Roctavian

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione renale.

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti anziani. I dati disponibili per i pazienti di età pari e superiore a 65 anni sono limitati.

La sicurezza e l'efficacia di ROCTAVIAN nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

ROCTAVIAN deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. Non infondere come bolo/push endovenoso.

Somministrare il medicinale in un contesto in cui siano immediatamente disponibili personale e apparecchiature per il trattamento delle reazioni correlate all'infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

La somministrazione di ROCTAVIAN può iniziare a una velocità di infusione di 1 mL/min, che può essere aumentata ogni 30 minuti di 1 mL/min fino a una velocità massima di 4 mL/min. La velocità di infusione può essere rallentata oppure l'infusione può essere interrotta se il paziente sviluppa una reazione correlata a infusione (vedere paragrafo 4.4).

Per istruzioni dettagliate sulla preparazione, sulla somministrazione e sullo smaltimento del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

L'esperienza in pazienti con patologie epatiche o trattati con medicinali potenzialmente epatotossici è limitata (vedere paragrafo 5.1). La sicurezza e l'efficacia di ROCTAVIAN in queste circostanze non sono state stabilite. L'efficacia di valoctocogene roxaparvovec si basa sull'espressione epatocellulare dell'hFVIII-SQ. Non è nota la misura in cui un numero ridotto di cellule epatiche trasducibili (ad es. a causa di cirrosi) o la perdita nel tempo di cellule epatiche trasdotte (ad es. a causa di epatite attiva o esposizione ad agenti epatotossici) può influire sull'effetto terapeutico di valoctocogene roxaparvovec.

Valoctocogene roxaparvovec è controindicato nei pazienti con infezioni epatiche acute o croniche non controllate oppure nei pazienti con fibrosi epatica significativa o cirrosi note (vedere paragrafo 4.3).

Questo medicinale non è raccomandato per l'uso in pazienti con altre patologie epatiche, con alterazioni dei valori epatici di laboratorio (ALT, AST, GGT o bilirubina totale oltre 1,25 volte l'ULN in base ad almeno 2 misurazioni oppure INR pari o superiore a 1,4) o in pazienti con anamnesi di neoplasia epatica (vedere Monitoraggio della funzionalità epatica e del fattore VIII). Prima di prescrivere valoctocogene roxaparvovec, i pazienti devono essere valutati per la neoplasia epatica.

Prima di usare questo medicinale in pazienti con qualsiasi patologia epatica o trattati con medicinali potenzialmente epatotossici, i medici devono tenere conto della possibilità di riduzione dell'effetto terapeutico e di reazioni epatiche più gravi, nonché dell'eventuale necessità di modificare i medicinali concomitanti, lasciando il tempo per un periodo di washout se necessario (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

L'effetto del consumo di alcol sull'entità e la durata dell'effetto terapeutico non è noto. Negli studi clinici, alcuni aumenti dell'ALT sono stati attribuiti al consumo di alcol. Si raccomanda che i pazienti si astengano dal consumo di alcol per almeno un anno dopo la somministrazione di questo medicinale e successivamente limitino l'uso di alcol.

Dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec, la maggior parte dei pazienti (83%) ha manifestato reazioni epatiche indicate da un aumento dell'ALT (vedere paragrafo 4.8), alcune delle quali erano temporaneamente correlate a una riduzione dell'espressione della proteina del transgene del fattore VIII. Il meccanismo di queste reazioni non è stato ancora stabilito.

Dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec devono essere monitorati l'ALT e i livelli di attività del fattore VIII (vedere Monitoraggio della funzionalità epatica e del fattore VIII) e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con corticosteroidi in risposta agli aumenti dell'ALT per controllare le reazioni epatiche e prevenire o attenuare una riduzione potenziale dell'espressione del transgene.

Quando stabiliscono l'indicazione e i tempi di somministrazione di valoctocogene roxaparvovec per un singolo paziente, i medici devono assicurare la disponibilità del paziente per un attento monitoraggio dei parametri epatici di laboratorio e dell'attività del fattore VIII dopo la somministrazione e verificare che i rischi associati al regime di corticosteroidi siano accettabili per il singolo paziente. L'esperienza con i regimi a base di altri agenti immunosoppressivi è limitata (vedere paragrafo 4.8).

