Caelyx

Caelyx pegylated liposomal è indicato:

Caelyx pegylated liposomal può essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima linea o di seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia già in stadio avanzato o in pazienti intolleranti ad un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o un'altra antraciclina).

Caelyx pegylated liposomal deve essere somministrato solo sotto il controllo di un oncologo specializzato nella somministrazione di agenti citotossici.

Caelyx pegylated liposomal possiede proprietà farmacocinetiche uniche; pertanto non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.

Caelyx pegylated liposomal va somministrato per via endovenosa al dosaggio di 50 mg/m² una volta ogni 4 settimane fino a progressione della malattia e fino a quando la paziente è in grado di tollerare il trattamento.

Caelyx pegylated liposomal è somministrato alla dose di 30 mg/m² il giorno 4 del regime terapeutico di bortezomib della durata di 3 settimane, tramite infusione endovenosa di 1 ora immediatamente dopo l'infusione di bortezomib. Il regime terapeutico di bortezomib è costituito da una dose di 1,3 mg/m² ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane. La terapia deve essere ripetuta fintanto che il paziente evidenzia una risposta soddisfacente ed è in grado di tollerare il trattamento. La dose del giorno 4 di entrambi i farmaci può essere ritardata fino a 48 ore, se necessario dal punto di vista medico. Le dosi di bortezomib devono essere separate di almeno 72 ore.

Caelyx pegylated liposomal va somministrato per via endovenosa a dosi di 20 mg/m² ogni due - tre settimane. Evitare intervalli inferiori a 10 giorni, in quanto non si può escludere un accumulo del prodotto ed un aumento della tossicità. Per ottenere una risposta terapeutica si raccomanda di trattare i pazienti per un periodo di due – tre mesi. Continuare il trattamento secondo necessità per mantenere la risposta terapeutica.

Se il paziente manifesta segni o sintomi precoci di reazione all'infusione (vedere paragrafo 4.4 e 4.8), sospendere immediatamente l'infusione, somministrare appropriate premedicazioni (antistaminici e/o corticosteroidi a breve durata d'azione) e riprendere l'infusione ad una minore velocità.

Per la gestione degli eventi avversi quali la eritrodisestesia palmo-plantare (PPE), la stomatite o la tossicità ematologica, la dose può essere ridotta o la somministrazione posticipata. Le linee guida per l'aggiustamento posologico di Caelyx pegylated liposomal a seguito di questi eventi avversi sono riportate nelle tabelle sottostanti. La classificazione della tossicità riportata in queste tabelle si basa sui Criteri Comuni di Tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro (NCI-CTC).

Le tabelle per la PPE (Tabella 1) e la stomatite (Tabella 2) forniscono lo schema seguito per aggiustare la dose durante gli studi clinici sul trattamento del tumore mammario o ovarico (modifica del ciclo raccomandato di trattamento di 4 settimane): se queste tossicità si verificano in pazienti con KS-AIDS, il ciclo raccomandato di trattamento di 2-3 settimane può essere modificato in modo analogo.

La tabella per la tossicità ematologica (Tabella 3) fornisce lo schema seguito per modificare la dose durante gli studi clinici condotti solo nelle pazienti con tumore mammario o ovarico. Per l'aggiustamento della dose in pazienti con KS-AIDS si rimanda al paragrafo 4.8.

Per i pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx pegylated liposomal in associazione a bortezomib che sviluppano PPE o stomatite, la dose di Caelyx pegylated liposomal deve essere modificata come descritto nelle tabelle 1 e 2 sopra riportate. La Tabella 4 sotto riportata fornisce lo schema seguito per altri aggiustamenti di dose nel corso dello studio clinico nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto Caelyx pegylated liposomal e bortezomib in terapia di combinazione. Per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di bortezomib.

La farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal, determinata in un numero ristretto di pazienti con livelli di bilirubina totale elevati, non differisce da quella di pazienti con bilirubina totale normale; tuttavia finché non saranno disponibili maggiori informazioni, il dosaggio di Caelyx pegylated liposomal in pazienti con insufficienza epatica deve essere ridotto sulla base dell'esperienza derivante dagli studi clinici sul tumore mammario e ovarico, come segue: all'inizio della terapia, se la bilirubina è compresa tra 1,2 e 3,0 mg/dl, la prima dose è ridotta del 25 %. Se la bilirubina è > 3,0 mg/dl, la prima dose è ridotta del 50 %. Se il paziente tollera la prima dose senza un aumento della bilirubina sierica o degli enzimi epatici, la dose del secondo ciclo può essere aumentata al successivo livello, cioè se la prima dose è stata ridotta del 25 %, portare al dosaggio pieno al secondo ciclo; se la prima dose è stata ridotta del 50 %, portare al 75 % del dosaggio pieno al secondo ciclo. Se tollerato, il dosaggio può essere aumentato al dosaggio pieno ai cicli successivi. Caelyx pegylated liposomal può essere somministrato a pazienti con metastasi epatiche e concomitante incremento della bilirubina e degli enzimi epatici fino a 4 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità. Prima della somministrazione di Caelyx pegylated liposomal, valutare la funzionalità epatica con i convenzionali test clinici di laboratorio come ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina.

Poiché la doxorubicina viene metabolizzata dal fegato ed escreta nella bile, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. I dati di farmacocinetica nella popolazione (in un intervallo testato di clearance della creatinina di 30 – 156 ml/min) dimostrano che l'eliminazione di Caelyx pegylated liposomal non è influenzata dalla funzionalità renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Poiché non si ha alcuna esperienza sull'uso di Caelyx pegylated liposomal in pazienti sottoposti a splenectomia, non se ne raccomanda l'uso.

L'esperienza nei bambini è limitata. Caelyx pegylated liposomal non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Un'analisi della popolazione dimostra che l'età, nell'intervallo testato (21 – 75 anni), non altera in modo significativo la farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal.

Caelyx pegylated liposomal è somministrato come infusione endovenosa. Per ulteriori istruzioni sulla preparazione e precauzioni particolari per la manipolazione vedere paragrafo 6.6.

Non somministrare Caelyx pegylated liposomal come bolo o soluzione non diluita. Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Caelyx pegylated liposomal all'ingresso laterale di un'infusione endovenosa di glucosio al 5 % (50 mg/ml), al fine di diluire ulteriormente la soluzione e ridurre al minimo il rischio di trombosi e di stravaso. L'infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea. Caelyx pegylated liposomal non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea (vedere paragrafo 6.6).

Per dosi < 90 mg: diluire Caelyx pegylated liposomal in 250 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa.

Per dosi ≥ 90 mg: diluire Caelyx pegylated liposomal in 500 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa.

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni legate all'infusione, la dose iniziale va somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Se non si osservano reazioni, le successive infusioni di Caelyx pegylated liposomal possono essere somministrate durante 60 minuti.

In quei pazienti che sperimentano una reazione in seguito alla somministrazione, la modalità di infusione deve essere modificata come segue:

il 5 % della dose totale deve essere somministrata lentamente durante i primi 15 minuti. Se tollerata senza reazioni, la velocità di infusione può essere raddoppiata per i successivi 15 minuti. Se tollerata, l'infusione può essere completata nell'ora successiva per un tempo di infusione totale di 90 minuti.

La dose di Caelyx pegylated liposomal va diluita in 250 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa e somministrata mediante infusione endovenosa durante 30 minuti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, arachidi o soia, elencati al paragrafo 6.1.

Caelyx pegylated liposomal non deve essere utilizzato per il trattamento del KS-AIDS che possa essere trattato in modo efficace con terapia locale o con alfa-interferone sistemico.

A causa della differenza nel profilo farmacocinetico e negli schemi posologici, Caelyx pegylated liposomal non deve essere utilizzato in maniera intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.

Si raccomanda di sottoporre routinariamente tutti i pazienti trattati con Caelyx pegylated liposomal a frequenti elettrocardiogrammi (ECG). Cambiamenti transitori del tracciato ECG, come appiattimento dell'onda T, sottolivellamento del tratto S-T e aritmie benigne non sono considerati segnali vincolanti per la sospensione della terapia con Caelyx pegylated liposomal. Tuttavia la riduzione del complesso QRS è considerato il segno più indicativo di tossicità cardiaca. Se si verifica questa alterazione, deve essere preso in considerazione il test decisivo di danno miocardico da antraciclina, cioè la biopsia endomiocardica.

Metodi più specifici dell'elettrocardiogramma per la valutazione ed il controllo della funzionalità cardiaca sono la misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro per mezzo dell'ecocardiografia o, preferibilmente, per mezzo dell'arteriografia a porte multiple (MUGA). Questi metodi devono essere applicati routinariamente prima dell'inizio della terapia con Caelyx pegylated liposomal e devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento. La valutazione della funzionalità ventricolare sinistra è considerata indispensabile prima di ogni somministrazione aggiuntiva di Caelyx pegylated liposomal che superi un dosaggio cumulativo di antraciclina consentito per l'intera durata di vita, pari a 450 mg/m².

