavirina è utilizzata come parte del trattamento anti-HCV.
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Darunavir potenziato con ritonavir
(800 mg/ 100 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d
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Darunavir
↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)
↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)
↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)
Ledipasvir
↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)
↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)
↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o darunavir (potenziato con ritonavir).
Per l'associazione di tenofovir/emtricitabina + darunavir/ritonavir, vedere in basso.
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Darunavir potenziato con ritonavir
(800 mg/ 100 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)
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Darunavir
↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)
↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)
↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)
↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)
GS–331007
↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)
↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)
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Darunavir potenziato con ritonavir (800 mg/ 100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/ 300 mg una volta al giorno/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c, d
Somministrati contemporaneamentef
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Darunavir
↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)
↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)
↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)
Ritonavir
↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)
↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)
↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)
Emtricitabina
↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)
↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)
↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)
Tenofovir
↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)
↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)
↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)
Ledipasvir
↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)
↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)
↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)
GS–331007
↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)
↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)
↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)
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Quando somministrato con darunavir/ritonavir utilizzato congiuntamente a tenofovir disoproxil fumarato, Harvoni ha aumentato la concentrazione di tenofovir.
La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.
L'associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).
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Lopinavir potenziato con ritonavir + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↑ Lopinavir
↑ Ritonavir
↔ Emtricitabina
↑ Tenofovir
↑ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
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Quando somministrato con lopinavir/ritonavir utilizzato congiuntamente a tenofovir disoproxil fumarato, si prevede che Harvoni aumenti la concentrazione di tenofovir.
La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.
L'associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).
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Tipranavir potenziato con ritonavir
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Induzione della P-gp)
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Si prevede che la co-somministrazione di Harvoni con tipranavir (potenziato con ritonavir) riduca la concentrazione di ledipasvir, con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di Harvoni. La co-somministrazione non è raccomandata.
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ANTIVIRALI ANTI-HIV: INIBITORI DELL'INTEGRASI
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Raltegravir
(400 mg due volte al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d
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Raltegravir
↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)
↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)
↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)
Ledipasvir
↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)
↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)
↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o raltegravir.
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Raltegravir
(400 mg due volte al giorno)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d
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Raltegravir
↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)
↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)
↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)
GS–331007
↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)
↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)
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Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato
(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg una volta al giorno)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)c/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)c
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↔ Emtricitabina
↑ Tenofovir
Effetto osservato:
Elvitegravir
↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)
↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)
↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)
Cobicistat
↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)
↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)
↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)
Ledipasvir
↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)
↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)
↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)
↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)
GS–331007
↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)
↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)
↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)
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Quando somministrato con elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato, si prevede che Harvoni aumenti la concentrazione di tenofovir.
La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato in caso di utilizzo di Harvoni con un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.
L'associazione deve essere utilizzata con cautela, con un frequente monitoraggio renale, se non sono disponibili alternative (vedere paragrafo 4.4).
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Dolutegravir
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↔ Dolutegravir
↔ Ledipasvir
↔ Sofosbuvir
↔ GS–331007
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
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INTEGRATORI VEGETALI
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Iperico
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↓ Ledipasvir
↓ Sofosbuvir
↔ GS–331007
(Induzione della P-gp)
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Harvoni è controindicato con iperico (vedere paragrafo 4.3).
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INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI
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Rosuvastatinag
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↑ Rosuvastatina
(Inibizione dei trasportatori dei farmaci OATP e BCRP)
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La co-somministrazione di Harvoni con rosuvastatina può aumentare in misura significativa la concentrazione di rosuvastatina (aumento di diverse volte dell'AUC), con conseguente aumento del rischio di miopatia, rabdomiolisi inclusa. Harvoni è controindicato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.3).
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Pravastatinag
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↑ Pravastatina
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La co-somministrazione di Harvoni con pravastatina può aumentare in misura significativa la concentrazione di pravastatina, con conseguente aumento del rischio di miopatia. In questi pazienti è raccomandato un controllo clinico e biochimico e può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.4).
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Altre statine
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Effetto atteso:
↑ Statine
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Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. In caso di co-somministrazione con Harvoni deve essere presa in considerazione una riduzione della dose delle statine e le reazioni avverse delle statine devono essere monitorate con attenzione (vedere paragrafo 4.4).
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ANALGESICI NARCOTICI
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Metadone
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↔ Ledipasvir
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o metadone.
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Metadone
(terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die])/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d
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R-metadone
↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)
S-metadone
↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)
↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)
GS–331007
↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)
↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
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IMMUNOSOPPRESSIVI
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Ciclosporinag
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↑ Ledipasvir
↔ Ciclosporina
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o ciclosporina all'inizio della co-somministrazione. Successivamente, può essere richiesto un attento monitoraggio e possibili aggiustamenti della dose di ciclosporina.
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Ciclosporina
(dose singola da 600 mg)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)h
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Ciclosporina
↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)
Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)
GS–331007
↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
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Tacrolimus
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Interazione non studiata.
Effetto atteso:
↔ Ledipasvir
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Harvoni o tacrolimus all'inizio della co-somministrazione. Successivamente, può essere richiesto un attento monitoraggio e possibili aggiustamenti della dose di tacrolimus.
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Tacrolimus
(dose singola da 5 mg)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)h
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Tacrolimus
↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)
GS–331007
↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
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CONTRACCETTIVI ORALI
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Norgestimato/ etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg una volta al giorno)d
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Norelgestromina
↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)
↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)
↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)
Norgestrel
↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)
↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)
↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)
Etinil estradiolo
↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)
↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)
↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)
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Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i contraccettivi orali.
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Norgestimato/ etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d
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Norelgestromina
↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)
↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)
↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)
Norgestrel
↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)
↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)
Etinil estradiolo
↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)
↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)
↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)
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Frequenza
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Reazione avversa al farmaco
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Patologie del sistema nervoso:
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Molto comune
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cefalea
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
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Comune
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eruzione cutanea
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Non nota
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angioedema
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Patologie sistemiche:
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Molto comune
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affaticamento
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