L'attività del fattore VIII prodotta da ROCTAVIAN nel plasma umano è più elevata se misurata con un test di coagulazione “one stage” (OSA) rispetto ai test di substrato cromogeno (CSA). Negli studi clinici, è stata osservata una correlazione elevata tra i livelli di attività del fattore VIII determinati con OSA e CSA nell'intera gamma di risultati di ciascun test. Per il monitoraggio clinico di routine dei livelli di attività del fattore VIII, possono essere utilizzati altri test. In base ai risultati degli studi clinici, si può approssimare che il fattore di conversione tra i test sia: OSA = 1,5 × CSA. Ad esempio, un livello di attività del fattore VIII di 50 UI/dL determinato con CSA corrisponde a un livello di 75 UI/dL determinato con OSA. Negli studi clinici sono stati utilizzati i seguenti test di laboratorio centrale: acido ellagico per OSA (risultati simili sono stati ottenuti per silice e caolino) e fattore IX bovino per CSA (risultati simili sono stati ottenuti per fattore IX umano).

Quando si passa da prodotti emostatici (ad es. emicizumab) precedenti alla terapia con valoctocogene roxaparvovec, i medici devono fare riferimento alle rispettive informazioni sul prodotto per evitare il potenziale di interferenza del test di determinazione dell'attività del fattore VIII durante il periodo di transizione.

Nel primo anno successivo alla somministrazione di ROCTAVIAN, il monitoraggio epatico e del fattore VIII ha lo scopo di rilevare gli aumenti dell'ALT, che possono essere accompagnati da una riduzione dell'attività del fattore VIII e possono indicare la necessità di iniziare un trattamento con corticosteroidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Dopo il primo anno di somministrazione, il monitoraggio epatico e del fattore VIII serve a valutare di routine rispettivamente la salute epatica e il rischio di sanguinamento.

Prima della somministrazione di ROCTAVIAN, deve essere eseguita una valutazione basale della salute epatica (incluse prove di funzionalità epatica entro 3 mesi e una recente valutazione della fibrosi entro 6 mesi utilizzando modalità di imaging, come l'elastografia a ultrasuoni, o valutazioni di laboratorio). Prendere in considerazione di eseguire almeno due misurazioni dell'ALT prima della somministrazione oppure utilizzare una media delle misurazioni precedenti dell'ALT per stabilire l'ALT basale del paziente. Si raccomanda di valutare la funzionalità epatica mediante un approccio multidisciplinare che coinvolga un epatologo, per adattare al meglio il monitoraggio della condizione del singolo paziente.

Si raccomanda (ove possibile) di utilizzare lo stesso laboratorio per i test epatici al basale e il monitoraggio nel corso del tempo, in particolare durante il periodo dedicato alle decisioni sul trattamento con corticosteroidi, per ridurre al minimo l'impatto della variabilità tra laboratori.

Dopo la somministrazione, l'ALT e i livelli di attività del fattore VIII del paziente devono essere monitorati secondo la Tabella 2. Al fine di facilitare l'interpretazione dei risultati dell'ALT, il monitoraggio dell'ALT deve essere accompagnato dal monitoraggio dell'aspartato aminotransferasi (AST) e della creatinfosfochinasi (CPK), per escludere cause alternative di aumenti dell'ALT (inclusi medicinali o agenti potenzialmente epatotossici, consumo di alcol o intensa attività fisica). In base agli aumenti dell'ALT del paziente, può essere indicato un trattamento con corticosteroidi (vedere Trattamento con corticosteroidi). Durante la riduzione graduale dei corticosteroidi, si raccomanda un monitoraggio settimanale e quando clinicamente indicato.

Deve essere assicurata la disponibilità del paziente per il monitoraggio frequente dei parametri di laboratorio epatici e dell'attività del fattore VIII dopo la somministrazione.

^a Durante la riduzione graduale dei corticosteroidi, si raccomanda un monitoraggio settimanale e quando clinicamente indicato. A seconda della singola situazione, può essere inoltre indicato l'adattamento della frequenza di monitoraggio.

^b Il monitoraggio dell'ALT deve essere accompagnato dal monitoraggio dell'AST e della CPK, per escludere cause alternative di aumenti dell'ALT (inclusi medicinali o agenti potenzialmente epatotossici, consumo di alcol o intensa attività fisica).

