Tamoxifene Ratiopharm

Tamoxifene ratiopharm è indicato per il trattamento del carcinoma mammario.

Nell'uomo Tamoxifene ratiopharm è indicato nella profilassi e nel trattamento della ginecomastia e della mastalgia causate da antiandrogeni nel trattamento in monoterapia del carcinoma prostatico.

Carcinoma mammario: da 20 a 40 mg in una o due somministrazioni giornaliere.

Normalmente la dose di 20 mg è sufficientemente efficace. Le compresse devono essere inghiottite intere, non masticate, e somministrate con una quantità adeguata di liquido durante i pasti. Il trattamento con tamoxifene è di solito di lunga durata e deve essere portato avanti da oncologi di lunga esperienza. Nel trattamento adiuvante di cancro mammario precoce, positivo al recettore ormonale, una durata di trattamento di almeno 5 anni è raccomandata. La durata ottimale della terapia con tamoxifene è ancora sotto investigazione.

Profilassi e trattamento della ginecomastia e mastalgia causate da antiandrogeni nel trattamento in monoterapia del carcinoma prostatico: 20 mg una volta al giorno.

In pazienti anziani con cancro al seno sono stati utilizzati gli stessi regimi di dosaggio previsti per i pazienti adulti.

Tamoxifene ratiopharm è controindicato nei bambini (vedere paragrafo 4.3).

Il tamoxifene deve essere impiegato con cautela in pazienti con persistente leucopenia, ipercalcemia o trombocitopenia. Si raccomandano periodici controlli della crasi ematica (inclusa calcemia e piastrinemia) e della funzionalità epatica.

Possono verificarsi cambiamenti nella conta ematica (vedere paragrafo 4.8).

Si può verificare arresto del flusso mestruale in pazienti in pre-menopausa, il che non pregiudica l'attività antitumorale del farmaco.

L'incidenza e il quadro di queste alterazioni suggeriscono un meccanismo di base correlato alle proprietà estrogeniche del tamoxifene. Si raccomanda di sottoporre le pazienti in corso di terapia ad adeguati controlli dell'apparato genitale, in particolare dell'endometrio.

Pazienti che dovessero riportare sanguinamento vaginale anomalo devono essere indirizzati ad uno specialista o al medico prescrittore.

Nella ricostruzione microchirurgica ritardata del seno il tamoxifene può aumentare il rischio di complicanze della falda microvascolare. In uno studio non controllato, condotto su 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi, il volume medio dell'utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio durato un anno.

Quest'osservazione è in linea con le proprietà farmacodinamiche del tamoxifene, ma non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti in trattamento con tamoxifene devono essere istruiti ad avvisare immediatamente il proprio medico qualora avvertano uno qualsiasi dei seguenti sintomi: intorpidimento del volto o debolezza delle braccia o delle gambe e problemi della parola o della visione che potrebbero indicare un ictus cerebri.

Il rischio di eventi tromboembolici risulta aumentato con l'utilizzo di Tamoxifene ratiopharm in associazione a sostanze citotossiche.

Similmente, in caso di dolore toracico o dispnea che possono essere sintomi di embolia polmonare, o in caso di dolore addominale o sanguinamento vaginale anormale che possono indicare un cancro dell'utero. Anche in caso di tosse e dispnea che possono essere sintomi di una polmonite interstiziale i pazienti devono essere istruiti ad avvisare il proprio medico. Deve essere richiesto ai pazienti se abbiano avuto una storia pregressa di ictus cerebrali, di eventi simili all'ictus, eventi tromboembolici o cancro dell'utero.

Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di possibili gravi reazioni cutanee e monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8). Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Tamoxifene ratiopharm deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (come appropriato). Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN)con l'uso di Tamoxifene ratiopharm, il trattamento con Tamoxifene ratiopharm in questo paziente non deve essere ripreso in nessun momento.

Nei pazienti con angioedema ereditario, il tamoxifene può indurre o esacerbare i sintomi dell'angioedema.

Il rischio di cataratta aumenta con il prolungarsi del trattamento con tamoxifene (vedere paragrafo 4.8).

In letteratura è stato dimostrato che i metabolizzatori lenti di CYP2D6 presentano un livello plasmatico più basso di endoxifene, uno dei più importanti metaboliti attivi del tamoxifene (vedere paragrafo 5.2). La contestuale somministrazione di medicinali che inibiscono CYP2D6 può portare a concentrazioni ridotte del metabolita attivo endoxifene. Pertanto, durante il trattamento con il tamoxifene, si devono evitare il più possibile i potenti inibitori di CYP2D6 (p.es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

La decisione di iniziare la terapia con tamoxifene in pazienti con carcinoma duttale in situ deve essere discussa con le pazienti, valutando insieme a loro i potenziali rischi e benefici.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

L'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare positività ai test anti-doping.

Durante il trattamento con tamoxifene non devono essere co-somministrati medicinali a base ormonale, in particolare estrogeni (ad es. contraccettivi orali), poiché possono indurre un'attenuazione dell'effetto del farmaco.

