Orkambi - Compresse Rivestite

Orkambi compresse è indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC), in pazienti di età pari o superiore a 6 anni omozigoti per la mutazione F508del nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica(CFTR) (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Orkambi deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza della mutazione F508del deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, in entrambi gli alleli del gene CFTR.

I pazienti possono iniziare il trattamento in qualsiasi giorno della settimana.

Questo medicinale deve essere assunto con alimenti contenenti grassi. Un pasto o uno spuntino contenente grassi deve essere consumato subito prima o subito dopo la somministrazione della dose (vedere paragrafo 5.2).

Se sono trascorse meno di 6 ore dall'ora della dose dimenticata, la dose prevista deve essere assunta con alimenti contenenti grassi. Se sono trascorse più di 6 ore, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista. Non si deve prendere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori del CYP3A nei pazienti che stanno assumendo Orkambi. Tuttavia, quando si inizia il trattamento in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, ridurre la dose a una compressa al giorno (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni; lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni) per la prima settimana di trattamento, per tenere conto dell'effetto di induzione allo steady-state di lumacaftor. Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata.

Se il trattamento viene interrotto per più di una settimana e poi ripreso in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, ridurre la dose a una compressa al giorno (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni; lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni) per la prima settimana di ripresa del trattamento. Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A). Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), si raccomanda una riduzione della dose.

Non c'è esperienza sull'uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C), ma si prevede un'esposizione più elevata rispetto ai pazienti con compromissione epatica moderata. Pertanto, dopo avere valutato i rischi e i benefici del trattamento, Orkambi deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica severa, a una dose ridotta (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Per gli aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica, vedere Tabella 2.

Tabella 2: Aggiustamenti della dose raccomandati per i pazienti con compromissione epatica

Compromissione epatica	Aggiustamento della dose	Dose giornaliera totale
Compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A)	Nessun aggiustamento della dose	Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 400 mg di lumacaftor + 500 mg di ivacaftor
		Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 800 mg di lumacaftor + 500 mg di ivacaftor
Compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B)	Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 2 compresse da 100 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 100 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo)	Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 300 mg di lumacaftor + 375 mg di ivacaftor
	Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 2 compresse da 200 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 200 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo)	Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 600 mg di lumacaftor + 375 mg di ivacaftor
Compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C)	Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 1 compressa da 100 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 100 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo) oppure una dose giornaliera ridotta	Per i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni 200 mg di lumacaftor + 250 mg di ivacaftor oppure una dose giornaliera ridotta
	Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 1 compressa da 200 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 200 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo) oppure una dose giornaliera ridotta	Per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni 400 mg di lumacaftor + 250 mg di ivacaftor oppure una dose giornaliera ridotta

La sicurezza e l'efficacia di Orkambi nei bambini al di sotto di 2 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1).

Per uso orale.

I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Non devono cioè masticare, rompere o dissolvere le compresse.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Lumacaftor/ivacaftor non è efficace nei pazienti affetti da FC che hanno la mutazione F508del su un allele, più un secondo allele con una mutazione che prevedibilmente determina una mancanza di produzione di CFTR o che non risponde a ivacaftor in vitro (vedere paragrafo 5.1).

Lumacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC che hanno una mutazione di gating (di classe III) nel gene CFTR in un allele, con o senza la mutazione F508del sull'altro allele. Poiché l'esposizione a ivacaftor viene ridotta in misura molto significativa quando è somministrato in associazione a lumacaftor, lumacaftor/ivacaftor non deve essere usato in questi pazienti.

Le reazioni avverse respiratorie (ad es. fastidio al torace, dispnea, broncospasmo e respirazione anomala) sono state più comuni durante l'inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor. Eventi respiratori gravi sono stati osservati con maggiore frequenza in pazienti con percentuale del volume espiratorio forzato in 1 secondo predetto (ppFEV₁) < 40 e possono comportare l'interruzione del medicinale. L'esperienza clinica in pazienti con ppFEV₁ < 40 è limitata e si raccomanda un monitoraggio supplementare di tali pazienti durante l'inizio della terapia (vedere paragrafo 4.8). Una riduzione transitoria del FEV₁ è stata inoltre osservata in alcuni pazienti dopo l'inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor. Non è consigliabile iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti con esacerbazione polmonare perché non c'è esperienza in merito.

Un aumento della pressione arteriosa è stato osservato in alcuni pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor. Durante il trattamento, la pressione arteriosa deve essere monitorata periodicamente in tutti i pazienti (vedere paragrafo 4.8).