Se un paziente torna all'uso preventivo di concentrati di fattore VIII/agenti emostatici per il controllo emostatico, prendere in considerazione un monitoraggio e una gestione coerenti con le istruzioni relative a tali agenti. Il controllo annuo della salute deve includere le prove di funzionalità epatica.

Dopo la somministrazione è stata osservata variabilità inter-pazienti del livello di attività del fattore VIII senza l'identificazione di potenziali fattori di variabilità. Nello studio 270-301, la variabilità inter-pazienti non era spiegabile con le caratteristiche basali, demografiche dei pazienti oppure con altri fattori predittivi. Alcuni pazienti possono presentare bassi livelli di attività del fattore VIII dopo il trattamento con ROCTAVIAN, ma possono trarre comunque un beneficio clinico in termini di una riduzione del fabbisogno di fattore VIII esogeno e dei tassi annualizzati di sanguinamento. Nella popolazione dello studio è stata osservata una tendenza a livelli inferiori di attività del fattore VIII nei pazienti di etnia nera. Considerando l'esigua dimensione del campione, il numero limitato di centri che arruolavano pazienti di etnia nera rispetto alla popolazione generale, l'esistenza di fattori di confondimento potenziali e di molteplici analisi post-hoc, questa tendenza non era sufficiente a permettere di trarre conclusioni significative sulle differenze nei tassi di risposta in base all'etnia o ad altri fattori che influenzano l'espressione del fattore VIII dopo l'infusione di valoctocogene roxaparvovec. Nonostante le differenze nei livelli di attività del fattore VIII, gli ABR e l'uso annualizzato di fattore VIII sono risultati simili tra le etnie.

Nello studio 270-301, i corticosteroidi sono stati iniziati quando sono stati osservati aumenti dell'ALT per attenuare le risposte infiammatorie potenziali e le relative riduzioni possibili dell'espressione del fattore VIII. È fornito il regime di corticosteroidi raccomandato basato sull'esperienza clinica attuale. Si raccomanda di vedere le informazioni sul prodotto sui corticosteroidi per i rischi e le precauzioni necessarie.

Se l'ALT di un paziente aumenta a un livello superiore a 1,5 × basale (vedere sopra la definizione di basale in Monitoraggio della funzionalità epatica e del fattore VIII) o superiore all'ULN, si raccomanda di valutare le cause alternative dell'aumento dell'ALT (inclusi medicinali o agenti potenzialmente epatotossici, consumo di alcol o intensa attività fisica). Si può prendere in considerazione di ripetere le analisi di laboratorio dell'ALT entro 24-48 ore e, se clinicamente indicato, eseguire ulteriori analisi per escludere eziologie alternative (vedere paragrafo 4.5). In assenza di una causa alternativa dell'aumento dell'ALT, un regime di corticosteroidi va iniziato tempestivamente a una dose giornaliera di 60 mg di prednisone (o dose equivalente di un altro corticosteroide) per 2 settimane. La dose giornaliera di corticosteroidi può essere ridotta gradualmente secondo la Tabella 3. I pazienti con livelli basali di ALT compresi tra > ULN e 1,25 × ULN devono iniziare il regime di corticosteroidi descritto nella Tabella 3 se l'ALT aumenta al di sopra di 1,5 × basale.

Nei pazienti che non hanno raggiunto livelli di attività del fattore VIII di almeno 5 UI/dL entro 5 mesi, la somministrazione di corticosteroidi non ha migliorato l'espressione del fattore VIII. Il beneficio dell'inizio o del prolungamento di un ciclo di corticosteroidi oltre 5 mesi in questa popolazione è limitato, a meno che non sia utilizzato per gestire aumenti significativi dell'ALT o preoccupazioni per la salute epatica.

Le informazioni relative al beneficio dell'inizio di un nuovo trattamento con corticosteroidi dopo il primo anno di somministrazione di ROCTAVIAN sono limitate.

^a Aumentare la dose di corticosteroidi fino a un massimo di 1,2 mg/kg se l'ALT continua ad aumentare o non è migliorata dopo 2 settimane, dopo aver escluso le cause alternative dell'aumento dell'ALT.

^b La riduzione graduale dei corticosteroidi può iniziare dopo 2 settimane se i livelli dell'ALTrimangono stabili e/o prima se i livelli dell'ALT iniziano a diminuire. La riduzione graduale può essere personalizzata in base all'andamento della funzionalità epatica, tenendo conto delle condizioni mediche del paziente, della sua tolleranza ai corticosteroidi e della possibilità di sintomi da sospensione.