I test di valutazione e i metodi sopra descritti riguardanti il monitoraggio della performance cardiaca durante la terapia con antracicline devono essere utilizzati nel seguente ordine: monitoraggio dell'ECG, misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, biopsia endomiocardica. Se il risultato di un test indica un possibile danno cardiaco associato alla terapia con Caelyx pegylated liposomal, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di una lesione miocardica.

Trattare con Caelyx pegylated liposomal i pazienti con malattie cardiache che necessitano di trattamento solo quando il beneficio sia maggiore del rischio.

Prestare cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa in trattamento con Caelyx pegylated liposomal.

Ogni qualvolta si sospetti una cardiomiopatia, cioè quando la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia sostanzialmente diminuita rispetto ai valori di pretrattamento e/o la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia inferiore al valore rilevante da un punto di vista prognostico (ad es. < 45 %), si può considerare la biopsia endomiocardica ed il beneficio del proseguimento della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di sviluppare un danno cardiaco irreversibile.

L'insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia può verificarsi all'improvviso, anche parecchie settimane dopo la sospensione del trattamento, senza essere preceduta da variazioni dell'elettrocardiogramma.

Si deve prestare cautela in pazienti trattati con altre antracicline. La dose totale di doxorubicina cloridrato deve anche tenere conto di ogni precedente (o concomitante) terapia con composti cardiotossici come altre antracicline/antrachinoni o ad es. 5-fluorouracile. Tossicità cardiaca può verificarsi anche con dosi cumulative di antracicline inferiori a 450 mg/m² in pazienti con precedente irradiazione mediastinica o in pazienti trattati in concomitanza con ciclofosfamide.

A livello cardiaco il profilo di sicurezza della posologia raccomandata sia per il tumore mammario che ovarico (50 mg/m²) è sovrapponibile a quello di 20 mg/m² in pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8).

Molti pazienti trattati con Caelyx pegylated liposomal presentano una mielosoppressione di base dovuta a diversi fattori quali la preesistente infezione da HIV o le numerose terapie concomitanti o precedenti, o tumori che coinvolgono il midollo osseo. Nello studio principale (pivotal) condotto in pazienti con tumore ovarico trattate con 50 mg/m², la mielosoppressione è stata generalmente da lieve a moderata, reversibile e non è stata associata ad episodi di infezione neutropenica o sepsi. Inoltre in uno studio clinico controllato di Caelyx pegylated liposomal verso topotecan, l'incidenza della sepsi correlata al trattamento è stata sostanzialmente inferiore nel gruppo di pazienti con tumore ovarico trattate con Caelyx pegylated liposomal rispetto al gruppo in trattamento con topotecan. Una simile bassa incidenza di mielosoppressione è stata notata in pazienti con tumore mammario metastatico in trattamento con Caelyx pegylated liposomal in uno studio clinico di prima linea. In contrasto con l'esperienza nelle pazienti con tumore mammario o ovarico, la mielosoppressione sembra essere l'evento avverso che limita il dosaggio nei pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8). A causa della potenziale mieloablazione, i periodici esami ematologici devono essere effettuati di frequente nel corso della terapia con Caelyx pegylated liposomal, e per lo meno prima di ogni dose di Caelyx pegylated liposomal.

La mielosoppressione grave e persistente può determinare una superinfezione o una emorragia.

In studi clinici controllati condotti in pazienti con KS-AIDS in confronto al regime con bleomicina/vincristina, le infezioni opportunistiche sono state apparentemente più frequenti in corso di trattamento con Caelyx pegylated liposomal. Pazienti e medici devono essere consapevoli di questa maggiore incidenza e agire di conseguenza.

Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina, sono state riportate leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.

Sono stati riportati casi molto rari di neoplasie orali secondarie nei pazienti con esposizione a lungo termine a Caelyx pegylated liposomal (più di un anno) o in coloro che hanno ricevuto una dose cumulativa di Caelyx pegylated liposomal superiore a 720 mg/m². I casi di neoplasie orali secondarie sono stati diagnosticati sia durante il trattamento con Caelyx pegylated liposomal che fino a 6 anni dopo l'ultima dose. I pazienti devono essere controllati ad intervalli regolari per la presenza di ulcerazione orale o qualsiasi disturbo orale che può indicare un tumore orale secondario.