Anomalie della funzionalità epatica, inclusa epatopatia avanzata, possono essere presenti nei pazienti affetti da FC. Un peggioramento della funzionalità epatica è stato riferito nei pazienti con epatopatia avanzata. Scompenso della funzione epatica, inclusa insufficienza epatica con esito fatale, è stato segnalato in pazienti affetti da FC con cirrosi preesistente e ipertensione portale trattati con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con epatopatia avanzata e solo se si prevede che i benefici superino i rischi. Se si decide di utilizzare lumacaftor/ivacaftor, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l'inizio del trattamento e la dose deve essere ridotta (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Un aumento delle transaminasi è stato segnalato con frequenza comune nei pazienti con FC trattati con lumacaftor/ivacaftor. In alcuni casi, questi aumenti sono stati associati ad aumenti concomitanti della bilirubinemia totale. Gli aumenti delle transaminasi sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici, rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Non essendo possibile escludere un'associazione con il danno epatico, si raccomanda di eseguire valutazioni dei test della funzione epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per i pazienti con storia di aumenti dei livelli di ALT, AST o bilirubina, si deve considerare un monitoraggio più frequente.

In caso di un aumento significativo dell'ALT o dell'AST, con o senza aumento della bilirubina (ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma [ULN], oppure ALT o AST > 3 volte l'ULN con bilirubina > 2 volte l'ULN e/o ittero clinico), si deve interrompere la somministrazione di lumacaftor/ivacaftor e monitorare attentamente i test di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie. Deve essere eseguita un'indagine approfondita delle potenziali cause e i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare la progressione clinica. Dopo la risoluzione dell'aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A. La somministrazione concomitante con substrati sensibili del CYP3A o substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Non si deve fare affidamento sui contraccettivi ormonali, inclusi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, come metodo di contraccezione efficace in caso di somministrazione concomitante con Orkambi (vedere paragrafo 4.5).

Ivacaftor è un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. Pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, iperico [Hypericum perforatum]), non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda cautela nell'uso di lumacaftor/ivacaftor in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Casi di opacità non congenita del cristallino, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con lumacaftor/ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile a ivacaftor (vedere paragrafo 5.3). Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con lumacaftor/ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento.

Lumacaftor/ivacaftor non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d'organo. Pertanto, l'uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere paragrafo 4.5 per le interazioni con gli immunosoppressori.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Sulla base dell'esposizione e delle dosi indicate, il profilo delle interazioni si ritiene identico per tutti i dosaggi e tutte le forme farmaceutiche.

Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A, mentre ivacaftor è un debole inibitore del CYP3A quando è somministrato in monoterapia. Esiste la possibilità che altri medicinali influiscano su lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante, e che lumacaftor/ivacaftor influisca su altri medicinali.

La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor e itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, non ha influito sull'esposizione a lumacaftor, ma ha aumentato di 4,3 volte l'esposizione a ivacaftor. A causa dell'effetto di induzione di lumacaftor sul CYP3A, allo steady-state, non si prevede che l'esposizione netta a ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A superi quella raggiunta in assenza di lumacaftor a una dose di 150 mg ogni 12 ore, la dose approvata di ivacaftor in monoterapia.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori del CYP3A in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor. Tuttavia, quando si inizia il trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, la dose deve essere aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli inibitori del CYP3A.

La somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha avuto un effetto minimo sull'esposizione a lumacaftor, ma ha ridotto l'esposizione a ivacaftor (AUC) del 57%. Pertanto, la somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli induttori del CYP3A.

Lumacaftor è un forte induttore del CYP3A. Ivacaftor è un debole inibitore del CYP3A quando è somministrato in monoterapia. L'effetto netto della terapia con lumacaftor/ivacaftor è prevedibilmente una forte induzione del CYP3A. Di conseguenza, l'uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati del CYP3A può ridurre l'esposizione di questi substrati (vedere paragrafo 4.4).

Gli studi in vitro indicano che lumacaftor ha il potenziale sia di inibire sia di indurre la P-gp. Inoltre, uno studio clinico condotto con ivacaftor in monoterapia ha dimostrato che ivacaftor è un debole inibitore della P-gp. Di conseguenza, l'uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati della P-gp (ad es. digossina) può alterare l'esposizione di questi substrati.