Se i corticosteroidi sono controindicati, può essere presa in considerazione un'altra terapia immunosoppressiva. Si raccomanda una consultazione multidisciplinare che coinvolga un epatologo, per adattare al meglio l'alternativa ai corticosteroidi e il monitoraggio della condizione del singolo paziente. I medici devono inoltre prendere in considerazione di sospendere i corticosteroidi nei casi in cui non siano efficaci o tollerati. L'esperienza sull'uso di immunosoppressori alternativi è limitata (vedere paragrafo 4.8). Se l'ALT non è migliorata nonostante 4 settimane di dose massima di corticosteroidi ed è superiore a 3 × ULN, si possono prendere in considerazione immunosoppressori alternativi e, inoltre, ulteriori indagini di cause alternative degli aumenti dell'ALT.

Sono in corso esami diagnostici per determinare il regime di corticosteroidi ottimale.

Deve essere valutata la capacità del paziente di ricevere corticosteroidi che possono essere necessari per un periodo di tempo prolungato. È necessario accertarsi che i rischi associati al regime descritto siano probabilmente accettabili per il singolo paziente.

Le reazioni correlate all'infusione di valoctocogene roxaparvovec possono avere molteplici manifestazioni (quali manifestazioni cutanee, delle mucose, respiratorie, gastrointestinali e cardiovascolari, nonché piressia) e possono richiedere la riduzione della velocità di infusione, l'interruzione dell'infusione, un intervento farmacologico e un periodo di osservazione prolungato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

I pazienti devono essere monitorati durante e dopo l'infusione per individuare possibili reazioni a infusione acute (vedere paragrafo 4.8). Quando si dimette il paziente, si deve istruirlo a rivolgersi a un medico in caso di una nuova reazione o della ricomparsa di una reazione.

Un aumento dell'attività del fattore VIII può contribuire al singolo rischio multifattoriale di eventi trombotici venosi e arteriosi di un paziente. Non vi è esperienza in pazienti con un'anamnesi rilevante di eventi trombotici/tromboembolici venosi o arteriosi oppure anamnesi nota di trombofilia.

Alcuni pazienti hanno manifestato aumenti dell'attività del fattore VIII fino a livelli superiori all'ULN (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere valutati prima e dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec per determinare i fattori di rischio per la trombosi e i fattori generali di rischio cardiovascolare. In base ai livelli di attività del fattore VIII raggiunti, i pazienti devono essere consigliati a seconda della loro condizione specifica. I pazienti devono rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui notino segni o sintomi che possono essere indicativi di un evento trombotico.

I pazienti di sesso maschile devono essere informati della necessità, per loro e per le loro partner in età fertile, di utilizzare misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

Non vi è esperienza con la donazione di sangue oppure organi, tessuti e cellule per il trapianto successivamente a una terapia genica basata su vettore dell'AAV. Pertanto, i pazienti trattati con questo medicinale non devono donare sangue oppure organi, tessuti o cellule per il trapianto. Questa informazione è riportata nella Scheda del Paziente che deve essere consegnata al paziente dopo il trattamento.

Negli studi clinici pre-registrativi non sono stati arruolati pazienti immunocompromessi, compresi pazienti sottoposti a trattamento immunosoppressivo nei 30 giorni precedenti all'infusione di valoctocogene roxaparvovec. La sicurezza e l'efficacia di questo medicinale in questi pazienti non sono state stabilite. L'uso in pazienti immunocompromessi è basato sul giudizio del medico, tenendo conto lo stato di salute generale del paziente e la possibilità di uso di corticosteroidi dopo il trattamento con valoctocogene roxaparvovec.

Solo pochi pazienti con infezione da HIV sono stati trattati con valoctocogene roxaparvovec nell'ambito di studi clinici. Tra questi, un paziente ha manifestato un aumento degli enzimi epatici indicativo di un'interazione con efavirenz incluso nel suo regime terapeutico anti-HIV. Considerando il rischio di epatotossicità e/o di un effetto sull'espressione del fattore VIII, il regime terapeutico anti-retrovirale esistente di un paziente con HIV deve essere attentamente valutato prima di iniziare il trattamento e dopo il trattamento con valoctocogene roxaparvovec. Il medico curante l'infezione da HIV deve essere consultato per determinare se possa essere disponibile un regime terapeutico anti-retrovirale meno epatotossico e idoneo per il paziente e, se indicato, si deve passare il paziente al nuovo regime terapeutico anti-retrovirale, quando fattibile (vedere paragrafo 4.5).

Non vi è esperienza con la somministrazione di ROCTAVIAN in pazienti con infezioni acute (quali infezioni respiratorie acute o epatite acuta) o croniche non controllate (quali epatite B cronica attiva). È possibile che tali infezioni influiscano sulla risposta a valoctocogene roxaparvovec e ne riducano l'efficacia e/o causino reazioni avverse. Pertanto, questo medicinale è controindicato nei pazienti con tali infezioni (vedere paragrafo 4.3). In presenza di segni o sintomi di infezioni acute o croniche attive non controllate, il trattamento deve essere posticipato fino a quando l'infezione non sia risolta o controllata.

I pazienti che presentano o hanno presentato inibitori (anticorpi neutralizzanti) del fattore VIII sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici. Non è noto se o in quale misura questi inibitori influiscano sulla sicurezza o sull'efficacia di valoctocogene roxaparvovec.

Tutti i pazienti erano rimasti negativi agli inibitori del fattore VIII in tutti i momenti temporali valutati dopo l'infusione.

ROCTAVIAN non è indicato per l'uso in pazienti con anamnesi di inibitori del fattore VIII.

Dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII mediante osservazioni cliniche e analisi di laboratorio appropriate.

Uso di concentrati di fattore VIII o agenti emostatici dopo il trattamento con valoctocogene roxaparvovec

Dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec:

Non è ancora noto se o in quali condizioni la terapia con valoctocogene roxaparvovec possa essere ripetuta e in quale misura gli anticorpi con reazione crociata possano interagire con i capsidi dei vettori dell'AAV utilizzati da altre terapie geniche, con un impatto potenziale sulla loro efficacia.

È stata condotta un'analisi del sito di integrazione su campioni di tessuto epatico di 5 pazienti trattati con ROCTAVIAN negli studi clinici. I campioni sono stati prelevati circa 0,5-4,1 anni dopo la dose. L'integrazione del vettore nel DNA genomico umano è stata osservata in tutti i campioni.

ROCTAVIAN può inoltre inserirsi nel DNA di altre cellule del corpo umano (come osservato nei campioni di DNA della paratiroide di un paziente trattato con ROCTAVIAN in uno studio clinico). La rilevanza clinica dei singoli eventi di integrazione non è nota a oggi, ma si sa che i singoli eventi di integrazione possono potenzialmente contribuire a un rischio di malignità (vedere paragrafo 5.3).

Finora, non sono stati riportati casi di neoplasie associati al trattamento con ROCTAVIAN. Nel caso in cui si sviluppi una neoplasia, contattare il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio per ricevere istruzioni sul prelievo di campioni del paziente per l'analisi del sito di integrazione.

Si prevede che i pazienti vengano arruolati in un registro che permetta di seguire i pazienti emofiliaci per 15 anni, per confermare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di questa terapia genica.

Questo medicinale contiene 29 mg di sodio per flaconcino, equivalente all'1,5% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati effettuati studi d'interazione in vivo.

L'uso di valoctocogene roxaparvovec con medicinali o sostanze epatotossiche richiede cautela a causa dell'esperienza limitata. La sicurezza e l'efficacia di valoctocogene roxaparvovec in queste circostanze non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4).

Prima di somministrare valoctocogene roxaparvovec a pazienti trattati con medicinali potenzialmente epatotossici o che usano altri agenti epatotossici (inclusi alcol, prodotti erboristici e integratori alimentari potenzialmente epatotossici) e quando si decide in merito all'accettabilità di tali agenti dopo il trattamento con valoctocogene roxaparvovec, i medici devono tenere conto che possono ridurre l'efficacia di valoctocogene roxaparvovec e aumentare il rischio di reazioni epatiche più gravi, in particolare durante il primo anno dopo la somministrazione di valoctocogene roxaparvovec (vedere paragrafo 4.4).

In un paziente, è stata rilevata attività ridotta del fattore VIII senza aumento dell'ALT dopo l'inizio di un trattamento con isotretinoina sistemica dopo l'infusione di valoctocogene roxaparvovec; l'attività del fattore VIII era 75 UI/dL alla settimana 60 ed è transitoriamente diminuita a < 3 UI/dL alla settimana 64, dopo l'inizio dell'isotretinoina. Dopo l'interruzione dell'isotretinoina alla settimana 72, l'attività del fattore VIII si è ristabilita a 46 UI/dL alla settimana 122. Uno studio in vitro su epatociti primari umani ha indicato che l'isotretinoina sopprimeva l'espressione del fattore VIII indipendentemente dall'epatotossicità. L'isotretinoina non è raccomandata nei pazienti che stanno beneficiando del valoctocogene roxaparvovec.

Un paziente HIV positivo trattato con un regime terapeutico anti-retrovirale costituito da efavirenz, lamivudina e tenofovir ha manifestato aumenti asintomatici di grado 3 secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) di ALT, AST e GGT (> 5,0 × ULN) e un aumento di grado 1 della bilirubina sierica (> ULN e fino a 1,5 × ULN) alla settimana 4, indicativi di un'interazione con efavirenz (vedere paragrafo 4.4). La reazione non ha risposto al trattamento con corticosteroidi ma ha risposto alla sospensione di efavirenz e si è risolta dopo che il regime terapeutico anti-retrovirale è stato sostituito con un regime non contenente efavirenz. Il paziente in seguito è tornato all'uso preventivo di concentrati di fattore VIII/agenti emostatici. Uno studio in vitro su epatociti primari umani ha indicato che efavirenz ha soppresso l'espressione del fattore VIII indipendentemente dall'epatotossicità. L'efavirenz non è raccomandato nei pazienti che stanno beneficiando del valoctocogene roxaparvovec. Si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di trattamenti diversi da efavirenz.

Gli agenti che possono ridurre o aumentare la concentrazione plasmatica di corticosteroidi (ad es. agenti che inducono o inibiscono il citocromo P450 3A4) possono diminuire l'efficacia del regime di corticosteroidi o aumentarne gli effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.4).

Prima dell'infusione di valoctocogene roxaparvovec, accertarsi che le vaccinazioni del paziente siano aggiornate. Il calendario delle vaccinazioni del paziente può dover essere riprogrammato per adattarsi alla terapia immunomodulante concomitante (vedere paragrafo 4.4). I vaccini vivi non devono essere somministrati ai pazienti durante la terapia immunomodulante.

Le reazioni avverse più comuni a ROCTAVIAN sono state aumenti di ALT (83%), AST (70%), LDH (57%) e CPK (48%), nausea (37%) e cefalea (35%).

^a Uno o più casi di livelli di attività del fattore VIII > 170 UI/dL (ULN del CSA usato) o > 150 UI/dL (ULN dell'OSA usato). Vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate.

^b Si considera reazione avversa solo durante le prime 48 ore dopo l'infusione.

^c Riflette le alterazioni di laboratorio superiori all'ULN.

^d Eruzione cutanea include eruzione maculo-papulosa e orticaria.

^e Stanchezza include letargia e malessere.

^f Reazioni correlate all'infusione includono manifestazioni cutanee, delle mucose e delle vie respiratorie (inclusi orticaria, prurito, eruzione maculo-papulosa, starnuto, tosse, dispnea, rinorrea, lacrimazione eccessiva e formicolio in gola), manifestazioni gastrointestinali (incluse nausea e diarrea), manifestazioni cardiovascolari (incluse pressione arteriosa aumentata, ipotensione, tachicardia e presincope) e manifestazioni muscoloscheletriche (inclusi mialgia e dolore dorso-lombare) nonché piressia, fremiti di freddo e brividi.

Undici pazienti (8%; 11/141) hanno manifestato reazioni correlate all'infusione con sintomi durante o entro circa 6 ore dopo la fine dell'infusione, inclusi uno o più dei seguenti effetti: manifestazioni cutanee, delle mucose e delle vie respiratorie (inclusi orticaria, prurito, eruzione maculo-papulosa, starnuto, tosse, dispnea, rinorrea, lacrimazione eccessiva e formicolio in gola), manifestazioni gastrointestinali (incluse nausea e diarrea), manifestazioni cardiovascolari (incluse pressione arteriosa aumentata, ipotensione, tachicardia e presincope) e manifestazioni muscoloscheletriche (inclusi mialgia e dolore dorso-lombare) nonché piressia, fremiti di freddo e brividi. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1 ora (intervallo: 0,25-5,87) dall'inizio dell'infusione e la durata mediana è stata di 1 ora. Quattro (4) pazienti hanno manifestato reazioni durante l'infusione. Tre (3) di questi pazienti hanno manifestato una reazione da ipersensibilità di grado 3 secondo CTCAE e si è resa necessaria l'interruzione temporanea dell'infusione, seguita da una ripresa a velocità inferiore. Tutti i pazienti che hanno manifestato reazioni correlate all'infusione hanno completato le infusioni. Sette (7) degli 11 pazienti sono stati trattati con uno o più dei seguenti medicinali; antistaminici sistemici, corticosteroidi e/o antiemetici. Inoltre, 1 paziente è stato trattato con liquidi endovenosi e adrenalina. Tutti gli eventi di reazioni correlate all'infusione si sono risolti senza conseguenze

Alterazioni dei valori epatici di laboratorio

Nella Tabella 5 sono descritte le alterazioni dei valori epatici di laboratorio successive alla somministrazione di ROCTAVIAN. Sono ulteriormente caratterizzati gli aumenti dell'ALT, che possono essere accompagnati da una riduzione dell'attività del fattore VIII e possono indicare la necessità di iniziare un trattamento con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).

^a Grado 2 secondo CTCAE: > 3,0 e fino a 5,0 × ULN

^b Grado 3 secondo CTCAE: > 5,0 × ULN

^c I valori post-basali sono basati sul grado più elevato secondo CTCAE

^d Nessun paziente ha manifestato aumenti di grado 3 secondo CTCAE

^e Grado 2 secondo CTCAE: > 1,5 e fino a 3,0 × ULN

^f Grado 3 secondo CTCAE: > 3,0 e fino a 10,0 × ULN

Il quarantaquattro per cento (44%) degli aumenti dell'ALT al di sopra dell'ULN si è verificato entro le prime 26 settimane; il 29% degli aumenti dell'ALT si è verificato nelle settimane dalla 27 alla 52 e il 27% degli aumenti dell'ALT si è verificato oltre 52 settimane dopo la somministrazione. La durata mediana degli aumenti dell'ALT al di sopra dell'ULN è stata di 3 settimane. Novantasette (97) dei 141 pazienti (69%) hanno manifestato due o più episodi di aumenti dell'ALT al di sopra dell'ULN.

Dodici (9%) pazienti hanno manifestato aumenti dell'ALT di grado 3 (15 episodi totali). L'intervallo degli aumenti dell'ALT di grado 3 era da 216 UI/dL a 623 UI/dL. La maggior parte degli aumenti dell'ALT di grado 3 (73%) si è verificata entro le prime 26 settimane, 3 (20%) si sono verificati nelle settimane dalla 27 alla 52 e 1 (7%) si è verificato oltre 52 settimane dopo la somministrazione. Tutti gli aumenti dell'ALT di grado 3 si sono risolti con corticosteroidi, inclusi 2 pazienti trattati con metilprednisolone e.v.

Nei pazienti con aumenti dell'ALT al di sopra dell'ULN, il tempo mediano (intervallo) alla riduzione iniziale dell'ALT (definita come la prima diminuzione di almeno 10 U/L o ALT ≤ ULN) dopo un nuovo trattamento con corticosteroidi o aumento della dose di corticosteroidi è stato di 8 (2, 71) giorni.

Nello studio 270–301, 106 dei 134 pazienti (79%) sono stati trattati con corticosteroidi (prednisone o prednisolone) in risposta ad aumenti dell'ALT a partire da una mediana di 8 settimane dopo la somministrazione di ROCTAVIAN. La maggior parte di questi pazienti (93%; 99 su 106) ha iniziato il trattamento con corticosteroidi entro le prime 26 settimane, 6 pazienti (6%) hanno iniziato il trattamento con corticosteroidi tra le settimane 26 e 52 e 1 paziente ha iniziato il trattamento con corticosteroidi dopo 52 settimane. L'intervallo di tempo per l'inizio dei corticosteroidi dipendeva dalla variabilità tra i pazienti del momento del primo aumento dell'ALT e dalle differenze nei criteri di soglia dell'ALT definiti per l'inizio dei corticosteroidi, che sono cambiati durante lo svolgimento dello studio. La durata mediana (intervallo) totale dell'uso di corticosteroidi (incluso il trattamento ripetuto) è stata di 33 (3, 120) settimane. Un regime di corticosteroidi prolungato è stato inoltre osservato nei pazienti che non hanno raggiunto un livello di attività del fattore VIII > 5 UI/dL (risposta subottimale). L'estensione della durata del trattamento con corticosteroidi non ha determinato un beneficio significativo prolungato per i livelli di fattore VIII (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio 270-301, i pazienti sono stati trattati con immunosoppressori alternativi (AIS) diversi da prednisone o prednisolone a causa dell'incapacità di tollerare i corticosteroidi o della loro inefficacia. Diciannove (14%) pazienti avevano livelli di ALT superiori all'ULN prima del trattamento con AIS. Questi medicinali includevano uno o più dei seguenti: tacrolimus, micofenolato e budesonide. È stato somministrato metilprednisolone e.v. a 2 pazienti per aumenti dell'ALT di grado 3.

È stato condotto uno studio in aperto (270-303) in 22 pazienti per valutare gli effetti di un trattamento preventivo con corticosteroidi a partire dal giorno dell'infusione di ROCTAVIAN. I pazienti trattati con corticosteroidi preventivi presentavano livelli di attività del fattore VIII inferiori alla settimana 52 rispetto ai pazienti inclusi nello studio 270–301. Questo trattamento preventivo con corticosteroidi era associato a un numero inferiore di episodi di aumento dell'ALT al di sopra dell'ULN, tuttavia il grado di severità dell'incremento dell'ALT era simile a quello osservato con il trattamento reattivo con corticosteroidi utilizzato nello studio 270–301 e raccomandato nel paragrafo 4.4.

Negli studi 270–201 e 270–301 erano inclusi pazienti che presentavano uno o più casi di livelli di attività del fattore VIII al di sopra dell'ULN (vedere Tabella 6 e paragrafo 4.4). Due (2) pazienti hanno avuto livelli transitori di attività del fattore VIII al di sopra del limite di quantificazione del test (> 463 UI/dL per CSA e > 500 UI/dL per OSA). Un paziente è stato trattato con enoxaparina per la profilassi della tromboembolia venosa a seconda dei suoi fattori di rischio specifici. Per tre (3) dei 38 (8%) pazienti nello studio 270–301 e nessuno dei pazienti nello studio 270–201 i livelli di attività del fattore VIII rimanevano al di sopra dell'ULN alla data del cut-off dei dati.

^a ULN > 150 UI/dL per OSA e ULN > 170 UI/dL per CSA. Immunogenicità

Negli studi 270-201 e 270-301, tutti i pazienti trattati dovevano risultare negativi agli anticorpi anti-AAV5 e negativi (< 0,6 BU) agli inibitori del fattore VIII con un test Bethesda

Nijmegen-modificato dopo un minimo di 150 giorni di esposizione nel corso della vita alla terapia sostitutiva del fattore VIII (vedere paragrafi 4.1 e 4.4).

Dopo l'infusione di ROCTAVIAN, tutti i pazienti sono rimasti negativi agli inibitori del fattore VIII in tutti i momenti temporali valutati dopo l'infusione alla data del cut-off.

Tutti i pazienti sono risultati sieroconvertiti in positivi agli anticorpi anti-AAV5 entro 8 settimane dalla somministrazione. I titoli medi di anticorpi anti-AAV5 totali hanno raggiunto il picco

entro 36 settimane dopo la somministrazione e sono rimasti stabili fino all'ultimo momento temporale valutato.

I pazienti trattati con ROCTAVIAN sono stati valutati per le risposte immunitarie cellulari contro il capside dell'AAV5 e il prodotto a base di transgene del fattore VIII utilizzando un test IFN-γ ELISpot. Sono state rilevate risposte immunitarie cellulari specifiche del capside dell'AAV5 a partire dalla settimana 2 dopo la somministrazione della dose e spesso sono diminuite o si sono convertite in negativo nel corso delle prime 52 settimane nella maggior parte dei pazienti con dati disponibili.

Le risposte specifiche del fattore VIII sono state rilevate in un numero inferiore di soggetti, spesso sporadicamente in un unico momento temporale, con conversione in negativo nella maggior parte dei pazienti. Non è stato possibile stabilire alcuna associazione tra le risposte immunitarie cellulari al fattore VIII e i livelli di ALT o di attività del fattore VIII.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato sotto:

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