Entro alcuni minuti dall'inizio dell'infusione di Caelyx pegylated liposomal, possono verificarsi reazioni all'infusione gravi e talvolta pericolose per la vita del paziente. Esse sono caratterizzate da reazioni di tipo allergico o anafilattoide i cui sintomi includono asma, vampate di calore, rash pruriginoso, dolore al torace, febbre, ipertensione, tachicardia, prurito, sudorazione, respiro corto, edema facciale, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione al torace e alla gola e/o ipotensione. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all'infusione (vedere paragrafo 4.8). Normalmente una sospensione temporanea dell'infusione risolve questi sintomi senza ulteriori interventi terapeutici. Tuttavia, i farmaci per trattare questi sintomi (per esempio: antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e anticonvulsivanti), così come pure l'attrezzatura d'emergenza, devono essere disponibili per un uso immediato. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione di tutti i sintomi, senza ricaduta. Le reazioni all'infusione raramente si ripresentano dopo il primo ciclo di trattamento. Per minimizzare il rischio di reazioni all'infusione, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità di infusione non superiore a 1 mg/minuto (vedere paragrafo 4.2).

Va considerato che ogni flaconcino di Caelyx pegylated liposomal contiene saccarosio e viene somministrato mediante una soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa.

Per gli eventi avversi comuni che richiedono una modifica del dosaggio o una sua sospensione, vedere paragrafo 4.8.

Non è stato eseguito alcuno studio formale di interazione tra altre specialità medicinali e Caelyx pegylated liposomal, sebbene siano stati condotti studi di fase II di associazione con gli agenti chemioterapici convenzionali in pazienti con tumori ginecologici. Prestare attenzione nell'utilizzo concomitante di farmaci che notoriamente interagiscono con la doxorubicina cloridrato standard. Caelyx pegylated liposomal, al pari di altre preparazioni a base di doxorubicina cloridrato, può potenziare la tossicità di altre terapie antitumorali. Nel corso di studi clinici in pazienti con tumori solidi (tra i quali il tumore mammario e ovarico) trattati in concomitanza con ciclofosfamide o taxani, non sono state riscontrate nuove tossicità cumulative. Nei pazienti con AIDS, a seguito della somministrazione di doxorubicina cloridrato standard, si sono osservati casi di esacerbazione della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e di aumento dell'epatotossicità della 6-mercaptopurina. Richiede inoltre cautela la somministrazione concomitante di altri agenti citotossici, in particolare agenti mielotossici.

Si ritiene che la doxorubicina cloridrato possa causare gravi anomalie congenite quando somministrato durante la gravidanza. Pertanto, Caelyx pegylated liposomal non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Le donne in età fertile devono essere informate di evitare la gravidanza sia che esse o il loro partner siano in trattamento con Caelyx pegylated liposomal sia che siano nei sei mesi successivi al termine della terapia con Caelyx pegylated liposomal (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se Caelyx pegylated liposomal venga escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci, incluse le antracicline, vengono escrete nel latte umano e a causa del rischio potenziale di gravi reazioni indesiderate per il bambino, la madre deve interrompere l'allattamento prima di iniziare l'assunzione di Caelyx pegylated liposomal. Gli esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in nessun caso i propri figli per prevenire ogni trasmissione di HIV.

Non sono stati valutati gli effetti di doxorubicina cloridrato sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).

Caelyx pegylated liposomal non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, gli studi clinici finora eseguiti indicano che senso di instabilità e sonnolenza non sono associati frequentemente (< 5 %) alla somministrazione di Caelyx pegylated liposomal. I pazienti che lamentano tali effetti devono evitare di guidare e utilizzare macchinari.

