Londar

Terapia di sostituzione per il trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti adulti la cui pressione arteriosa è già adeguatamente controllata dalla combinazione di candesartan cilexetil, amlodipina e idroclorotiazide (HCT), assunti in concomitanza agli stessi dosaggi dell'associazione fissa.

La dose consigliata di LONDAR è di 1 capsula al giorno.

I pazienti controllati con dosi stabili di candesartan cilexetil, amlodipina e idroclorotiazide assunti contemporaneamente possono passare a LONDAR contenente le stesse dosi dei tre componenti.

LONDAR non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 18 anni poiché l'efficacia e la sicurezza non sono state stabilite in questa popolazione di pazienti.

È necessaria particolare cautela nei pazienti anziani a causa della loro suscettibilità allo squilibrio elettrolitico. Prestare cautela in caso di aumento del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale: 

In caso di somministrazione di LONDAR in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, si consiglia il monitoraggio periodico della funzionalità renale (clearance della creatinina pari a 30-60 mL/min) (vedere paragrafo 4.4). LONDAR è controindicato nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafo 4.3).

Si consiglia un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale nei pazienti con compromissione epatica. LONDAR è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa(vedere paragrafi 4.3, 5.2).

La capsula deve essere deglutita con una quantità sufficiente di liquidi (ad esempio, un bicchiere d'acqua).

La capsula non deve essere masticata e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora.

LONDAR può essere assunto con o senza cibo.

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Come con altri agenti che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, è possibile prevedere modifiche della funzione renale in pazienti suscettibili trattati con candesartan cilexetil/idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Il grado di compromissione renale non è correlato a variazioni delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina. Amlodipina non è dializzabile. A causa del rischio di sviluppare iperkaliemia, nei pazienti con funzionalità renale compromessa, è necessario monitorare attentamente gli elettroliti sierici e i livelli di urea nel sangue.

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi gravi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Distress Respiratory Syndrome, ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, il medicinale contenente idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide.

Vi sono limitate esperienze cliniche limitate circa l'uso di candesartan cilexetil/idroclorotiazide in pazienti che hanno subito un trapianto renale.

I medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l'azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale in presenza di rene unico.

Nei pazienti con deplezione del volume intravascolare e/o di sodio può verificarsi ipotensione sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l'uso di candesartan/idroclorotiazide non è raccomandato prima che questa condizione sia stata corretta.

Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, nei pazienti trattati con ARAII, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente l'ipotensione può essere così grave da giustificare l'impiego di liquidi per via endovenosa e/o vasopressori.

Come con altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con alterata funzionalità epatica o epatopatia progressiva, poiché minime alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono causare coma epatico. Non vi sono esperienze cliniche con candesartan cilexetil/idroclorotiazide in pazienti con compromissione epatica.

L'emivita plasmatica di amlodipina è prolungata e i valori dell'AUC sono maggiori in pazienti con funzionalità epatica compromessa; per questi pazienti non sono state stabilite raccomandazioni sui dosaggi. Amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta alla dose più bassa e deve essere usata con cautela sia all'inizio del trattamento che all'aumentare della dose. Nei pazienti con compromissione epatica severa possono essere richiesti un graduale aggiustamento della dose e un attento monitoraggio.

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con amlodipina con cautela. In uno studio clinico a lungo termine, controllato con placebo, in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV NYHA), l'incidenza riportata di edema polmonare è stata maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, l'uso di candesartan/idroclorotiazide non è raccomandato in questa popolazione.

Una determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli appropriati. I tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono causare squilibrio di liquido o di elettroliti (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia e alcalosi ipocloremica). I diuretici tiazidici possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e possono causare aumenti intermittenti e lievi delle concentrazioni sieriche di calcio. L'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare le prove di funzionalità paratiroidea. I diuretici tiazidici possono scatenare iponatriemia o aggravare l'iponatriemia presente. In casi isolati si osserva iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia). I livelli di sodio e/o la disidratazione devono essere corretti prima di iniziare la terapia con diuretici tiazidici.

