Leustatin

La dose consigliata è di 0,12 mg/Kg/die (4.8 mg/m²/die) somministrata per infusione endovenosa continua di 2 ore per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni.

Si consiglia di sottoporre i pazienti responder fino ad un massimo di 6 cicli di trattamento con LEUSTATIN.

Nei pazienti non – responder si consiglia di non superare i due cicli di trattamento.

Modo di somministrazione

Il contenuto del flacone di LEUSTATIN dovrà essere diluito con appropriato diluente prima della somministrazione.

Poiché il preparato non contiene alcun conservante ad attività batteriostatica o battericida, la preparazione della soluzione deve essere fatta in condizioni asettiche e adottando idonee precauzioni ambientali.

Per maggiori dettagli concernenti la preparazione della soluzione, vedere paragrafo 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione.

La sicurezza e l'efficacia di LEUSTATIN nei bambini non è stata stabilita.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati nel paragrafo 6.1.

LEUSTATIN è un potente agente antineoplastico e può determinare gravi effetti tossici, quali mieloimmunosoppressione, linfocitopenia persistente ed infezioni opportunistiche.

Esso deve essere somministrato sotto stretto controllo di clinici qualificati ed esperti nell'uso di farmaci antineoplastici.

I pazienti che hanno mostrato progressione della malattia durante il trattamento con fludarabina, difficilmente possono rispondere al trattamento con Cladribina. L'uso di LEUSTATIN in questi pazienti è, pertanto sconsigliato. Sono stati segnalati effetti indesiderati gravi (ad esempio, infezioni respiratorie, polmonite ed infezioni virali della pelle), comprese le infezioni fatali (per esempio sepsi) (vedere paragrafo 4.8- Effetti indesiderati).

Eventuali infezioni concomitanti devono essere risolte prima di iniziare il trattamento con LEUSTATIN.

In caso di positività al test di Coombs, i pazienti devono essere attentamente monitorati per possibile emolisi.

Pazienti con conta leucocitaria iniziale elevata devono essere trattati con allopurinolo ed adeguatamente idratati per alleviare i potenziali effetti della sindrome da lisi tumorale.

I pazienti con infezioni concomitanti da Herpes devono essere trattati con acyclovir.

I pazienti anziani devono essere trattati dopo valutazione individuale e attuando un attento monitoraggio della conta ematica e della funzione renale ed epatica. Il rischio richiede una valutazione caso per caso.

Sono stati segnalati casi di PML, compresi casi fatali, con l'uso di cladribina. La PML è stata segnalata da 6 mesi a diversi anni dopo il trattamento con cladribina. In molti di questi casi è stata segnalata un'associazione con linfopenia prolungata. I medici devono considerare la PML nella diagnosi differenziale in pazienti che presentano segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento.

La valutazione suggerita per la PML include consulto neurologico, risonanza magnetica del cervello e analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con test del JCV. Una PCR negativa per il JCV non esclude la PML. Possono essere giustificati ulteriori controlli e valutazioni se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa. I pazienti con sospetta PML non devono essere sottoposti a ulteriori trattamenti con cladribina.

L'effetto depressivo di LEUSTATIN sull'attività midollare, consistente in neutropenia, anemia e trombocitopenia deve essere sempre considerato. Questo è di solito reversibile e sembra essere dose-dipendente.

La mielosoppressione è particolarmente rilevabile durante il primo mese successivo al trattamento.

Durante e dopo il trattamento i parametri ematologici dei pazienti dovranno quindi essere controllati regolarmente (in particolare durante i primi 2 mesi) al fine di valutare l'entità della depressione ematopoietica. Si consiglia cautela nei pazienti con gravi disfunzioni midollari di qualsiasi origine.

(vedere Esami di Laboratorio al paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego ed al paragrafo 4.8 Effetti Indesiderati).

A causa della prolungata immunosoppressione associata con l'uso di analoghi nucleosidici come LEUSTATIN, esiste il rischio potenziale di insorgenza di tumori secondari. Anche le neoplasie primarie ematologiche sono un fattore di rischio per l'insorgenza di tumori secondari.

Durante le prime due settimane di trattamento, le concentrazioni di emoglobina, piastrine e neutrofili diminuiscono e successivamente si normalizzano entro i due mesi successivi all'inizio del trattamento.

La mielosoppressione è stata rilevata particolarmente durante il primo mese successivo al trattamento. Si raccomanda il controllo dei parametri ematologici dei pazienti durante i primi 2 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

Durante i primi due cicli di trattamento con LEUSTATIN le concentrazioni di emoglobina, piastrine e neutrofili raggiungono il nadir solitamente osservato nel secondo ciclo. Non sembra svilupparsi tossicità cumulativa in seguito a cicli successivi di terapia. Si raccomanda il controllo dei parametri ematologici durante il trattamento con LEUSTATIN.

Con l'uso di dosaggi molto elevati (da 4 a 9 volte quelli consigliati per LCC), si sono manifestati segni di tossicità neurologica irreversibile (paraparesi/tetraparesi). La neurotossicità sembra essere dose-correlata; tuttavia, nei pazienti trattati con le dosi consigliate (0,09 mg/kg/die per 7 giorni) si sono manifestati raramente segni di neurotossicità.

Il medico dovrà considerare di ridurre o sospendere il trattamento qualora compaiano segni di neurotossicità.