Il più comune effetto indesiderato riportato negli studi clinici condotti nel tumore mammario/ovarico (50 mg/m² ogni 4 settimane) è stato l'eritrodisestesia palmo-plantare (PPE, palmar plantar erythrodysesthesia). L'incidenza globale di PPE riportata è stata del 44,0 % - 46,1 %. Questi effetti sono stati per la maggior parte lievi, con casi gravi (grado 3) riportati nel 17 % - 19,5 %. L'incidenza dei casi riportati con pericolo di vita (grado 4) è stata < 1 %. La PPE ha raramente causato l'interruzione del trattamento (3,7 % - 7,0%). La PPE è caratterizzata da eruzioni cutanee maculari, iperemiche e dolorose. Nelle pazienti in cui si è manifestata, si è verificata generalmente dopo 2 o 3 cicli di trattamento. Un miglioramento di solito si verifica dopo una – due settimane e, in alcuni casi, la completa guarigione si ha dopo 4 o più settimane. La piridossina alla dose di 50 – 150 mg al giorno e i corticosteroidi sono stati utilizzati per la profilassi e il trattamento della PPE, tuttavia queste terapie non sono state valutate in studi clinici di fase III. Altre strategie per prevenire e trattare la PPE includono il mantenere mani e piedi a basse temperature, tenendoli in acqua fredda (in ammollo, bagni o nuoto), evitando eccessive fonti di calore/acqua calda e senza costrizioni (niente calze, guanti o scarpe strette). La PPE sembra essere principalmente correlata allo schema posologico e può essere ridotta aumentando l'intervallo tra le dosi di 1 – 2 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, in alcune pazienti, questa reazione può essere grave e debilitante e richiedere l'interruzione del trattamento. Anche stomatiti/mucositi e nausea sono state comunemente riportate nei soggetti trattati per tumore mammario/ovarico, mentre nei pazienti con KS-AIDS (20 mg/m² ogni 2 settimane) la mielosoppressione (soprattutto leucopenia) è stato il più comune effetto indesiderato (vedere KS-AIDS). Casi di PPE sono stati riportati nel 16 % dei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx pegylated liposomal in associazione a bortezomib. Una PPE di grado 3 è stata riportata nel 5 % dei pazienti. Non sono stati riportati casi di PPE di grado 4. Gli effetti indesiderati (correlati o emergenti dalla terapia) più frequentemente riportati con la terapia di associazione (Caelyx pegylated liposomal + bortezomib), sono stati nausea (40 %), diarrea (35 %), neutropenia (33 %), trombocitopenia (29 %), vomito (28 %), affaticamento (27 %) e stitichezza (22 %).

In uno studio clinico di fase III (I97-328), 509 pazienti con tumore mammario in stadio avanzato che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per la malattia metastatica sono state trattate con Caelyx pegylated liposomal (n = 254) alla dose di 50 mg/m² ogni 4 settimane o doxorubicina (n = 255) alla dose di 60 mg/m² ogni 3 settimane. I seguenti effetti indesiderati comuni sono stati riportati più spesso con doxorubicina che con Caelyx pegylated liposomal: nausea (53 % vs. 37 %; grado 3/4 5 % vs. 3 %), vomito (31 % vs. 19 %; grado 3/4 4 % vs. inferiore a 1 %), varie manifestazioni di alopecia (66 % vs. 20 %), alopecia pronunciata (54 % vs. 7 %) e neutropenia (10 % vs. 4 %; grado 3/4 8 % vs. 2 %).

Mucositi (23 % vs. 13 %; grado 3/4 4 % vs. 2 %) e stomatiti (22 % vs. 15 %; grado 3/4 5 % vs. 2 %) sono state riportate più frequentemente con Caelyx pegylated liposomal che con doxorubicina. La durata media dei più comuni eventi gravi (grado 3/4) per entrambe i gruppi è stato di 30 giorni o meno. Vedere Tabella 5 per la lista completa degli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx pegylated liposomal.

L'incidenza degli effetti ematologici che hanno posto in pericolo di vita (grado 4) è stata < 1,0 % e la sepsi è stata riportata nell'1 % delle pazienti. Il supporto di un fattore di crescita o di trasfusione è stato necessario nel 5,1 % e 5,5 % delle pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 4.2).

In questo gruppo le anomalie di laboratorio (gradi 3 e 4) clinicamente significative sono state poche, con elevati livelli di bilirubina totale, AST e ALT riportati nel 2,4 %, 1,6 % e < 1% delle pazienti, rispettivamente. Non sono stati riportati aumenti clinicamente significativi della creatinina serica.

512 pazienti con tumore ovarico (una sottopopolazione di 876 pazienti con tumore solido) sono state trattate nel corso di studi clinici con Caelyx pegylated liposomal ad un dosaggio di 50 mg/m². Vedere la Tabella 6 per gli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx pegylated liposomal.

 La mielosoppressione è stata soprattutto di grado lieve o moderato e gestibile. La sepsi correlata alla leucopenia non è stata osservata frequentemente (< 1 %). Il supporto del fattore di crescita non era frequentemente richiesto (< 5 %) e il supporto di trasfusioni era richiesto nel 15 % circa di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

In una sottopopolazione di 410 pazienti con tumore ovarico, le alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative verificatesi nel corso degli studi clinici con Caelyx pegylated liposomal hanno incluso aumento della bilirubina totale (di solito in pazienti con metastasi epatiche) (5 %) e dei livelli serici di creatinina (5 %). Aumenti dei livelli delle AST sono stati riportati meno frequentemente (< 1 %).

