Abacavir Mylan

Abacavir Mylan è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) negli adulti, negli adolescenti e nei bambini (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La dimostrazione del beneficio di abacavir è principalmente basata sui risultati degli studi effettuati con un regime posologico di due volte al giorno, in pazienti adulti mai sottoposti a trattamento (naïve) in terapia di associazione (vedere paragrafo 5.1).

Prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per determinare la presenza dell'allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza (vedere paragrafo 4.4). Abacavir non deve essere utilizzato nei pazienti in cui sia nota la presenza dell'allele

HLA-B*5701.

Abacavir Mylan deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.

La dose raccomandata di abacavir è di 600 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 300 mg (una compressa) due volte al giorno, che come 600 mg (due compresse) una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Si raccomanda un dosaggio di abacavir in compresse basato sul peso corporeo.

La dose raccomandata è 450 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 150 mg (mezza compressa) assunta al mattino e 300 mg (una compressa intera) assunta alla sera, sia come 450 mg (una compressa e mezza) assunti una volta al giorno.

Bambini che pesano da 14 kg a < 20 kg:

La dose raccomandata è 300 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 150 mg (mezza compressa) due volte al giorno, sia come 300 mg (una compressa intera) una volta al giorno.

L'esperienza clinica nei bambini di età inferiore a tre mesi è limitata ed insufficiente per proporre specifiche raccomandazioni di dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Abacavir è disponibile anche in soluzione orale 20 mg/ml per l'uso nei bambini di età superiore a tre mesi e con un peso corporeo inferiore ai 14 kg e nei pazienti per i quali non sono adatte le compresse.

I pazienti che intendono passare dal regime di dosaggio di due volte al giorno al regime di dosaggio di una volta al giorno devono prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa 12 ore dopo l'ultima dose due volte al giorno, e poi continuare a prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa ogni 24 ore. Se si intende ritornare al regime di due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono prendere la dose raccomandata due volte al giorno circa 24 ore dopo l'ultima dose una volta al giorno.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico di abacavir in pazienti con disfunzione renale. Tuttavia, abacavir non è raccomandato nei pazienti con malattia renale all'ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2).

Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose definitiva nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh score 5-6). Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave non ci sono dati clinici disponibili, pertanto, l'uso di abacavir non è raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario. Se abacavir viene impiegato nei pazienti con compromissione epatica lieve, allora è richiesto uno stretto controllo, incluso, se fattibile, il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Per uso orale.

Abacavir Mylan può essere assunto con o senza cibo.

Al fine di garantire la somministrazione dell'intera dose, la compressa deve idealmente essere deglutita senza essere frantumata.

Ipersensibilità ad Abacavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8.

Abacavir è associato ad un rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) (vedere paragrafo 4.8) caratterizzate da febbre e/o eruzione cutanea con altri sintomi che indicano un coinvolgimento multi-organico. Le HSR sono state osservate con abacavir, alcune delle quali erano pericolose per la vita e in rari casi ad esito fatale, quando non gestite in maniera appropriata.

Il rischio che si verifichi una HSR ad abacavir è elevato nei pazienti con test positivo per la presenza dell'allele HLA-B*5701. Tuttavia, le HSR ad abacavir sono state riportate con una frequenza minore nei pazienti che non possiedono questo allele.

Pertanto, deve sempre essere rispettato quanto segue:

L'HSR ad abacavir è stata ben caratterizzata nel corso degli studi clinici e durante l'esposizione post marketing. I sintomi generalmente insorgevano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono insorgere in qualsiasi momento durante il corso della terapia.

Quasi tutte le HSR ad abacavir includono febbre e/o eruzione cutanea. Altri segni e sintomi che sono stati osservati come parte della HSR ad abacavir sono descritti in dettaglio nel paragrafo 4.8 (Descrizione delle reazioni avverse selezionate), inclusi sintomi respiratori e gastrointestinali. È importante sottolineare che tali sintomi possono condurre ad una diagnosi errata di HSR come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite), o gastroenterite.

I sintomi correlati alla HSR peggiorano con il proseguimento della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir.

Raramente pazienti che hanno interrotto abacavir per ragioni diverse dai sintomi dell'HSR sono andati incontro a reazioni pericolose per la vita entro qualche ora dalla ripresa della terapia con abacavir (vedere paragrafo 4.8 Descrizione delle reazioni avverse selezionate). La riassunzione di abacavir in tali pazienti deve essere fatta in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenta manifestazioni cliniche gravi di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

È stata riportata pancreatite, ma una relazione causale con il trattamento con abacavir non è certa.

Nei pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml), la scelta di una triplice combinazione con abacavir, lamivudina e zidovudina, necessita di adeguate considerazioni (vedere paragrafo 5.1).

Sono stati osservati casi di un'elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando abacavir veniva associato a tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, somministrati una volta al giorno.

La sicurezza e l'efficacia di abacavir non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici pre-esistenti. Abacavir non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l'epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di gravi e potenzialmente fatali reazioni avverse epatiche. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C si faccia riferimento anche alle relative informazioni di tali medicinali.

Abacavir non deve essere somministrato in pazienti con patologia renale all'ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave all'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (antiretroviral combination therapy - CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

I pazienti che ricevono abacavir od altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all'HIV.

Eventi cardiovascolari
Sebbene i dati disponibili da studi clinici e osservazionali con abacavir mostrino risultati contradditori, diversi studi suggeriscono un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (in particolare infarto del miocardio) nei pazienti trattati con abacavir. Pertanto, quando si prescrive abacavir, si devono intraprendere azioni per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio il fumo, l'ipertensione e l'iperlipidemia).

Inoltre, quando si trattano pazienti ad alto rischio cardiovascolare, si devono prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative al regime contenente abacavir.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “priva di sodio”.

La possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali è bassa. Gli studi in vitro hanno dimostrato che abacavir può potenzialmente inibire il citocromo P450 1A1 (CYP1A1). Il P450 non gioca un ruolo principale nel metabolismo di abacavir e abacavir mostra un limitato potenziale di inibizione del metabolismo mediato da CYP3A4. Abacavir ha anche dimostrato in vitro di non inibire gli enzimi CYP2C9 o CYP2D6, in concentrazioni clinicamente rilevanti. Negli studi clinici non è stata osservata induzione del metabolismo epatico. Pertanto, vi sono scarse probabilità di interazioni con i PI antiretrovirali ed altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative fra abacavir, zidovudina e lamivudina.

Potenti induttori enzimatici come rifampicina, fenobarbital e fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l'UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir.

Etanolo: il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41%. Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell'etanolo.

Metadone: in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno con metadone ha mostrato una riduzione del 35% della C_max di abacavir e un ritardo di un'ora nella t max mentre la AUC rimaneva immutata. I cambiamenti della farmacocinetica di abacavir non sono stati considerati clinicamente rilevanti. In questo studio abacavir ha aumentato la clearance sistemica media del metadone del 22%. Non è pertanto possibile escludere l'induzione di enzimi metabolizzanti il medicinale. I pazienti che vengono trattati con metadone e abacavir devono essere controllati per la comparsa di sintomi di astinenza indicativi di un sotto dosaggio, poiché talvolta può essere richiesto un riaggiustamento della dose del metadone.

Retinoidi: i composti retinoidi sono eliminati attraverso l'alcool deidrogenasi. L'interazione con abacavir è possibile ma non è stata studiata.

Riociguat: in vitro, abacavir inibisce il CYP1A1. La somministrazione concomitante di una singola dose di riociguat (0,5 mg) a pazienti con infezione da HIV che ricevono l'associazione abacavir/dolutegravir/lamivudina (600 mg/50 mg/300 mg una volta al giorno) ha portato ad una AUC _(0-∞) di riociguat approssimativamente tre volte superiore rispetto alla AUC _(0-∞) attesa di riociguat riportata nei soggetti sani. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di riociguat. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di riociguat per le raccomandazioni posologiche.

Come regola generale, quando si decide di impiegare agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e conseguentemente per la riduzione del rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, si devono prendere in considerazione sia i dati nell'animale così come l'esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicità per l'embrione e per il feto in sviluppo, nel ratto ma non nel coniglio (vedere paragrafo 5.3). Abacavir si è dimostrato essere cancerogeno nei modelli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi dati nell'uomo non e nota. È stato dimostrato che nell'uomo si verifica un passaggio transplacentare di abacavir e/o dei suoi metaboliti correlati.

Nelle donne in gravidanza, più di 800 esiti dopo esposizione nel primo trimestre e più di 1000 esiti dopo esposizione nel secondo e terzo trimestre, non indicano alcun effetto di abacavir a livello di malformazione e fetale/neonatale. Sulla base di questi dati è improbabile il rischio di malformazioni nell'uomo.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Abacavir e i suoi metaboliti sono escreti nel latte delle femmine di ratto che allattano. Abacavir è anche escreto nel latte materno umano. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir somministrato a bambini di età inferiore a tre mesi. Si raccomanda che le donne sieropositive non allattino con latte materno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Studi su animali hanno dimostrato che abacavir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Per molte delle reazioni avverse riportate, non è chiaro se esse siano correlate a Abacavir, all'ampia gamma di medicinali usati nel trattamento dell'infezione da HIV o come conseguenza della malattia stessa.

Molte delle reazioni avverse riportate nella tabella di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per la presenza di tale ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson o necrolisi epidermica tossica senza poter escludere un'ipersensibilità ad abacavir. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi.

Molte delle reazioni avverse non sono state considerate una limitazione al trattamento. Le seguenti convenzioni sono state usate per la loro classificazione: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 a < 1/10), non comune (> 1/1000 a < 1/100), raro (> 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000).

Comune: anoressia

Molto raro: acidosi lattica

Comune: cefalea

Comune: nausea, vomito, diarrea

Raro:pancreatite

Comune: eruzione cutanea (senza sintomi sistemici)

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson e necrolisi epidermica tossica

Comune: febbre, stato di torpore, affaticamento

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

I segni e i sintomi di questa HSR sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza post-marketing. Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con una reazione di ipersensibilità sono evidenziati in grassetto.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o eruzione cutanea (generalmente maculopapulare o orticarioide) come parte della sindrome, tuttavia si sono manifestate reazioni senza eruzione cutanea o febbre. Altri sintomi principali includono sintomi gastrointestinali, respiratori o sistemici come stato di torpore e malessere.

I sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il proseguimento della terapia e possono essere pericolosi per la vita e in rari casi sono stati ad esito fatale.

La riassunzione di abacavir dopo una HSR ad abacavir provoca un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dell'HSR è generalmente più grave della forma verificatasi all'inizio e può comprendere ipotensione pericolosa per la vita e morte. Reazioni simili si sono verificate raramente dopo la riassunzione di abacavir nei pazienti che avevano manifestato solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (vedere sopra) prima di interrompere abacavir; in rarissimi casi, sono state anche riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di HSR (ossia, pazienti precedentemente considerati essere tolleranti ad abacavir).

Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave all'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici controllati erano infrequenti le anomalie di laboratorio correlate al trattamento con abacavir e la loro incidenza non era diversa nei pazienti trattati con abacavir ed in quelli appartenenti ai gruppi di controllo.

1206 pazienti pediatrici con infezione da HIV, di età compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677), 669 dei quali sono stati trattati con abacavir e lamivudina una o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Rispetto agli adulti, nei soggetti pediatrici, sia che ricevessero il dosaggio di una volta al giorno che di due volte al giorno, non è stato identificato nessun problema di sicurezza aggiuntivo.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Negli studi clinici sono state somministrate a pazienti dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di Abacavir fino a 1800 mg. Non è stata riportata alcuna reazione avversa aggiuntiva rispetto a quelle riportate per le dosi normali. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, se necessario, deve esser sottoposto a trattamento standard di sostegno. Non è noto se abacavir possa essere eliminato dalla dialisi peritoneale o tramite emodialisi.

3 anni.

 Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina (E460)

Magnesio stearato (E470b)

Silice colloidale anidra (E551)

Sodio amido glicolato

Rivestimento della compressa:

Polivinil alcol, parzialmente idrolizzato (E1203)

Titanio diossido (E171)

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E 172)

Macrogol 3350 (E1521)