Non devono essere co-somministrati inibitori dell'aggregazione piastrinica, al fine di non aumentare il rischio emorragico durante la fase trombocitopenica.

L'impiego del tamoxifene in pazienti sottoposte a terapia con anticoagulanti tipo dicumarolico può aumentare significativamente l'attività anticoagulante, aumentando il rischio di emorragia; è consigliabile in questo caso uno stretto monitoraggio degli indici di coagulazione. La somministrazione concomitante dei due farmaci richiede pertanto stretto monitoraggio dello stato coagulativo (particolarmente all'inizio del trattamento).

L'uso concomitante di tamoxifene e letrozolo, un inibitore dell'aromatasi, ha portato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di letrozolo del 37%.

Quando il tamoxifene è somministrato in associazione con farmaci citotossici, per il trattamento del cancro al seno, si può verificare un maggior rischio di episodi tromboembolici.

Tamoxifene ed i suoi metaboliti principali sono potenti inibitori dell'ossidasi del sistema del citocromo P450. L'effetto del tamoxifene sul metabolismo e l'eliminazione di altri agenti citotossici che sono attivati da tali enzimi, come la ciclofosfamide, è ignoto.

L'uso del tamoxifene in associazione con un inibitore dell'aromatasi come terapia adiuvante non ha mostrato un'efficacia migliore rispetto a tamoxifene da solo. La conosciuta e principale via del metabolismo di tamoxifene nell'uomo è la demetilazione, catalizzata da enzimi CYP3A4. È stato riportato in letteratura che l'interazione farmacocinetica con la rifampicina, agente che induce il CYP3A4, comporta una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione.

In letteratura è stata riportata l'interazione farmacocinetica con gli inibitori di CYP2D6, mostrando una riduzione del 65 - 75% dei livelli plasmatici di una delle forme più attive del farmaco, ovvero dell'endoxifene. In alcuni studi è stata riportata una riduzione dell'efficacia del tamoxifene somministrato in associazione con alcuni antidepressivi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (p.es. paroxetina). Dato che non si può escludere una riduzione dell'effetto del tamoxifene, si deve evitare quanto più possibile la contestuale somministrazione di potenti inibitori di CYP2D6 (p. es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

Il tamoxifene è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale con il farmaco, sono stati segnalati pochi casi di aborti spontanei, anomalie congenite e morti fetali in pazienti che avevano assunto tamoxifene. Negli studi di tossicità sul ciclo riproduttivo nel ratto, coniglio e scimmia il tamoxifene non ha mostrato potenziale teratogeno. Nei modelli sperimentali di sviluppo del tratto riproduttivo fetale del roditore, tamoxifene è stato associato a modificazioni simili a quelle causate da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). Sebbene la rilevanza clinica di tali modificazioni non sia nota, alcune di queste, specialmente l'adenosi vaginale, sono simili a quelle osservate nelle donne giovani che, nella vita intrauterina, avevano subito l'esposizione a DES e che presentano un rischio di 1:1000 di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice. Solo un piccolo numero di pazienti è stato esposto a tamoxifene in corso di gravidanza. Non è stato riportato che tale esposizione abbia causato una successiva adenosi vaginale o carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice nelle donne giovani che avevano subito l'esposizione a tamoxifene nella vita intrauterina.

Le pazienti in pre-menopausa, prima di iniziare il trattamento, devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in atto. Le pazienti devono essere informate dei rischi potenziali per il feto qualora si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con tamoxifene o nei nove mesi successivi all'interruzione della terapia.

Nell'essere umano, alla dose di 20 mg/die, tamoxifene inibisce la produzione di latte. Dopo interruzione del trattamento la produzione di latte non riprende. Dati limitati suggeriscono che Tamoxifene ratiopharm e i suoi metaboliti attivi siano escreti e si accumulino nel tempo nel latte materno, pertanto il medicinale è controindicato durante l'allattamento. La decisione di interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere il trattamento con Tamoxifene ratiopharm deve tenere conto dell'importanza del medicinale per la madre (vedere paragrafo 4.3).

La possibilità di eventi avversi gravi nei lattanti indica che l'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante la terapia con tamoxifene.

Studi sull'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

A causa del potenziale genotossico del tamoxifene e dei suoi metaboliti le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con tamoxifene e per 9 mesi dopo il completamento del trattamento (vedere paragrafo 5.3).

Dovrebbe essere assicurata una contraccezione non-estrogenica.

Agli uomini si raccomanda di usare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento con tamoxifene e per 6 mesi successivi al completamento del trattamento.

Non ci sono prove che tamoxifene alteri la capacità di svolgere queste attività. Il paziente deve tener conto dei possibili disturbi visivi o della sensazione di testa leggera che si possono verificare durante il trattamento e che possono compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari.

Gli effetti indesiderati di Tamoxifene ratiopharm sono riportati nell'elenco seguente.

Se non diversamente specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate in base al numero degli effetti indesiderati riportati in uno studio di Fase III condotto su 9.366 pazienti in post menopausa, con carcinoma mammario operabile, trattate per 5 anni e se non specificato, non si è tenuto conto della frequenza all'interno del gruppo di trattamento comparativo o del fatto che il ricercatore l'abbia considerata collegata al farmaco in studio.

Gli effetti indesiderati sono stati valutati secondo le seguenti categorie di frequenza:

Comune: anemia.

Non comune: leucopenia, trombocitopenia con valori di 80.000 - 90.000/μl e a volte inferiori.

Raro: agranulocitosi ^a, neutropenia ^a.

Molto raro: pancitopenia.

Comune: ipersensibilità.

Molto comune: ritenzione di liquidi.

Non comune: ipercalcemia, soprattutto in pazienti con metastasi alle ossa e in particolare all'inizio del trattamento.

Comune: eventi ischemici cerebrovascolari, capogiro, disturbo sensoriale (inclusi parestesia e disgeusia).

Raro: neurite ottica.

Comune: compromissione della visione (cataratta, retinopatia, disturbo corneale). Raro: neuropatia ottica^a.

Molto comune: vampata di calore. attribuibile all'effetto anti-estrogenico di tamoxifene.

Comune: embolia (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare, embolia polmonare e infarto del polmone).

Non comune: infarto.

Comune: spasmi muscolari, dolore nella zona tissutale affetta mialgia.

Non nota: dolore osseo.

Non comune: malattia polmonare interstiziale.

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, diarrea, stipsi.

Non comune: pancreatite.

Comune: steatosi epatica.

Non comune: cirrosi epatica.

Raro: colestasi ^a, epatite, itterizia, necrosi epatica^a, traumatismo epatocellulare^a, insufficienza epatica, anomalie epatiche^a.

Molto comune: eruzione cutanea.

Comune: alopecia.

Raro: angioedema, necrolisi epidermica tossica^a, pemfigoide bolloso^a, eritema multiforme^a, sindrome di Stevens-Johnson^a, vasculite cutanea^a.

Molto raro: Lupus eritematoso cutaneo^b.

Non nota: esacerbazione dell'angioedema ereditario.

Molto comune: secrezione vaginale, mestruazioni irregolari, scomparsa del ciclo in pazienti in pre-menopausa, emorragia vaginale.

Comune: prurito vulvovaginale, patologia dell'endometrio (inclusi polipo dell'utero e iperplasia dell'endometrio).

Raro: aumento delle dimensioni della cisti ovarica^a, recrudescenza tumorale^a_, endometriosi, polipo vaginale.

Comune: leiomioma uterino.

Non comune: cancro endometriale.

Raro: sarcoma dell'utero (tumore maligno mulleriano misto dell'utero) ^a.

Non nota: dolore tumorale.

Molto comune: stanchezza.

Comune: trigliceridi ematici aumentati, enzima epatico anormale.

Molto raro: reazione da rievocazione di irradiazione/fenomeno di richiamo^b.

Molto comune: depressione.

Comune: stato confusionale.

Molto raro: Porfiria cutanea tarda^b.

^a Questo effetto indesiderato non è stato riportato nei soggetti trattati con tamoxifene (n = 3094) nel suddetto studio. Tuttavia, è stato riportato in altri studi o è stato tratto da altre fonti. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione, ad es. 3094). Questa è calcolata come 3/3094 che equivale alla categoria di frequenza “raro”.

^b L'evento non è stato osservato in altri studi clinici principali. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione di 13.357 pazienti negli studi clinici principali). Questa è calcolata come 3/13.357 che equivale alla categoria di frequenza “molto raro”.

Dai risultati dello studio clinico NSABP P-1, un vasto studio della durata di 5 anni che ha coinvolto circa 13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno che hanno assunto tamoxifene o placebo, è emerso nelle donne trattate con il tamoxifene un aumento dell'incidenza delle seguenti reazioni avverse rispetto al gruppo di controllo:

Alcuni casi di tumori maligni uterini, di ictus e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale. Nello stesso studio è stato rilevato anche un aumento dell'incidenza di trombosi venosa profonda, formazione di cataratta, operazioni chirurgiche per cataratta.

Il tamoxifene è stato associato a quadri di gravi anormalità epatiche in alcuni casi fatali.

Altri effetti indesiderati riportati in letteratura sono: vertigine e cefalea.

In pazienti in trattamento con tamoxifene sono stati segnalati casi di cecità.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Teoricamente un sovradosaggio dovrebbe manifestarsi con un'esaltazione degli effetti collaterali di tipo antiestrogenico. Ulteriori possibili sintomi da sovradosaggio sono vertigini, tremori, iperreflessia, dismetria, convulsioni e intervallo QT prolungato.

Studi condotti in animali da esperimento hanno dimostrato che un sovradosaggio elevato (100 - 200 volte la dose giornaliera consigliata) può provocare effetti di tipo estrogenico. In letteratura, è stato riportato che tamoxifene, somministrato a dosi parecchie volte quella standard, potrebbe essere associato ad un prolungamento dell'intervallo QT dell'ECG.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento dei casi di sovradosaggio, che pertanto deve essere sintomatico.

3 anni.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Lattosio monoidrato, amido di mais, gelatina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ipromellosa, macrogoli e titanio diossido.