Idroclorotiazide aumenta in maniera dose-dipendente l'escrezione urinaria di potassio che può indurre ipokaliemia. Questo effetto dell'idroclorotiazide sembra meno evidente quando associato a candesartan cilexetil. Il rischio di ipokaliemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi intensa, nei pazienti con inadeguato apporto orale di elettroliti e nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH). Il trattamento con candesartan cilexetil può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o compromissione della funzionalità renale. L'uso concomitante di candesartan cilexetil e idroclorotiazide e ACE inibitori, aliskiren, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, o sostituti del sale o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per es. eparina sodica) può portare ad aumenti della potassiemia. Si deve effettuare un monitoraggio del potassio, secondo necessità. I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia.

Il trattamento con un diuretico tiazidico può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario l'aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. Aumenti nei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. Alle dosi contenute in candesartan cilexetil/idroclorotiazide sono stati riportati solo effetti minimi. I diuretici tiazidici aumentano l'uricemia e possono causare gotta in pazienti predisposti.

Durante la dialisi la pressione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco del recettore AT1 come risultato del ridotto volume plasmatico e dell'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto, candesartan cilexetil deve essere attentamente dosato attraverso il monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti in emodialisi.

Durante l'uso di diuretici tiazidici sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Nel caso si manifesti una reazione di fotosensibilità si raccomanda di interrompere il trattamento. Qualora sia necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le parti del corpo esposte alla luce del sole o ai raggi UVA artificiali.

Idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincratica, che può portare a versamento coroideale con difetti del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono rapida diminuzione dell'acuità visiva o dolore oculare e in genere si manifestano da poche ore a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell'interrompere l'assunzione di idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Storie di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline possono considerarsi fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso.

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di tumore cutaneo non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L'effetto fotosensibilizzante dell'HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo di NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l'adozione di possibili misure preventive quali l'esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l'ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l'utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Nei pazienti anziani l'aumento del dosaggio deve avvenire con cautela (vedere anche i paragrafi 4.2 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di amlodipina nella crisi ipertensiva non sono state stabilite. Nei pazienti il cui tono vasale e la funzione renale dipendono in modo predominante dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con nefropatia di base compresa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri medicinali che agiscono su questo sistema inclusi gli AIIRA, è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.

Come con altri medicinali antipertensivi, l'eccessiva diminuzione della pressione sanguigna in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare aterosclerotica potrebbe comportare l'insorgenza di infarto miocardico o ictus. Reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide possono manifestarsi indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano o meno un'anamnesi di allergia o di asma bronchiale, ma sono più probabili in questi pazienti. Esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico è stata riportata con l'uso di diuretici tiazidici.

Gli ARAII non devono essere iniziati durante la gravidanza. Salvo che il proseguimento della terapia con AIIRA sia considerato fondamentale, le pazienti che hanno in programma una gravidanza devono passare a trattamenti antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza accertato per l'uso in gravidanza. Una volta diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6).

Questo medicinale contiene lattosio come eccipiente. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, totale carenza di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Azorubina (E122) e Giallo tramonto (E110)

Le capsule rigide di LONDAR da 16 mg/5 mg/12,5 mg contengono giallo tramonto (E110) e le capsule rigide di LONDAR da 16 mg/10 mg/12,5 mg contengono azorubina (E122) e giallo tramonto (E110) che possono causare reazioni allergiche.

Non sono stati effettuati studi formali d'interazione con altri prodotti medicinali e LONDAR. Pertanto, in questo paragrafo vengono fornite solo informazioni su interazioni con altri prodotti medicinali che sono note per i singoli principi attivi.

Tuttavia, è importante prendere in considerazione l'eventualità che LONDAR aumenti l'effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Sulla base delle loro caratteristiche farmacologiche ci si può aspettare che i seguenti medicinali possano potenziare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi incluso LONDAR: baclofen, amifostina, neurolettici e antidepressivi.

I composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica clinica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (vale a dire etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. In questi studi non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.

L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o altri prodotti medicinali che possono innalzare i livelli sierici di potassio (per es. eparina), può portare ad aumenti della potassiemia. Il monitoraggio della potassiemia deve essere effettuato in maniera appropriata (vedere paragrafo 4.4).

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori. Un effetto simile è stato riportato anche con gli AIIRA. Non è raccomandato l'uso di candesartan con il litio. Se la combinazione risulta necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Quando gli AIIRA sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (per es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un'attenuazione dell'effetto antiipertensivo.