Pazienti con tumori solidi: in un più ampio studio di coorte di 929 pazienti con tumore solido (inclusi tumore mammario e tumore ovarico) trattati nella maggior parte ad un dosaggio di 50 mg/m² ogni 4 settimane, il profilo di sicurezza e l'incidenza di eventi avversi sono stati paragonabili a quelli dei pazienti trattati negli studi clinici pilota sul tumore mammario e ovarico.

In uno studio clinico di fase III, dei 646 pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto in precedenza almeno un trattamento, 318 sono stati trattati con Caelyx pegylated liposomal 30 mg/m² somminstrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora al giorno 4 della terapia con bortezomib. Bortezomib era somministrato alla dose di 1,3 mg/m² ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni tre settimane in associazione a Caelyx pegylated liposomal oppure in monoterapia. Vedere la tabella 7 per gli effetti indesiderati riportati in una percentuale ≥ 5 % dei pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx pegylated liposomal e bortezomib.

Neutropenia, trombocitopenia ed anemia sono stati gli eventi di tipo ematologico più comunemente riportati con l'associazione Caelyx pegylated liposomal e bortezomib e bortezomib in monoterapia. L'incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 è risultata più alta nel gruppo trattato con la terapia di associazione rispetto al gruppo trattato in monoterapia (28 % vs 14 %). L'incidenza della trombocitopenia di grado 3 e 4 è risultata più alta per la terapia di associazione rispetto alla monoterapia (22 % vs 14 %). L'incidenza di anemia è risultata sovrapponibile nei due gruppi (7 % vs 5 %).

Casi di stomatite sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con l'associazione (16 %) rispetto al gruppo trattato in monoterapia (3 %) e molti di essi erano di grado 2 o meno. Stomatiti di grado 3 sono state riportate nel 2 % dei pazienti in terapia di associazione. Non sono state segnalate stomatiti di grado 4.

Nausea e vomito sono stati riportati con maggior frequenza nel gruppo trattato con l'associazione (40 % e 28 %) rispetto a quello trattato in monoterapia (32 % e 15 %); la maggioranza avevano un grado di severità 1 e 2.

Una sospensione del trattamento con uno o entrambi i farmaci, a causa di effetti indesiderati, è stata attuata nel 38 % dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento con bortezomib e Caelyx pegylated liposomal includevano PPE, nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, trombocitopenia, diminuzione della frazione di eiezione ed affaticamento.

Studi clinici effettuati su pazienti con KS-AIDS trattati con Caelyx pegylated liposomal al dosaggio di 20 mg/m² indicano che l'effetto indesiderato più frequente considerato associato alla somministrazione di Caelyx pegylated liposomal è la mielosoppressione che peraltro si verifica molto comunemente (circa la metà dei pazienti).

La leucopenia è l'effetto indesiderato più frequentemente riscontrato con Caelyx pegylated liposomal in questa popolazione; sono state riscontrare neutropenia, anemia e trombocitopenia. Questi effetti possono verificarsi subito all'inizio del trattamento. La tossicità ematologica può richiedere la riduzione della dose o la sospensione o la posticipazione del trattamento. Sospendere temporaneamente il trattamento con Caelyx pegylated liposomal nei pazienti quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1.000/mm³ e/o la conta delle piastrine è < 50.000/mm³. G-CSF (o GM-CSF) possono essere somministrati come terapia concomitante di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1.000/mm³. La tossicità ematologica per le pazienti con tumore ovarico è meno grave che nei pazienti con KS-AIDS (vedere più sopra la sezione dedicata alle pazienti con tumore ovarico).

Effetti indesiderati di tipo respiratorio sono stati osservati comunemente negli studi clinici di Caelyx pegylated liposomal e possono essere correlati a infezioni opportunistiche (IO) nei pazienti affetti da AIDS. Infezioni opportunistiche si sono verificate in pazienti affetti da KS dopo la somministrazione di Caelyx pegylated liposomal; tali infezioni sono frequenti nei pazienti affetti da immuno-deficienza indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche più comuni osservate negli studi clinici sono state candidiasi, citomegalovirus, herpes simplex, polmonite da Pneumocistis carinii e mycobacterium avium complex.