Durante gli studi clinici, episodi febbrili associati all'uso di LEUSTATIN sono stati rilevati in circa il 72% (89/124) dei pazienti.

La maggior parte degli episodi febbrili è comparsa durante il 1° mese di trattamento e non era associata con una infezione accertata.

Episodi di iperpiressia sono stati riportati nel 22 – 24% dei pazienti durante il primo ciclo di trattamento e in meno del 3% durante i cicli successivi. Il 32,5% dei pazienti (40/123) ha riportato almeno una infezione durante il primo ciclo. Le infezioni comparse in almeno il 5% dei casi sono state: infezioni respiratorie (8,9%), polmoniti (7,3%), infezioni batteriche (5,7%) ed infezioni dermatologiche virali (5,7%).

Circa il 70% dei pazienti ha riportato almeno una infezione durante il periodo complessivo della sperimentazione clinica, compreso trattamento e follow up.

Dal momento che la maggior parte degli episodi febbrili si è verificata in pazienti neutropenici, questi soggetti dovranno essere tenuti sotto attento controllo durante il 1° mese e dovranno essere sottoposti a terapia antibiotica, se indicato clinicamente.

Gli episodi febbrili dovranno essere valutati con appropriate indagini di laboratorio e radiologiche.

Il medico dovrà valutare con molta attenzione i rischi ed i benefici derivanti dalla somministrazione del farmaco a pazienti con infezioni in atto. Poiché la febbre può essere accompagnata da una aumentata perdita di liquidi, i pazienti devono essere tenuti ben idratati (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

Sono stati segnalati rari casi di sindrome da lisi tumorale in pazienti affetti da altre emopatie maligne ad elevato carico di cellule tumorali e trattati con cladribina.

Dato che non vi sono dati adeguati sul trattamento di pazienti con insufficienza renale od epatica, dovrà essere usata cautela nella somministrazione di LEUSTATIN a questi pazienti. Come per altri potenti chemioterapici, dovrà essere eseguito il monitoraggio delle funzioni epatica e renale se clinicamente adeguato, soprattutto in pazienti con concomitanti disfunzioni al rene e/o al fegato. In caso di tossicità renale, si dovrà posticipare od interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati e paragrafo 4.9 Sovradosaggio).

Durante e dopo il trattamento i parametri ematologici dei pazienti dovranno essere controllati regolarmente al fine di valutare l'entità della depressione ematopoietica.

LEUSTATIN contiene sodio.

Questo medicinale contiene 38,2 mg di sodio per flacone equivalente all'1,91% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

La sicurezza di LEUSTATIN è stata valutata in 576 pazienti con leucemia a cellule capellute (LCC) trattati con LEUSTATIN nell'ambito di due studi clinici. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una iniezione di LEUSTATIN ed hanno fornito dati sulla sicurezza.

Le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate (frequenza ≥10%) sono state: piressia (33%), affaticamento (31%), nausea (22%), rash (16%), mal di testa (14%) e reazioni al sito di somministrazione (11%).

È stata osservata una prolungata ipocellularità midollare (<35%).

La sicurezza di LEUSTATIN è stata valutata in 266 pazienti con leucemia linfatica cronica della linea B (LLC) trattati con LEUSTATIN osservati nei due studi clinici principali. Questi pazienti hanno ricevuto almeno una iniezione di LEUSTATIN ed hanno fornito dati sulla sicurezza.

In base ai dati aggregati sulla sicurezza provenienti dagli studi clinici su LLC, le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate (frequenza ≥10%) sono state: piressia (28%), affaticamento (22%), reazioni al sito di somministrazione (21%) e mal di testa (11%).

La Tabella 2 riporta i dati cumulativi di sicurezza che derivano dalla segnalazione di reazioni avverse da farmaco in seguito all'uso di LEUSTATIN in pazienti trattati per LLC negli studi clinici, e durante l'esperienza post-marketing (terapia non specifica per indicazione).

Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione sistemica e per gruppi di frequenza. La frequenza è classificata come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Pazienti con LLC trattati con LEUSTATIN hanno rivelato maggiore mieloinibizione all'inizio della terapia rispetto ai pazienti con LCC; un incremento della mieloinibizione è stato osservato durante i Cicli 1 e 2 di trattamento, raggiungendo valori di nadir al secondo ciclo. La percentuale di pazienti con valori di emoglobina < 8,5 g/dl è stata pari a 16,9% prima del trattamento, 37,9% al primo ciclo e 46,1% al secondo ciclo. La percentuale di pazienti con valori di conta piastrinica < 20x10⁹/L è stata pari a 4% prima del trattamento, 20,2% al primo ciclo e 22,5% al secondo ciclo. Il numero assoluto di neutrofili è risultato < 500x10⁶/L nel 18,5% dei pazienti prima del trattamento, nel 56,5% dei pazienti al ciclo 1, nel 61,8% al ciclo 2, nel 59,3% al ciclo 3 e nel 55,9% al ciclo 4. Non sembra esservi tossicità da accumulo in seguito a somministrazione di cicli multipli di trattamento. Delle marcate anormalità ematochimiche evidenziate durante lo studio alcune sono risultate preesistenti, oppure si sono risolte, oppure erano associate a morte dovuta a malattie concomitanti.

La sicurezza e l'efficacia di LEUSTATIN nei bambini non sono state stabilite.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.