Come con gli ACE-inibitori, l'uso concomitate di AIIRA e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in pazienti con preesistente compromissione della funzionalità renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente.

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione ad amlodipina con conseguente aumento del rischio di ipotensione. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Pertanto, possono essere richiesti un monitoraggio clinico e un aggiustamento del dosaggio.

Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, hypericum perforatum).

La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e, conseguentemente, potenziare l'effetto antipertensivo di amlodipina.

Negli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all'ipertermia maligna e nel trattamento dell'ipertermia maligna.

Gli effetti di amlodipina sulla diminuzione della pressione arteriosa si sommano agli effetti della diminuzione della pressione esercitata da altri agenti anti-ipertensivi.

Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus in caso di somministrazione concomitante con amlodipina, ma il meccanismo farmacocinetico di questa interazione non è completamente chiaro. Per evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina a un paziente trattato con tacrolimus necessita di monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e di aggiustamento della dose di tacrolimus quando appropriato.

Gli inibitori di mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati di CYP3A. Amlodipina è un debole inibitore di CYP3A. In caso di uso concomitante, amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori di mTOR.

Non sono stati effettuati studi d'interazione farmacologica con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altre popolazioni ad eccezione dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, nei quali sono stati osservati incrementi variabili della concentrazione minima (media 0% - 40%) di ciclosporina. Occorre prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che assumono amlodipina e ridurre la dose di ciclosporina se necessario.

La co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina.

L'effetto potassio-depletore di idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) potrebbe essere potenziato dalla somministrazione concomitante di altri farmaci associati a perdita di potassio ed ipokaliemia (per es.: altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina sodica G, derivati dell'acido salicilico).

I tiazidici riducono l'escrezione renale di litio. Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con tiazidici, incluso idroclorotiazide.

I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio per diminuzione della sua eliminazione. Se devono essere prescritti integratori di calcio, i livelli sierici di calcio devono essere controllati e la posologia del calcio aggiustata di conseguenza.

L'assorbimento di idroclorotiazide è compromesso in presenza di resine a scambio anionico.

L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotta da tiazidici possono favorire la comparsa di aritmie cardiache indotte da digitale.

Si raccomanda di effettuare il controllo periodico del potassio sierico e dell'ECG quando LONDAR viene somministrato in concomitanza con medicinali che risentono delle alterazioni della potassiemia (ad esempio glicosidi della digitale e antiaritmici) e con i seguenti medicinali (inclusi alcuni antiaritmici) che possono indurre torsioni di punta (tachicardia ventricolare), in quanto l'ipokaliemia è un fattore predisponente per le torsioni di punta (tachicardia ventricolare):

L'effetto iponatriemico dei diuretici può essere intensificato dalla somministrazione concomitante di farmaci quali antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. È indicata cautela nella somministrazione a lungo termine di questi medicinali (vedere anche il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

L'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato da idroclorotiazide.

Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici dovuto a riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.

Il trattamento con un diuretico tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Possono essere richiesti aggiustamenti posologici dei medicinali antidiabetici (vedere paragrafo 4.4).

La metformina deve essere impiegata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta dalla possibile insufficienza renale funzionale legata a idroclorotiazide.

L'uso concomitante di FANS può ridurre l'effetto antipertensivo di idroclorotiazide. Inoltre, l'uso concomitante di idroclorotiazide e FANS può determinare ulteriore deterioramento della funzionalità renale e un aumento dei livelli di potassio sierico. Pertanto, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale dopo l'inizio del trattamento e che i pazienti siano adeguatamente idratati.

L'effetto iperglicemizzante dei beta bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici.

L'effetto delle amine pressorie può essere ridotto.

Medicinali usati nel trattamento della gotta (per esempio, probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo) Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali uricosurici, poiché idroclorotiazide può aumentare il livello sierico dell'acido urico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un diuretico tiazidico può aumentare l'incidenza di reazioni da ipersensibilità ad allopurinolo.

I tiazidici possono aumentare il rischio di reazioni avverse da amantadina.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale di medicinali citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

In caso di somministrazione di alte dosi di salicilati, idroclorotiazide può aumentare l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale.

