Zolsketil Pegylated Liposomal

ZOLSKETIL pegylated liposomal è indicato:

ZOLSKETIL pegylated liposomal può essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima o seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia che è progredita con, o in pazienti intolleranti ad, un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un alcaloide della vinca, bleomicina e Doxorubicina standard (o un'altra antraciclina).

ZOLSKETIL pegylated liposomal è indicato per l'uso negli adulti.

ZOLSKETIL pegylated liposomal deve essere somministrato solo sotto il controllo di un oncologo specializzato nella somministrazione di agenti citotossici.

ZOLSKETIL pegylated liposomal possiede proprietà farmacocinetiche uniche; pertanto non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altre formulazioni di Doxorubicina cloridrato.

ZOLSKETIL pegylated liposomal è somministrato per via endovenosa al dosaggio di 50 mg/m² una volta ogni 4 settimane fino a progressione della malattia e fino a quando la paziente è in grado di tollerare il trattamento.

ZOLSKETIL pegylated liposomal è somministrato alla dose di 30 mg/m² il giorno 4 del regime terapeutico di bortezomib della durata di 3 settimane, tramite infusione endovenosa di 1 ora immediatamente dopo l'infusione di bortezomib. Il regime terapeutico di bortezomib è costituito da una dose di 1,3 mg/m² ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane. La terapia deve essere ripetuta fintanto che il paziente evidenzia una risposta soddisfacente ed è in grado di tollerare il trattamento. La somministrazione al giorno 4 di entrambi i medicinali può essere ritardata fino a 48 ore, se necessario dal punto di vista medico. Le dosi di bortezomib devono essere somministrate a distanza di almeno 72 ore.

ZOLSKETIL pegylated liposomal è somministrato per via endovenosa a dosi di 20 mg/m² ogni due-tre settimane. Evitare intervalli inferiori a 10 giorni, in quanto non si può escludere un accumulo del prodotto ed un aumento della tossicità. Per ottenere una risposta terapeutica si raccomanda di trattare i pazienti per un periodo di due-tre mesi. Continuare il trattamento secondo necessità per mantenere la risposta terapeutica.

Se il paziente manifesta segni o sintomi precoci di reazione all'infusione (vedere paragrafo 4.4 e 4.8), sospendere immediatamente l'infusione, somministrare appropriate premedicazioni (antistaminici e/o corticosteroidi a breve durata d'azione) e riprendere l'infusione ad una velocità minore.

Per la gestione delle reazioni avverse, quali eritrodisestesia palmo-plantare (EPP), stomatite o tossicità ematologica, la dose può essere ridotta o la somministrazione posticipata. Le linee guida per l'aggiustamento posologico di ZOLSKETIL pegylated liposomal a seguito di questi eventi avversi sono riportate nelle tabelle sottostanti. La classificazione della tossicità riportata in queste tabelle si basa sui Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC).

Le tabelle relative a EPP (Tabella 1) e stomatite (Tabella 2) forniscono lo schema seguito per aggiustare la dose negli studi clinici sul trattamento del cancro della mammella o ovarico (modifica del ciclo di trattamento raccomandato di 4 settimane): se queste tossicità si verificano in pazienti con KS-AIDS, il ciclo di trattamento raccomandato di 2-3 settimane può essere modificato in modo analogo.

La tabella relativa alla tossicità ematologica (Tabella 3) fornisce lo schema seguito per modificare la dose negli studi clinici condotti solo nelle pazienti con cancro della mammella o ovarico. L'aggiustamento della dose in pazienti con KS-AIDS è fornito nella seguente Tabella 4.

	Settimane dopo la dose precedente di doxorubicina liposomiale pegilata
Grado di tossicità alla valutazione attuale	4 Settimane	5 Settimane	6 Settimane
Grado 1 (eritema lieve, tumefazione o desquamazione che non interferiscono con le attività giornaliere)	Riprendere la somministrazione a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un'altra settimana	Riprendere la somministrazione a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un'altra settimana	Ridurre la dose del 25%; ritornare all'intervallo di 4 settimane
Grado 2 (eritema, desquamazione o tumefazione che interferiscono, ma non precludono le normali attività fisiche; piccole vescicole o ulcerazioni di diametro inferiore a 2 cm)	Attendere un'altra settimana	Attendere un'altra settimana	Ridurre la dose del 25%; ritornare all'intervallo di 4 settimane
Grado 3 (eruzione cutanea con vescicole, ulcerazione o tumefazione che interferiscono con la deambulazione o le normali attività giornaliere; non si possono indossare abiti normali)	Attendere un'altra settimana	Attendere un'altra settimana	Sospendere definitivamente il trattamento
Grado 4 (processo diffuso o locale che causa complicanze infettive o uno stato che richieda di stare a letto o ospedalizzazione)	Attendere un'altra settimana	Attendere un'altra settimana	Sospendere definitivamente il trattamento

Per i pazienti con mieloma multiplo trattati con doxorubicina liposomiale pegilata in associazione a bortezomib che sviluppano EPP o stomatite, la dose di doxorubicina liposomiale pegilata deve essere modificata come descritto rispettivamente nelle tabelle 1 e 2 sopra riportate. La Tabella 4 sotto riportata fornisce lo schema seguito per altri aggiustamenti di dose nello studio clinico nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto doxorubicina liposomiale pegilata e bortezomib in terapia di associazione. Per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib, vedere anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di bortezomib.

^* per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib vedere l'RCP di bortezomib

Nei pazienti con KS-AIDS trattati con ZOLSKETIL pegylated liposomal la tossicità ematologica può richiedere la riduzione della dose oppure la sospensione o la posticipazione del trattamento. Sospendere temporaneamente il trattamento con ZOLSKETIL pegylated liposomal nei pazienti quando la conta assoluta dei neutrofili è <1.000/mm³ e/o la conta delle piastrine è <50.000/mm³. G-CSF (o GM-CSF) possono essere somministrati come terapia concomitante di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei neutrofili è <1.000/mm³.

La farmacocinetica di doxorubicina liposomiale pegilata, determinata in un numero ristretto di pazienti con livelli di bilirubina totale elevati, non differisce da quella di pazienti con bilirubina totale normale. Tuttavia, finché non saranno disponibili maggiori informazioni, il dosaggio di doxorubicina liposomiale pegilata in pazienti con compromissione epatica deve essere ridotto sulla base dell'esperienza derivante dagli studi clinici sul cancro della mammella e ovarico, come segue: all'inizio della terapia, se la bilirubina è compresa tra 1,2 e 3,0 mg/dl, la prima dose è ridotta del 25%. Se la bilirubina è > 3,0 mg/dl, la prima dose è ridotta del 50%. Se il paziente tollera la prima dose senza un aumento della bilirubina sierica o degli enzimi epatici, la dose del secondo ciclo può essere aumentata al successivo livello, cioè se la prima dose è stata ridotta del 25%, portare al dosaggio pieno al secondo ciclo; se la prima dose è stata ridotta del 50%, portare al 75% del dosaggio pieno al secondo ciclo. Se tollerato, il dosaggio può essere aumentato al dosaggio pieno ai cicli successivi. Doxorubicina liposomiale pegilata può essere somministrato a pazienti con metastasi epatiche e concomitante incremento della bilirubina e degli enzimi epatici fino a 4 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità. Prima della somministrazione di doxorubicina liposomiale pegilata, valutare la funzionalità epatica con i convenzionali test clinici di laboratorio come ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina.

Poiché doxorubicina viene metabolizzata dal fegato ed escreta nella bile, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. I dati di farmacocinetica nella popolazione (in un intervallo testato di clearance della creatinina di 30 – 156 mL/min) dimostrano che l'eliminazione di doxorubicina non è influenzata dalla funzionalità renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min.

Poiché non si ha alcuna esperienza sull'uso di ZOLSKETIL pegylated liposomal in pazienti sottoposti a splenectomia, non se ne raccomanda l'uso.

L'esperienza nei bambini è limitata. ZOLSKETIL pegylated liposomal non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Un'analisi della popolazione dimostra che l'età, nell'intervallo testato (21 – 75 anni), non altera in modo significativo la farmacocinetica di doxorubicina.

ZOLSKETIL pegylated liposomal è somministrato come infusione endovenosa. Per ulteriori istruzioni sulla preparazione e sulle precauzioni particolari per la manipolazione (vedere il paragrafo 6.6).

Doxorubicina liposomiale pegilata non deve essere somministrata come bolo o soluzione non diluita. Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente doxorubicina liposomiale pegilata all'ingresso laterale di un'infusione endovenosa di soluzione glucosata 50 mg/mL (5%), al fine di diluire ulteriormente la soluzione e ridurre al minimo il rischio di trombosi e di stravaso. L'infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea. Doxorubicina liposomiale pegilata non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea (vedere paragrafo 6.6).

Per dosi < 90 mg: diluire doxorubicina liposomiale pegilata in 250 mL di soluzione glucosata 50 mg/mL (5%) per infusione endovenosa.

Per dosi ≥ 90 mg: diluire doxorubicina liposomiale pegilata in 500 mL di soluzione glucosata 50 mg/mL (5%) per infusione endovenosa.

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni legate all'infusione, la dose iniziale è somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Se non si osservano reazioni, le successive infusioni di doxorubicina liposomiale pegilata possono essere somministrate nell'arco di 60 minuti.

In quei pazienti che manifestano una reazione legata all'infusione, la modalità di infusione deve essere modificata come segue:

il 5% della dose totale deve essere somministrato lentamente durante i primi 15 minuti. Se tollerato senza reazioni, la velocità di infusione può essere raddoppiata per i successivi 15 minuti. Se tollerata, l'infusione può essere completata nell'ora successiva per un tempo di infusione totale di 90 minuti.

La dose di doxorubicina liposomiale pegilata deve essere diluita in 250 mL di soluzione glucosata 50 mg/mL (5%) per infusione endovenosa e somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, arachidi o soia, elencati al paragrafo 6.1.

Doxorubicina liposomiale pegilata non deve essere utilizzato per il trattamento del KS-AIDS che possa essere trattato in modo efficace con terapia locale o con alfa-interferone sistemico.

A causa della differenza nel profilo farmacocinetico e negli schemi posologici, Doxorubicina liposomiale pegilata non deve essere utilizzato in maniera intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.

Si raccomanda di sottoporre regolarmente tutti i pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata a frequenti elettrocardiogrammi (ECG). Cambiamenti transitori del tracciato ECG, come appiattimento dell'onda T, sottolivellamento del tratto S-T e aritmie benigne non sono considerati indicativi della sospensione obbligatoria della terapia con doxorubicina liposomiale pegilata. Tuttavia la riduzione del complesso QRS è considerato unl segno più indicativo di tossicità cardiaca. Se si verifica questa alterazione, deve essere presa in considerazione la biopsia endomiocardica, test decisivo di danno miocardico da antraciclina.

Metodi più specifici rispetto all'elettrocardiogramma per la valutazione ed il controllo della funzionalità cardiaca sono la misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro per mezzo dell'ecocardiografia o, preferibilmente, per mezzo dell'arteriografia a porte multiple (MUGA). Questi metodi devono essere applicati regolarmente prima dell'inizio della terapia con doxorubicina liposomiale pegilata e devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento. La valutazione della funzionalità ventricolare sinistra è considerata indispensabile prima di ogni somministrazione aggiuntiva di doxorubicina liposomiale pegilata che superi un dosaggio cumulativo di antraciclina consentito per l'intera durata di vita, pari a 450 mg/m².

I test di valutazione e i metodi sopra descritti riguardanti il monitoraggio della performance cardiaca durante la terapia con antracicline devono essere utilizzati nel seguente ordine: monitoraggio dell'ECG, misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, biopsia endomiocardica. Se il risultato di un test indica un possibile danno cardiaco associato alla terapia con doxorubicina liposomiale pegilata, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di una lesione miocardica.

Trattare con doxorubicina liposomiale pegilata i pazienti con malattie cardiache che necessitano di trattamento solo quando il beneficio sia maggiore del rischio.

Prestare cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa in trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata.

Ogni qualvolta si sospetti una cardiomiopatia, cioè quando la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia sostanzialmente diminuita rispetto ai valori di pretrattamento e/o la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia inferiore al valore rilevante da un punto di vista prognostico (ad es. < 45%), si può considerare la biopsia endomiocardica ed il beneficio della prosecuzione della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di sviluppare un danno cardiaco irreversibile.

L'insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia può verificarsi all'improvviso, anche diverse settimane dopo la sospensione del trattamento, senza essere preceduta da variazioni dell'elettrocardiogramma.

Si deve prestare cautela in pazienti trattati con altre antracicline. La dose totale di doxorubicina cloridrato deve anche tenere conto di ogni precedente (o concomitante) terapia con composti cardiotossici come altre antracicline/antrachinoni o ad es. 5-fluorouracile. Tossicità cardiaca può verificarsi anche con dosi cumulative di antracicline inferiori a 450 mg/m² in pazienti con precedente irradiazione mediastinica o in pazienti trattati in concomitanza con ciclofosfamide.

A livello cardiaco il profilo di sicurezza della posologia raccomandata sia per il cancro della mammella che ovarico (50 mg/m²) è simile a quello di 20 mg/m² in pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8).

Molti pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata presentano una mielosoppressione di base dovuta a diversi fattori quali la preesistente infezione da HIV o i numerosi medicinali concomitanti o precedenti, o tumori che coinvolgono il midollo osseo. Nello studio principale (pivotal) condotto in pazienti con cancro dell'ovaio trattate con 50 mg/m², la mielosoppressione è stata generalmente da lieve a moderata, reversibile e non è stata associata ad episodi di infezione neutropenica o sepsi. Inoltre in uno studio clinico controllato di doxorubicina liposomiale pegilata verso topotecan, l'incidenza della sepsi correlata al trattamento è stata sostanzialmente inferiore nel gruppo di pazienti con cancro dell'ovaio trattate con doxorubicina liposomiale pegilata rispetto al gruppo in trattamento con topotecan. Una simile bassa incidenza di mielosoppressione è stata notata in pazienti con cancro della mammella metastatico in trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata in uno studio clinico di prima linea. In contrasto con l'esperienza nelle pazienti con cancro della mammella o dell'ovaio, la mielosoppressione sembra essere la reazione avversa che limita il dosaggio nei pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8). A causa della potenziale mieloablazione, i periodici esami ematologici devono essere effettuati di frequente nel corso della terapia con doxorubicina liposomiale pegilata, e per lo meno prima di ogni dose di doxorubicina liposomiale pegilata.

La mielosoppressione severa e persistente può determinare una superinfezione o una emorragia.

In studi clinici controllati condotti in pazienti con KS-AIDS di confronto col regime con bleomicina/vincristina, le infezioni opportunistiche sono state apparentemente più frequenti durante il trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata. Pazienti e medici devono essere consapevoli di questa maggiore incidenza e agire di conseguenza.

Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA, sono state riportate leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina liposomiale pegilata. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.

Sono stati riportati casi molto rari di neoplasie orali secondarie nei pazienti con esposizione a lungo termine a doxorubicina liposomiale pegilata (più di un anno) o in coloro che hanno ricevuto una dose cumulativa di doxorubicina liposomiale pegilata superiore a 720 mg/m². I casi di neoplasie orali secondarie sono stati diagnosticati sia durante il trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata che fino a 6 anni dopo l'ultima dose. I pazienti devono essere controllati ad intervalli regolari per la presenza di ulcerazione orale o qualsiasi disturbo orale che può indicare un tumore orale secondario.

Entro alcuni minuti dall'inizio dell'infusione di doxorubicina liposomiale pegilata, possono verificarsi reazioni associate all'infusione gravi e talvolta pericolose per la vita del paziente. Esse sono caratterizzate da reazioni di tipo allergico o anafilattoide i cui sintomi includono asma, vampate di calore, eruzione orticarioide, dolore al torace, febbre, ipertensione, tachicardia, prurito, sudorazione, respiro affannoso, edema facciale, brividi, dolore al dorso, senso di costrizione al torace e alla gola e/o ipotensione. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all'infusione (vedere paragrafo 4.8). Normalmente una sospensione temporanea dell'infusione risolve questi sintomi senza ulteriori interventi terapeutici.

Tuttavia, i medicinali per trattare questi sintomi (per esempio antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e anticonvulsivanti), così come pure l'attrezzatura d'emergenza, devono essere disponibili per un uso immediato. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione di tutti i sintomi, senza ricaduta. Le reazioni associate all'infusione raramente si ripresentano dopo il primo ciclo di trattamento. Per minimizzare il rischio di reazioni associate all'infusione, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità di infusione non superiore a 1 mg/minuto (vedere paragrafo 4.2).

L'EPP è caratterizzata da eruzioni cutanee maculari arrossate e dolorose. Nei pazienti che manifestano questo evento, esso viene osservato generalmente dopo due o tre cicli di trattamento. Un miglioramento si verifica normalmente entro 1-2 settimane e, in alcuni casi, può richiedere fino a 4 settimane o più per una completa risoluzione. Piridossina alla dose di 50-150 mg al giorno e corticosteroidi sono stati usati per la profilassi e il trattamento dell'EPP, tuttavia queste terapie non sono state valutate in studi clinici di fase 3. Altre strategie per prevenire e trattare l'EPP includono: mantenere freschi mani e piedi esponendoli ad acqua fredda (maniluvi/pediluvi, bagni in vasca o nuoto), evitare calore eccessivo/acqua troppo calda e costrizioni (calze, guanti o scarpe stretti). L'EPP sembra essere primariamente associata alla dose assunta e può essere ridotta allungando l'intervallo posologico di 1-2 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia in alcuni pazienti questa reazione può essere severa e debilitante e può richiedere la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Malattia polmonare interstiziale (ILD)
La malattia polmonare interstiziale (ILD), che può avere un esordio acuto, è stata osservata in pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata, inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti manifestano un peggioramento dei sintomi respiratori come dispnea, tosse secca e febbre, il trattamento con ZOLSKETIL pegylated liposomal deve essere interrotto e il paziente deve essere prontamente esaminato. Se l'ILD è confermata, ZOLSKETIL pegylated liposomal deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.

Sebbene la necrosi locale da stravaso sia stata segnalata molto raramente, doxorubicina liposomiale pegilata è considerato un irritante. Studi condotti su animali indicano che la somministrazione di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il potenziale di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da stravaso (per es. dolore pungente, eritema), interrompere immediatamente l'infusione e riprenderla in una vena diversa. L'applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Doxorubicina liposomiale pegilata non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea.

Doxorubicina liposomiale pegilata contiene saccarosio e la dose viene somministrata mediante una soluzione glucosata 50 mg/mL (5%) per infusione endovenosa.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Per le reazioni avverse comuni che richiedono una modifica del dosaggio o la sospensione della somministrazione, vedere paragrafo 4.8.

Non è stato eseguito alcuno studio formale di interazione tra altre specialità medicinali e doxorubicina liposomiale pegilata, sebbene siano stati condotti studi clinici di fase II di associazione con gli agenti chemioterapici convenzionali in pazienti con tumori ginecologici. Prestare attenzione all'utilizzo concomitante di medicinali che notoriamente interagiscono con doxorubicina cloridrato standard. Doxorubicina liposomiale pegilata, al pari di altre preparazioni a base di doxorubicina cloridrato, può potenziare la tossicità di altre terapie antitumorali. Nel corso di studi clinici condotti su pazienti con tumori solidi (tra i quali il cancro della mammella e dell'ovaio) trattati in concomitanza con ciclofosfamide o taxani, non sono state riscontrate nuove tossicità cumulative. Nei pazienti con AIDS, a seguito della somministrazione di doxorubicina cloridrato standard, si sono osservati casi di esacerbazione della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e di aumento dell'epatotossicità della 6-mercaptopurina. Richiede inoltre cautela la somministrazione concomitante di altri agenti citotossici, in particolare agenti mielotossici.

A causa del potenziale genotossico della Doxorubicina cloridrato (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata e per 8 mesi dopo il completamento del trattamento.

Si raccomanda agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento con doxorubicina liposomiale pegilata e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento.

Si ritiene che doxorubicina cloridrato possa causare gravi anomalie congenite quando somministrato durante la gravidanza. Pertanto, doxorubicina liposomiale pegilata non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Non è noto se doxorubicina liposomiale pegilata venga escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali, incluse antracicline, vengono escrete nel latte umano, e a causa del rischio potenziale di gravi reazioni indesiderate per il bambino allattato al seno, la madre deve interrompere l'allattamento prima di iniziare l'assunzione di doxorubicina liposomiale pegilata. Gli esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in nessun caso i propri figli per prevenire la trasmissione di HIV.

Non sono stati valutati gli effetti di doxorubicina cloridrato sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).

Doxorubicina liposomiale pegilata non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, gli studi clinici finora condotti indicano che capogiri e sonnolenza sono stati associati raramente (< 5%) alla somministrazione di doxorubicina liposomiale pegilata. I pazienti che lamentano tali effetti devono evitare di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

Le reazioni avverse più frequenti (≥ 20%) sono state neutropenia, nausea, leucopenia, anemia e stanchezza.

Le reazioni avverse severe (reazioni avverse di grado 3/4 manifestatesi in ≥ 2% dei pazienti) sono state neutropenia, EPP, leucopenia, linfopenia, anemia, trombocitopenia, stomatite, stanchezza, diarrea, vomito, nausea, piressia, dispnea e infezione polmonare. Le reazioni avverse severe meno frequentemente segnalate includevano infezione polmonare da Pneumocystis jirovecii, dolore addominale, infezione da citomegalovirus inclusa corioretinite da citomegalovirus, astenia, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi venosa, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens- Johnson.

La tabella 5 riassume le reazioni avverse al medicinale manifestatesi nei pazienti che hanno ricevuto Doxorubicina liposomiale pegilata considerando 4.231 pazienti trattati per cancro della mammella, cancro dell'ovaio, mieloma multiplo e Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS. Sono riportate anche le reazioni avverse segnalate nella fase successiva all'immissione in commercio, come indicato da “^b”. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, ove pertinente, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

^a Vedere Descrizione delle reazioni avverse selezionate

^b Reazione avversa successiva all'immissione in commercio

Il più comune effetto indesiderato riportato negli studi clinici condotti sul cancro della mammella/cancro dell'ovaio è stato l'eritrodisestesia palmo-plantare (EPP). L'incidenza globale dell'EPP segnalata è stata rispettivamente 41,3% e 51,1% negli studi sul cancro dell'ovaio e in quelli sul cancro della mammella. Tali effetti sono stati per lo più lievi, con casi severi (grado 3) segnalati nel 16,3% e nel 19,6% dei pazienti. L'incidenza dei casi riportati come potenzialmente letali (grado 4) è stata < 1%. Raramente, l'EPP ha portato alla sospensione permanente del trattamento (1,9 e 10,8%). Casi di EPP sono stati riportati nel 16% dei pazienti con mieloma multiplo trattati con doxorubicina liposomiale pegilata in associazione a bortezomib. L'EPP di grado 3 è stata riportata nel 5% dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4. La percentuale di EPP è stata sostanzialmente minore nella popolazione KS-AIDS (1,3% di ogni grado, 0,4% EPP di grado 3, nessuna EPP di grado 4). Vedere paragrafo 4.4.

Effetti indesiderati di tipo respiratorio si sono manifestati comunemente negli studi clinici con doxorubicina liposomiale pegilata e possono essere associati alle infezioni opportunistiche (IO) nella popolazione affetta da AIDS. Infezioni opportunistiche si sono manifestate in pazienti affetti da KS dopo la somministrazione di doxorubicina liposomiale pegilata, e vengono osservate frequentemente nei pazienti affetti da immunodeficienza indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche (IO) più frequentemente osservate negli studi clinici sono state candidiasi, citomegalovirus, herpes simplex, infezione polmonare da Pneumocystis jirovecii e infezioni da complesso Mycobacterium avium.

La terapia con doxorubicina a dosi cumulative consentite per l'intera durata di vita > 450 mg/m² o a dosi inferiori per pazienti con fattori di rischio cardiaci è associata ad una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca congestizia. Nove biopsie endomiocardiche su dieci, effettuate su pazienti con KS-AIDS e trattati con dosi cumulative di doxorubicina liposomiale pegilata superiori a 460 mg/m², non hanno evidenziato alcuna cardiomiopatia indotta da antracicline. La dose raccomandata di doxorubicina liposomiale pegilata per pazienti con KS-AIDS è di 20 mg/m² ogni due - tre settimane. La dose cumulativa alla quale la cardiotossicità dovrebbe diventare un rischio per questi pazienti con KS- AIDS (> 400 mg/m²) richiederebbe oltre 20 cicli di terapia di doxorubicina liposomiale pegilata, corrispondente ad un periodo di 40-60 settimane.

Inoltre, sono stati sottoposti a biopsia endomiocardica 8 pazienti con tumore solido trattati con dosi cumulative di antracicline di 509 mg/m² - 1680 mg/m². Il punteggio dell'intervallo di cardiotossicità di Billingham è risultato pari a 0 - 1,5. Questi punteggi corrispondono ad una tossicità cardiaca assente o lieve.

Nello studio clinico principale (pivotal) di Fase III vs doxorubicina, 58/509 (11,4%) soggetti randomizzati (10 trattati con doxorubicina liposomiale pegilata ad una dose di 50 mg/m²/ogni 4 settimane rispetto ai 48 pazienti trattati con doxorubicina ad una dose di 60 mg/ m²/ogni 3 settimane) rispondevano ai criteri definiti dal protocollo riguardo la tossicità cardiaca durante il trattamento e/o il follow–up. La tossicità cardiaca era definita come una riduzione maggiore o uguale a 20 punti dal valore basale se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) a riposo rimaneva nel normale intervallo o come riduzione maggiore o uguale a 10 punti se la LVEF diventava anormale (più bassa del limite inferiore della norma). Nessuno dei 10 pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata che, sulla base dei valori di LVEF, presentavano tossicità cardiaca, ha sviluppato segni e sintomi caratteristici di insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Contrariamente, 10 dei 48 pazienti trattati con doxorubicina che presentavano tossicità cardiaca sulla base dei valori di LVEF hanno sviluppato anche segni e sintomi di CHF.

In pazienti con tumori solidi, inclusa una sottopopolazione di pazienti con cancro della mammella e cancro dell'ovaio, trattati con una dose di 50 mg/m²/ciclo con dosi cumulative di antraciclina consentite per l'intera durata di vita, cioè fino a 1.532 mg/m², l'incidenza di disfunzioni cardiache clinicamente significative è stata bassa. Dei 418 pazienti trattati con 50 mg/m²/ciclo di doxorubicina liposomiale pegilata e monitorati per la LVEF prima del trattamento ed almeno una volta durante il follow-up tramite MUGA scan, 88 pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa di antracicline > 400 mg/m², livello di esposizione associato ad un aumentato rischio di tossicità cardiovascolare con doxorubicina convenzionale. Di questi 88 pazienti solo 13 (15%) hanno riportato almeno un'alterazione clinicamente significativa del loro LVEF, definita come un valore di LVEF inferiore al 45% o una diminuzione pari ad almeno 20 punti dal valore basale. Inoltre, solo 1 paziente (trattato con una dose cumulativa di antraciclina pari a 944 mg/m²) ha sospeso il trattamento a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia.

Con la somministrazione di doxorubicina liposomiale pegilata si può verificare con frequenza non comune la ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco

Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Il sovradosaggio acuto di Doxorubicina cloridrato peggiora gli effetti tossici di mucosite, leucopenia e piastrinosi. Il trattamento del sovradosaggio acuto nei pazienti gravemente mielodepressi richiede ricovero in ambiente ospedaliero, somministrazione di antibiotici, trasfusione di piastrine e granulociti e trattamento sintomatico della mucosite.

Flaconcino non aperto

18 mesi.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

N-(carbonil-metossipolietilen glicole-2000) -1,2-distearoil- sn-glicero-3-fosfoetanolamina, sale di sodio (MPEG 2000-DSPE)

Fosfatidilcolina di soia idrogenata (HSPC)

Colesterolo

Ammonio solfato (E 517)

Saccarosio (E 473)

Istidina

Acido cloridrico concentrato (E 507) (per l'aggiustamento del pH)

Sodio idrossido (E-524) (per l'aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili