Cinacalcet Mylan

Trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (HPT) in pazienti adulti affetti da insufficienza renale in stadio terminale (end-stage renal disease ESRD) in terapia dialitica di mantenimento.

Trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (HPT) nei bambini di età superiore o uguale ai 3 anni con malattia renale in fase terminale (ESRD) in terapia dialitica di mantenimento in cui il valore di HPT secondario non è adeguatamente controllato con la terapia standard (vedere paragrafo 4.4).

Cinacalcet Mylan può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o vitamina D (vedere paragrafo 5.1).

Riduzione dell'ipercalcemia in pazienti adulti con:

La dose iniziale raccomandata per gli adulti è pari a 30 mg una volta al giorno. Al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) nel saggio del paratormone intatto (iPTH), la dose di Cinacalcet deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane, fino a una dose massima giornaliera di 180 mg. La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di cinacalcet. Si deve fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento.

Dopo l'inizio del trattamento con cinacalcet o dopo una modifica della dose si deve determinare il PTH entro 1-4 settimane. Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all'incirca ogni 1-3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con cinacalcet non altera il rapporto tra iPTH e biPTH.

Il calcio sierico corretto deve essere misurato e monitorato e deve essere pari o al di sopra del limite inferiore del range di normalità prima della somministrazione della prima dose di cinacalcet (vedere paragrafo 4.4). L'intervallo normale del calcio può variare secondo i metodi utilizzati dal laboratorio locale.

Durante l'aumento graduale della dose si devono misurare frequentemente i livelli sierici di calcio , e comunque entro una settimana dall'inizio del trattamento con cinacalcet o da una modifica della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli sierici di calcio dovranno essere misurati circa ogni mese.

Nel caso in cui i livelli sierici di calcio corretti scendano sotto gli 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) e/o si manifestano sintomi di ipocalcemia, si raccomanda di seguire la seguente procedura:

Il calcio sierico corretto deve essere nel range superiore, o sopra, l'intervallo di riferimento specifico per l'età prima della somministrazione della prima dose di cinacalcet e attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Il range di normalità del calcio può variare secondo i metodi utilizzati dal laboratorio locale e sulla base dell'età del bambino/paziente.

La dose iniziale raccomandata per i bambini di età compresa fra ≥ 3 anni e < 18 anni è di ≤ 0,20 mg/kg una volta al giorno sulla base del peso secco del paziente (vedere tabella 1).

La dose può essere aumentata per raggiungere una concentrazione desiderata di iPTH. La dose deve essere aumentata in sequenza attraverso i livelli di dose disponibili (vedi tabella 1) non più frequentemente di ogni 4 settimane. La dose può essere aumentata fino a una dose massima di 2,5 mg/kg/die, in modo da non superare la dose giornaliera totale di 180 mg.

Per i bambini che necessitano di dosi inferiori a 30 mg o che non sono in grado di deglutire le compresse, si devono utilizzare altre forme farmaceutiche di prodotti a base di cinacalcet più adatte.

I livelli di PTH devono essere misurati almeno 12 ore dopo il dosaggio di cinacalcet e l'iPTH deve essere misurato da 1 a 4 settimane dopo l'inizio o l'aggiustamento della dose di cinacalcet.

La dose deve essere aggiustata sulla base dell'iPTH come riportato di seguito:

Il calcio sierico deve essere misurato entro 1 settimana dopo l'inizio o l'aggiustamento della dose di cinacalcet.

Una volta stabilita la dose di mantenimento, si raccomanda la misurazione settimanale del calcio sierico. I livelli di calcio sierico nei pazienti pediatrici devono essere mantenuti entro il range di normalità. Se i livelli di calcio sierico diminuiscono al di sotto del range di normalità o si manifestano sintomi di ipocalcemia, devono essere apportati appropriati aggiustamenti di dose come mostrato nella sottostante tabella 2

Se la dose è stata interrotta, il calcio sierico corretto deve essere misurato entro 5 - 7 giorni

La sicurezza e l'efficacia di Cinacalcet Mylan nei bambini di età inferiore a 3 anni per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario non sono state stabilite. I dati disponibili sono insufficienti

Passaggio da etelcalcetide a Cinacalcet Mylan

Non sono stati studiati nei pazienti il passaggio da etelcalcetide a Cinacalcet Mylan e il periodo di wash-out appropriato. Nei pazienti che hanno interrotto etelcalcetide, Cinacalcet Mylan non deve essere iniziato prima del completamento di almeno tre sessioni di emodialisi successive, momento in cui deve essere misurato il calcio sierico. Assicurarsi che i livelli sierici di calcio siano all'interno del range di normalità prima di iniziare il trattamento con Cinacalcet Mylan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La dose iniziale di Cinacalcet Mylan raccomandata nell'adulto è pari a 30 mg due volte al giorno. La dose di cinacalcet deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane con la seguente sequenza posologica: 30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno come necessario per ridurre la concentrazione sierica di calcio fino al limite superiore della norma o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giorno.

Dopo l'inizio del trattamento con cinacalcet o dopo una modifica della dose si deve determinare il calcio sierico entro una settimana. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, la calcemia dovrà essere misurata ogni 2-3 mesi. A seguito della titolazione di cinacalcet fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovrà considerare un'interruzione della terapia con cinacalcet (vedere paragrafo 5.1).

La sicurezza e l'efficacia di cinacalcet nei bambini per il trattamento del carcinoma paratiroideo e dell'iperparatiroidismo primario non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Non è necessario modificare la dose iniziale. Cinacalcet deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a severa e il trattamento deve essere controllato attentamente durante l'aumento graduale della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per uso orale.

Le compresse devono essere assunte intere e non devono essere masticate, frantumate o divise.

Si raccomanda di assumere Cinacalcet Mylan durante i pasti o subito dopo il pasto, gli studi clinici hanno infatti dimostrato che la biodisponibilità del cinacalcet è maggiore se assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipocalcemia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

In pazienti adulti e in pazienti pediatrici trattati con Cinacalcet, sono stati riportati eventi pericolosi per la vita ed esiti fatali associati all'ipocalcemia. Parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni sono tra le manifestazioni dell'ipocalcemia. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio possono anche prolungare l'intervallo QT, potendo potenzialmente causare un'aritmia ventricolare secondaria all'ipocalcemia. Casi di prolungamento del QT e di aritmia ventricolare sono stati riportati in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con altri fattori di rischio per prolungamento del QT, come per esempio pazienti affetti da sindrome congenita nota del QT lungo o pazienti in trattamento con medicinali noti per causare prolungamento del QT.

Poiché cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un'eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Il calcio sierico deve essere misurato entro una settimana dopo l'inizio o l'aggiustamento della dose di cinacalcet.

Il trattamento con cinacalcet non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l'albumina) più bassa del limite inferiore del range di normalità.

Approssimativamente il 30% dei pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato cinacalcet, avevano avuto almeno un valore di calcio sierico inferiore a 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Cinacalcet Mylan deve essere iniziato solo per il trattamento dell'HPT secondario nei bambini di età ≥ 3 anni con ESRD in terapia dialitica di mantenimento, in cui HPT secondario non è adeguatamente controllato con la terapia standard e quando il calcio sierico è nel range superiore, o sopra, l'intervallo di riferimento specifico per l'età.

Monitorare attentamente i livelli di calcio sierico (vedere paragrafo 4.2) e l'aderenza del paziente durante il trattamento con cinacalcet. Non iniziare cinacalcet o aumentare la dose se si sospetta non aderenza.

Prima di iniziare cinacalcet e durante il trattamento, considerare i rischi e i benefici del trattamento e la capacità del paziente di rispettare le raccomandazioni di monitoraggio e gestione del rischio di ipocalcemia.

Informare i pazienti pediatrici e/o i loro caregiver dei sintomi dell'ipocalcemia e sull'importanza dell'aderenza alle istruzioni sul monitoraggio del calcio sierico, la posologia e il metodo di somministrazione.

Cinacalcet non è indicato nei pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi. In sperimentazioni cliniche, in pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, si è evidenziato un aumento del rischio di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) rispetto a pazienti con insufficienza renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza delle convulsioni. Pertanto, i livelli di calcio sierico devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono cinacalcet, in particolare nei pazienti con una storia di epilessia.

Sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/o di peggioramento della insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni dei livelli sierici di calcio (vedere paragrafo 4.8).

Somministrare cinacalcet con cautela nei pazienti che ricevono altri medicinali noti per diminuire il calcio sierico. Monitorare attentamente il calcio sierico (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti che ricevono cinacalcet non devono essere trattati con etalcalcetide. La somministrazione concomitante può portare a ipocalcemia severa.

Se il paratormone viene soppresso cronicamente a livelli di iPTH circa 1,5 volte al di sotto del limite superiore di normalità è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell'osso. Se nei pazienti trattati con cinacalcet i livelli di PTH scendono al di sotto dell'obiettivo raccomandato, si deve ridurre la dose di cinacalcet e/o di vitamina D o interrompere il trattamento.

Nei pazienti con ESRD i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico, condotto in pazienti adulti con ESRD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con cinacalcet e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con cinacalcet per un periodo di 3 anni. La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota.

Poiché nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (classificazione di Child-Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet 2-4 volte superiori, cinacalcet deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

La somministrazione concomitante di cinacalcet con altri medicinali noti per diminuire i livelli sierici di calcio può portare a un aumentato rischio di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che ricevono cinacalcet non devono essere trattati con etelcalcetide (vedere paragrafo 4.4).

Cinacalcet viene metabolizzato in parte dall'enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose di cinacalcet può essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con cinacalcet inizi o interrompa una terapia con un potente inibitore (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o induttore (per es. rifampicina) di questo enzima (vedere paragrafo 4.4).

I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è stata del 36-38% più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori. L'effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Può essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2.

Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2.400 mg t.i.d.) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet.

Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.

Medicinali metabolizzati dall'enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6. Nel caso in cui si somministri cinacalcet contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo, desipramina, nortriptilina, clomipramina) possono essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza (vedere paragrafo 4.4).

Desipramina: la somministrazione concomitante di 90 mg di cinacalcet qd con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90%: 3,0-4,4) nei metabolizzatori rapidi CYP2D6.

Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione).

Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R-warfarin e di S-warfarin e l'assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti indica che, nell'uomo, cinacalcet non è un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9.

Midazolam: la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam (2 mg), un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, per via orale, non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenzi la farmacocinetica di quelle classi di medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi, tra cui ciclosporina e tacrolimus.

Non vi sono dati clinici provenienti dall'uso di Cinacalcet in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale. Negli studi condotti su ratti e conigli gravidi non sono stati osservati effetti tossici sull'embrione/feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Cinacalcet Mylan deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto.

Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratti in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un'attenta valutazione del rapporto benefici/rischi, si dovrà prendere la decisione di interrompere l'allattamento al seno oppure il trattamento con Cinacalcet Mylan.

Non ci sono dati clinici relativi all'effetto di cinacalcet sulla fertilità. Non ci sono effetti sulla fertilità sugli studi condotti sugli animali.

Capogiri e convulsioni che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari sono stati riportati da pazienti trattati con Cinacalcet (vedere paragrafo 4.4).

Sulla base dei dati disponibili da pazienti ai quali è stato somministrato Cinacalcet in studi controllati con placebo e studi a braccio singolo, le reazioni avverse riportate più comunemente sono state nausea e vomito. Nausea e vomito sono stati di entità da lieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L'interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata principalmente dalla nausea e dal vomito.

Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet negli studi controllati con placebo e negli studi a braccio singolo, in base alla valutazione della miglior evidenza di causalità, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune ( ≥ 1/100 , < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 ,< 1/100); raro ( ≥ 1/10.000 < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati e nell'esperienza post-marketing:

* vedere paragrafo descrizione delle reazioni avverse selezionate

^† vedere paragrafo 4.4

Le reazioni di ipersensibilità, incluse angioedema e orticaria, sono state identificate durante l'utilizzo post-marketing di cinacalcet. Le frequenze dei singoli eventi, inclusi angioedema e orticaria, non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili.

Ipotensione e/o peggioramento della insufficienza cardiaca

Durante la sorveglianza della sicurezza post-marketing, sono stati riportati casi idiosincratici di ipotensione e/o peggioramento della insufficienza cardiaca in pazienti trattati con cinacalcet con funzionalità cardiaca compromessa, la frequenza di tali casi non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili.

Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia sono stati identificati durante l'uso post-marketing di cinacalcet, le frequenze di questi eventi non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di cinacalcet per il trattamento dell'HPT secondario in pazienti pediatrici con ESRD in dialisi è stata valutata in due studi controllati e randomizzati e in uno studio a braccio singolo (vedere paragrafo 5.1). Tra tutti i soggetti pediatrici esposti a cinacalcet negli studi clinici, un totale di 19 soggetti (24,1%; 64,5 per 100 soggetti/anno) hanno avuto almeno un evento avverso di ipocalcemia. Un evento con esito fatale è stato riportato in un paziente con ipocalcemia severa arruolato in uno studio clinico pediatrico (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In pazienti adulti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giorno senza che abbiano causato problemi di sicurezza. Una dose giornaliera di 3,9 mg/kg è stata prescritta ad un paziente pediatrico sottoposto a dialisi in uno studio clinico con conseguente lieve dolore allo stomaco, nausea e vomito.

Il sovradosaggio di Cinacalcet può portare a ipocalcemia. In caso di sovradosaggio si devono monitorare i pazienti al fine di rilevare eventuali segni e sintomi di ipocalcemia e si deve instaurare un trattamento sintomatico e di supporto. Poiché cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l'emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.

2 anni

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Povidone

Crospovidone (tipo A)

Magnesio stearato

Ipromellosa

Titanio biossido (E171)

Glicerolo triacetato

Indigotina (E132)

Ossido di ferro giallo (E172)