Sono stati segnalati casi isolati di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simil-gottose.

L'uso di LONDAR non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso di LONDAR è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.).

Antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA) 

Le evidenze epidemiologiche riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non sono state conclusive; tuttavia, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Anche se non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio con AIIRA, esistono rischi simili per questa classe di medicinali. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti antiipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con AIIRA non sia considerato essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. É noto che negli esseri umani, l'esposizione ad una terapia di AIIRA durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un'esposizione ad AIIRA a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati di madri che hanno assunto AIIRA devono essere posti sotto attenta osservazione per l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

La sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti di tossicità riproduttiva in seguito a somministrazione di dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L'uso in gravidanza è raccomandato solo se non esiste un'alternativa più sicura e quando il disturbo comporta rischi importanti per la madre e per il feto.

Vi è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d'azione l'uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell'edema gestazionale, l'ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia.

LONDAR non è raccomandato durante l'allattamento con latte materno ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza durante l'allattamento con latte materno, specialmente in caso di allattamento di neonati o neonati pretermine.

Idroclorotiazide viene escreto nel latte materno in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. Anche amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto di amlodipina sui neonati non è noto. Non è noto se candesartan cilexetil è escreto nel latte materno.

Candesartan cilexetil non ha mostrato effetti indesiderati sulla fertilità dei ratti.

In pazienti trattati con bloccanti dei canali calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Negli studi sugli animali, non è stato osservato alcun effetto di idroclorotiazide sulla fertilità né sulla fecondazione (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di LONDAR sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Amlodipina può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono LONDAR soffrono di capogiro, cefalea, affaticamento o nausea, la loro capacità di reazione può essere compromessa. Si raccomanda cautela soprattutto all'inizio del trattamento.

Gli effetti indesiderati osservati durante il trattamento con uno dei singoli principi attivi sono raggruppati di seguito in base alla frequenza:

Molto comune (>1/10), comune (da >1/100 a <1/10), non comune (da >1/1.000 a <1/100), raro (da >1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

^* nella maggior parte dei casi dovuto a colestasi

Sono stati segnalati casi di effusione coroideale con difetto del campo visivo in seguito all'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-affini.

Con candesartan, come per altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state osservate lievi diminuzioni dell'emoglobina. Di solito non è necessario alcun monitoraggio routinario degli esami di laboratorio nei pazienti trattati con candesartan. Tuttavia, in pazienti con alterata funzionalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina (vedere paragrafo 4.4).

Tumore cutaneo non melanoma:

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del farmaco è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione indicato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la manifestazione principale da sovradosaggio di candesartan cilexetil dovrebbero essere ipotensione sintomatica e capogiro. Nelle segnalazioni individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente avviene senza conseguenze. I dati disponibili suggeriscono che a seguito di sovradosaggio di amlodipina si possono manifestare una forte vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. È stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

La manifestazione più frequente da sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi e di elettroliti. Sono stati osservati anche sintomi quali capogiro, ipotensione, sete, tachicardia, aritmia ventricolare, sedazione/alterazione dello stato di coscienza e crampi muscolari.

Trattamento:

In caso di sovradosaggio con LONDAR, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo intercorso dalla somministrazione e dalla gravità dei sintomi.

In caso di ingestione recente, considerare l'eventualità di una lavanda gastrica. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone vegetale a volontari sani, immediatamente o entro 2 ore dall'assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l'assorbimento di amlodipina.

Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di LONDAR richiede un attivo supporto cardiovascolare comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l'elevazione degli arti inferiori ed un'attenzione al volume dei fluidi circolanti e della diuresi. Per il ripristino del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni per il suo impiego. La somministrazione per via endovenosa di gluconato di calcio può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere monitorati frequentemente. Se dovesse insorgere ipotensione, porre il paziente in posizione supina con le gambe sollevate e somministrare rapidamente sali e liquidi.

Candesartan non può essere rimosso tramite emodialisi. Dal momento che amlodipina è in gran parte legato alle proteine, è improbabile che la dialisi risulti utile. Non è nota la quantità di idroclorotiazide rimossa tramite emodialisi.

36 mesi

Conservare a temperatura inferiore a 30ºC.