L'interazione con substrati del CYP2B6 e CYP2C non è stata studiata in vivo. Gli studi in vitro suggeriscono che lumacaftor ha il potenziale di indurre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19; tuttavia, in vitro è stata osservata anche l'inibizione del CYP2C8 e del CYP2C9. Inoltre, gli studi in vitro suggeriscono che ivacaftor può inibire il CYP2C9. Di conseguenza, l'uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor può alterare (ossia aumentare o diminuire) l'esposizione dei substrati del CYP2C8 e del CYP2C9, ridurre l'esposizione dei substrati del CYP2C19 e ridurre sostanzialmente l'esposizione dei substrati del CYP2B6.

Gli esperimenti in vitro mostrano che lumacaftor è un substrato per la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che inibiscono la BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lumacaftor. Lumacaftor inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e 3. Lumacaftor e ivacaftor sono inibitori della BCRP. La somministrazione concomitante di Orkambi con medicinali che sono substrati per il trasporto dell'OAT1/3 e della BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tali medicinali. Lumacaftor e ivacaftor non sono inibitori dell'OATP1B1, dell'OATP1B3 e del trasportatore di cationi organici (OCT) 1 e 2. Ivacaftor non è un inibitore dell'OAT1 e dell'OAT3.

La Tabella 3 riporta l'effetto accertato o previsto di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali, o l'effetto di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor. Le informazioni riportate nella Tabella 3 derivano principalmente da studi in vitro. Le raccomandazioni fornite nella colonna “Commento clinico“ nella Tabella 3 si basano su studi di interazione, rilevanza clinica o interazioni previste a causa delle vie di eliminazione. Le interazioni di maggiore rilevanza clinica sono elencate per prime.

Tabella 3: Interazioni accertate e altre interazioni potenzialmente significative - raccomandazioni posologiche per l'uso di lumacaftor/ivacaftor con altri medicinali

Nota: ↑ = aumento, ↓ = riduzione, ↔ = nessuna variazione; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.

*Sulla base di studi clinici di interazione. Tutte le altre interazioni riportate sono previsioni.

In pazienti trattati con Orkambi vi sono state segnalazioni di falsi positivi nei test di screening delle urine per il tetraidrocannabinolo (THC). Deve essere considerato un metodo di conferma alternativo per verificare i risultati.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

I dati relativi all'uso di lumacaftor/ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali condotti con Lumacaftor + Ivacaftor non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva e dello sviluppo, mentre effetti sono stati notati con ivacaftor solo a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di lumacaftor/ivacaftor durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con lumacaftor/ivacaftor.

Non è noto se lumacaftor e/o ivacaftor e metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione sia di lumacaftor sia di ivacaftor nel latte di femmine di ratto. Pertanto, il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con lumacaftor/ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Non sono disponibili dati riguardo agli effetti di lumacaftor e/o ivacaftor sulla fertilità negli esseri umani. Lumacaftor non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto. Ivacaftor ha alterato gli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3).

Ivacaftor, uno dei principi attivi di Orkambi, altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ivacaftor può causare capogiri (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti che manifestano capogiri durante il trattamento con Orkambi devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.

Le reazioni avverse più comuni negli studi clinici di fase 3 sono state: dispnea (14,0% vs. 7,8% con placebo), diarrea (11,0% vs. 8,4% con placebo) e nausea (10,2% vs. 7,6% con placebo).

Le reazioni avverse gravi comprendevano eventi epatobiliari, ad es. aumento delle transaminasi, epatite colestatica ed encefalopatia epatica.

Le reazioni avverse identificate dagli studi di fase 3 controllati verso placebo, della durata di 24 settimane (studi 1 e 2), nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni e da uno studio controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, nei pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni (studio 7), omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, sono presentate nella Tabella 4 ed elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Anche le reazioni avverse osservate con ivacaftor da solo sono riportate nella Tabella 4. Le reazioni avverse sono classificate in base ai criteri di frequenza MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

^* Reazioni avverse e frequenze osservate nei pazienti durante gli studi clinici con ivacaftor in monoterapia.

^† 1 paziente su 738

^‡ 2 pazienti su 738

I dati di sicurezza derivati da 1.029 pazienti di età pari o superiore a 12 anni, che erano omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR trattati con lumacaftor/ivacaftor per un ulteriore periodo massimo di 96 settimane nello studio di rollover per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia a lungo termine (studio 3), sono risultati simili a quelli rilevati negli studi controllati verso placebo della durata di 24 settimane (vedere paragrafo 5.1).

Durante gli studi 1 e 2, l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata dello 0,8%, 2,0% e 5,2% e dello 0,5%, 1,9% e 5,1% rispettivamente nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in quelli trattati con placebo. L'incidenza delle reazioni avverse correlate alle transaminasi è stata del 5,1% e del 4,6% rispettivamente nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in quelli trattati con placebo. Sette pazienti che avevano ricevuto lumacaftor/ivacaftor hanno manifestato reazioni avverse gravi di natura epatica con aumento delle transaminasi, 3 delle quali con concomitante aumento della bilirubina totale. Dopo l'interruzione di lumacaftor/ivacaftor, i test di funzionalità epatica sono tornati ai valori iniziali o sono migliorati sostanzialmente in tutti i pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Tra 7 pazienti con cirrosi e/o ipertensione portale preesistenti, trattati con lumacaftor/ivacaftor negli studi di fase 3 controllati verso placebo, un peggioramento della funzionalità epatica con aumento di ALT, AST, bilirubina ed encefalopatia epatica è stato osservato in un paziente. L'evento si è verificato entro 5 giorni dall'inizio del trattamento e si è risolto dopo l'interruzione di lumacaftor/ivacaftor (vedere paragrafo 4.4).

Casi post-marketing di scompenso della funzione epatica, inclusa insufficienza epatica con esito fatale, sono stati segnalati in pazienti affetti da FC con cirrosi preesistente e ipertensione portale che erano stati trattati con lumacaftor/ivacaftor (vedere paragrafo 4.4).

Durante gli studi 1 e 2, l'incidenza di reazioni avverse respiratorie (ad es. fastidio al torace, dispnea, broncospasmo e respirazione anomala) è stata del 26,3% nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, rispetto al 17,0% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di queste reazioni avverse è stata più comune nei pazienti con FEV₁ più basso prima del trattamento. Circa tre quarti degli eventi sono iniziati durante la prima settimana di trattamento e nella maggior parte dei pazienti gli eventi si sono risolti senza interruzione della terapia. La maggior parte delle reazioni avverse è stata di lieve o moderata severità, non grave e non ha comportato l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Durante uno studio clinico di fase 3b in aperto, della durata di 24 settimane (studio 5), in 46 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con malattia polmonare avanzata (ppFEV₁ < 40) [ppFEV₁ media pari a 29,1 al basale (intervallo: da 18,3 a 42,0)], l'incidenza di reazioni avverse respiratorie è stata del 65,2%. Nel sottogruppo di 28 pazienti che avevano iniziato il trattamento alla dose completa di lumacaftor/ivacaftor (2 compresse ogni 12 ore), l'incidenza è stata del 71,4%, mentre nei 18 pazienti che avevano iniziato il trattamento a una dose ridotta di lumacaftor/ivacaftor (1 compressa ogni 12 ore per un periodo fino a 2 settimane e poi aumentata alla dose completa), l'incidenza è stata del 55,6%. Dei pazienti che avevano iniziato il trattamento con lumacaftor/ivacaftor alla dose completa, un paziente ha avuto una reazione avversa respiratoria grave, in tre pazienti la dose è stata successivamente ridotta e tre pazienti hanno interrotto il trattamento. Non sono state osservate reazioni avverse respiratorie gravi, riduzioni o interruzioni della dose nei pazienti che avevano iniziato il trattamento alla dose dimezzata (vedere paragrafo 4.4).

Durante gli studi 1 e 2, l'incidenza di anomalie mestruali combinate (amenorrea, dismenorrea, menorragia, mestruazioni irregolari, metrorragia, oligomenorrea e polimenorrea) è stata del 9,9% nelle pazienti trattate con lumacaftor/ivacaftor e dell'1,7% in quelle trattate con placebo. Questi eventi mestruali si sono verificati con maggiore frequenza nel sottogruppo di pazienti che assumevano contraccettivi ormonali (25,0%) rispetto alle pazienti che non li assumevano (3,5%) (vedere paragrafo 4.5). La maggior parte di queste reazioni è stata di lieve o moderata severità e non grave. Nelle pazienti trattate con lumacaftor/ivacaftor, circa due terzi di queste reazioni si sono risolte e la durata mediana è stata di 10 giorni.

Durante gli studi 1 e 2, reazioni avverse correlate ad un aumento della pressione arteriosa (ad es. ipertensione, aumento della pressione arteriosa) sono state segnalate nello 0,9% (7/738) dei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in nessun paziente del gruppo placebo.

Nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor (pressione sistolica e diastolica media al basale rispettivamente 114 mmHg e 69 mmHg), l'aumento massimo rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 3,1 mmHg e 1,8 mmHg. Nei pazienti che avevano ricevuto il placebo (pressione sistolica e diastolica media al basale rispettivamente 114 mmHg e 69 mmHg), l'aumento massimo rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 0,9 mmHg e 0,9 mmHg.

La percentuale di pazienti che hanno registrato un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg in almeno due occasioni è stata rispettivamente del 3,4% e dell'1,5% nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, rispetto all'1,6% e allo 0,5% nei pazienti del gruppo placebo (vedere paragrafo 4.4).

Dati di sicurezza sono stati valutati in 60 pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni (studio 8), in 161 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni (studi 6 e 7) e in 194 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da FC, omozigoti per la mutazione F508del e trattati con lumacaftor/ivacaftor negli studi clinici. I pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati inclusi negli studi 1 e 2.

Il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è generalmente coerente con quello riscontrato nei pazienti adulti.

I dati sulla sicurezza a lungo termine, ottenuti da uno studio di rollover di estensione della durata di 96 settimane in 57 pazienti di età pari e superiore a 2 anni omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, sono risultati generalmente coerenti con quelli derivati dallo studio precedente della durata di 24 settimane, condotto in pazienti di età compresa tra 2 e 5 anni (studio 8) e con i dati di sicurezza nei pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni.

I dati sulla sicurezza a lungo termine, ottenuti da uno studio di rollover di estensione della durata di 96 settimane in 239 pazienti di età pari e superiore a 6 anni omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR (studio 9) sono risultati generalmente coerenti con quelli derivati dagli studi precedenti della durata di 24 settimane, condotti in pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni (studio 6 e studio 7).

Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane, condotto in 58 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni (studio 6), l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata del 5,3%, 8,8% e 19,3%. Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l'ULN. La somministrazione di lumacaftor/ivacaftor è stata mantenuta, o ripresa con esito positivo dopo la sospensione, in tutti i pazienti che avevano registrato aumenti delle transaminasi, eccetto in 1 paziente, che ha interrotto definitivamente il trattamento.

Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, in 204 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni (studio 7), l'incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l'ULN è stata dell'1,0%, 4,9% e 12,6%, nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, e del 2,0%, 3,0% e 7,9% nei pazienti trattati con placebo. Nessun paziente ha avuto livelli di bilirubina totale > 2 volte l'ULN. Due pazienti nel gruppo lumacaftor/ivacaftor e due pazienti nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di aumenti delle transaminasi.

Durante lo studio clinico di fase 3 in aperto, della durata di 24 settimane (studio 6), condotto in 58 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni (ppFEV₁ media pari a 91,4 al basale), l'incidenza di reazioni avverse respiratorie è stata del 6,9% (4/58).

Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane (studio 7), condotto in pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni (ppFEV₁ media pari a 89,8 al basale), l'incidenza di reazioni avverse respiratorie è stata del 18,4% nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e del 12,9% nei pazienti trattati con placebo. Una riduzione della ppFEV₁ all'inizio della terapia è stata osservata durante valutazioni spirometriche seriali post-dose. La variazione assoluta da prima della dose a 4-6 ore post-dose è stata pari a -7,7 il giorno 1 e a -1,3 il giorno 15 nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor. La riduzione post-dose si è risolta entro la settimana 16.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono disponibili antidoti specifici per il sovradosaggio di lumacaftor/ivacaftor. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, quali il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Le reazioni avverse che si sono verificate con un'incidenza maggiore di ≥ 5% nel periodo di somministrazione della dose sovraterapeutica, rispetto al periodo di somministrazione della dose terapeutica, sono state cefalea, eruzione cutanea generalizzata e aumento delle transaminasi.

3 anni

4 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa acetato succinato

Povidone (K30)

Sodio laurilsolfato

Magnesio stearato

Alcol polivinilico

Titanio biossido (E171)

Macrogol (3350)

Talco

Carminio (E120)

Blu brillante FCF lacca di alluminio (E133)

Carminio d'indaco lacca di alluminio (E132)

Gomma lacca

Ossido di ferro nero (E172)

Propilenglicole

Soluzione di ammoniaca concentrata