 Altri effetti indesiderati, riscontrati meno frequentemente (< 5 %), hanno incluso reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche. Dopo la commercializzazione del prodotto è stata raramente segnalata in questa popolazione una eruzione a bolle.

Alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative sono comparse frequentemente (≥ 5 %) e includevano l'aumento della fosfatasi alcalina, delle AST e della bilirubinemia che sono stati considerati associati alla malattia e non a Caelyx pegylated liposomal. Riduzione dell'emoglobina e delle piastrine sono state riscontrate meno frequentemente (< 5 %). È stata osservata raramente (< 1 %) sepsi correlata a leucopenia. Alcune di queste anomalie potevano essere dovute all'infezione da virus HIV e non a Caelyx pegylated liposomal.

In 100 su 929 pazienti (10,8 %) con tumori solidi sono state riscontrate reazioni associate alla somministrazione per infusione di Caelyx pegylated liposomal definite dai seguenti indici Costart: reazione allergica, reazione anafilattoide, asma, edema facciale, ipotensione, vasodilatazione, orticaria, dolore alla schiena, dolore al torace, brividi, febbre, ipertensione, tachicardia, dispepsia, nausea, sensazione di instabilità, dispnea, faringite, rash, prurito, sudorazione, reazioni al sito d'iniezione e interazioni farmacologiche. L'interruzione definitiva del trattamento è stata riportata raramente (2 %). Con una simile incidenza sono state riportate reazioni all'infusione (12,4 %) e casi di interruzione del trattamento (1,5 %) nel programma per il tumore mammario. Nei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx pegylated liposomal e bortezomib, le reazioni associate all'infusione sono state riportate con una frequenza del 3 %. In pazienti con KS-AIDS, le reazioni associate all'infusione sono state caratterizzate da vampate di calore, respiro corto, edema facciale, cefalea, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione toracica e alla gola e/o ipotensione e si possono prevedere con un'incidenza del 5 % - 10 %. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all'infusione. In tutti i pazienti, le reazioni correlate all'infusione si sono verificate principalmente durante la prima infusione. Solitamente una sospensione temporanea dell'infusione risolve questi sintomi senza l'utilizzo di ulteriore terapia. In quasi tutti i pazienti il trattamento con Caelyx pegylated liposomal può essere ripreso dopo che tutti i sintomi si sono risolti senza ricaduta. Le reazioni all'infusione insorgono raramente dopo il primo ciclo di trattamento con Caelyx pegylated liposomal (vedere paragrafo 4.2).

La mielosoppressione associata ad anemia, trombocitopenia, leucopenia e raramente neutropenia di tipo febbrile, è stata riportata nei pazienti trattati con Caelyx pegylated liposomal.

La stomatite si è manifestata nei pazienti trattati con infusioni continue di doxorubicina cloridrato convenzionale, e frequentemente nei pazienti trattati con Caelyx pegylated liposomal. La stomatite non ha interferito con il completamento della terapia da parte dei pazienti e generalmente non ha richiesto aggiustamenti di dosaggio, a meno che non avesse influenzato la capacità di alimentarsi da parte del paziente. In tal caso l'intervallo tra le dosi può essere aumentato di 1-2 settimane oppure si può ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2).

La terapia con doxorubicina a dosi cumulative consentite per l'intera durata di vita > 450 mg/m² o a dosi inferiori per pazienti con fattori di rischio cardiaci è associata ad una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca congestizia. Nove biopsie endomiocardiche su dieci, effettuate su pazienti con KS-AIDS e trattati con dosi cumulative di Caelyx pegylated liposomal superiori a 460 mg/m², non hanno evidenziato alcuna cardiomiopatia indotta da antracicline. La dose raccomandata di Caelyx pegylated liposomal per pazienti con KS-AIDS è di 20 mg/m² ogni due - tre settimane. La dose cumulativa alla quale la cardiotossicità dovrebbe diventare un rischio per queste pazienti con KS-AIDS (> 400 mg/m²) richiederebbe oltre 20 cicli di terapia di Caelyx pegylated liposomal, la cui somministrazione richiede un periodo di 40-60 settimane.

Sono stati sottoposti a biopsia endomiocardica 8 pazienti con tumore solido trattati con dosi cumulative di antracicline di 509 mg/m² - 1680 mg/m². Il punteggio dell'intervallo di cardiotossicità di Billingham è risultato pari a 0 - 1,5. Questi punteggi corrispondono ad una tossicità cardiaca assente o lieve.

Nello studio clinico principale (pivotal) di Fase III vs doxorubicina, 58/509 (11,4 %) soggetti randomizzati (10 trattati con Caelyx pegylated liposomal ad una dose di 50 mg/m²/ogni 4 settimane rispetto ai 48 pazienti trattati con doxorubicina ad una dose di 60 mg/ m²/ogni 3 settimane) rispondevano ai criteri definiti dal protocollo riguardo la tossicità cardiaca durante il trattamento e/o il follow–up. La tossicità cardiaca era definita come una riduzione maggiore o uguale a 20 punti dal valore basale se la LVEF a riposo rimaneva nel normale intervallo o come riduzione maggiore o uguale a 10 punti se la LVEF diventava anormale (inferiore al limite inferiore della norma). Nessuno dei 10 soggetti trattati con Caelyx pegylated liposomal che, sulla base dei valori di LVEF, presentavano tossicità cardiaca, ha sviluppato segni e sintomi caratteristici di CHF. Contrariamente, 10 dei 48 soggetti trattati con doxorubicina che presentavano tossicità cardiaca sulla base dei valori di LVEF hanno sviluppato anche segni e sintomi di CHF.

In pazienti con tumori solidi, inclusa una sottopopolazione di pazienti con tumore mammario e ovarico, trattati con una dose di 50 mg/m²/ciclo con dosi cumulative di antraciclina consentite per l'intera durata di vita, cioè fino a 1.532 mg/m², l'incidenza di disfunzioni cardiache clinicamente significative è stata bassa. Dei 418 pazienti trattati con 50 mg/m²/ciclo di Caelyx pegylated liposomal e monitorati per la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) prima del trattamento ed almeno una volta durante il follow-up tramite MUGA scan, 88 pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa di antracicline > 400 mg/m², livello di esposizione associato ad un aumentato rischio di tossicità cardiovascolare con doxorubicina convenzionale. Di questi 88 pazienti solo 13 (15 %) hanno riportato almeno un'alterazione clinicamente significativa del loro LVEF, definita come un valore di LVEF inferiore al 45 % o una diminuzione pari ad almeno 20 punti dal valore basale. Inoltre, solo 1 paziente (trattato con una dose cumulativa di antraciclina pari a 944 mg/m²) ha sospeso il trattamento a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia.

In un'analisi aggregata di 4.231 pazienti trattati con Caelyx pegylated liposomal per carcinoma mammario, carcinoma ovarico, mieloma multiplo o sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS, sono stati riportati con frequenza non comune aritmia ventricolare, palpitazioni, insufficienza cardiaca, arresto cardiaco, blocco di branca destra completo e diminuizione della frazione di eiezione, e sono stati riportati raramente blocco atrioventricolare, cianosi e disturbi della conduzione.

Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA, leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.

Caelyx pegylated liposomal è considerato un irritante, sebbene sia stata osservata molto raramente necrosi locale in seguito a stravaso. Studi condotti su animali indicano che la somministrazione di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il potenziale di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da stravaso (per es. dolore pungente, eritema), interrompere immediatamente l'infusione e riprenderla in una vena diversa. L'applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Caelyx pegylated liposomal non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea.

Raramente con la somministrazione di Caelyx pegylated liposomal si può verificare la ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia.

Gli effetti indesiderati identificati durante l'esperienza post-marketing con Caelyx pegylated liposomal sono descritti nella Tabella 9. Le frequenze sono fornite in base alla seguente convenzione:

Molto comune: ≥ 1/10

Comune: ≥ 1/100 e < 1/10

Non comune: ≥ 1/1.000 e < 1/100

Raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Molto raro: < 1/10.000 incluso segnalazioni isolate

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Il sovradosaggio acuto di doxorubicina cloridrato peggiora gli effetti tossici di mucosite, leucopenia e trombocitopenia. Il trattamento del sovradosaggio acuto nei pazienti gravemente mielodepressi richiede ricovero in ambiente ospedaliero, somministrazione di antibiotici, trasfusione di piastrine e granulociti e trattamento sintomatico della mucosite.

20 mesi

Dopo diluizione:

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

α-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfossi]etilcarbamoil)-w-metossipoli(ossietilen)-40 sale di sodio (MPEG-DSPE)

fosfatidilcolina di soia completamente idrogenata (HSPC)

colesterolo

ammonio solfato

saccarosio

istidina

acqua per preparazioni iniettabili

acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH)

sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH)