Lamivudina Mylan

Lamivudina Mylan è indicata come componente della terapia di associazione antiretrovirale nel trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV).

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti, adolescenti e bambini (con un peso di almeno 25 kg)

La dose raccomandata di Lamivudina Mylan è 300 mg al giorno. Questa dose può essere somministrata come 150 mg due volte al giorno oppure come 300 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).

[solo per il dosaggio da 300 mg] La compressa da 300 mg è idonea solo per la somministrazione una volta al giorno.

[solo per il 150 mg]

Bambini (di peso inferiore ai 25 kg):

Si raccomanda per le compresse di lamivudina un dosaggio secondo fasce di peso.

Bambini di peso ≥ 20 kg e <25 kg: la dose raccomandata è di 225 mg al giorno. Questa può essere somministrata sia come 75 mg (metà di una compressa da 150 mg) al mattino e 150 mg (una compressa intera da 150 mg) assunta alla sera, o 225 mg (una compressa e mezzo da 150 mg) presa una volta al giorno.

Bambini di peso da 14 kg a <20 kg: la dose raccomandata è di 150 mg al giorno. Questa può essere somministrata come 75 mg (metà di una compressa da 150 mg) due volte al giorno, o 150 mg (una compressa intera da 150 mg) una volta al giorno.

[solo per il 300 mg]

Bambini (di peso inferiore ai 25 kg):

Bambini dai tre mesi di età:

Dal momento che, in questa popolazione di pazienti, non può essere raggiunto un accurato dosaggio con la formulazione in compresse non divisibili da 300 mg, si raccomanda che venga utilizzato la formulazione di Lamivudina Mylan da 150 mg compresse divisibili e che vengano seguite le relative istruzioni di dosaggio raccomandato.

Bambini di età inferiore a tre mesi

I dati limitati non sono sufficienti per proporre specifiche raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti che intendono passare dalla somministrazione due volte al giorno alla somministrazione una volta al giorno, devono prendere la dose giornaliera raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa 12 ore dopo l'ultima dose giornaliera da due volte al giorno, e successivamente continuare a prendere la dose giornaliera raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa ogni 24 ore.

Se si intende tornare alla somministrazione due volte al giorno, i pazienti devono prendere la dose raccomandata due volte al giorno, circa 24 ore dopo l'ultima dose giornaliera.

Popolazioni Speciali:

Anziani:

Non esistono dati specifici, tuttavia si consiglia una speciale cautela in questo gruppo di età a causa dei cambiamenti correlati all'età come la diminuzione della funzionalità renale e l'alterazione dei parametri ematologici.

Compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a severa, le concentrazioni di lamivudina sono aumentate a causa della ridotta clearance. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina che diminuisca al di sotto di 30 ml/min la dose deve essere modificata, usando la formulazione di lamivudina in soluzione orale (vedi tabelle).

Posologia raccomandata negli adulti, negli adolescenti e bambini (con peso di almeno 25 kg):

Lamivudina in soluzione orale può essere la formulazione più appropriata per raggiungere la dose raccomandata nei bambini con compromissione renale di età di almeno 3 mesi e peso corporeo inferiore a 25 kg.

Posologia raccomandata nei bambini con almeno 3 mesi di età e peso minore di 25 kg:

I dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato-grave mostrano che la cinetica della lamivudina non è significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato-grave se non è accompagnata da compromissione renale.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Lamivudina Mylan può essere somministrata con o senza cibo.

Per assicurare la somministrazione dell'intera dose, la(e) compressa(e) dovrebbe idealmente essere deglutita senza essere frantumata.

La lamivudina è anche disponibile come soluzione orale per bambini con età superiore a 3 mesi e con peso minore di 14 kg o per i pazienti che sono incapaci di deglutire le compresse.

I pazienti che cambiano dalla soluzione orale alle compresse devono seguire le raccomandazioni di dose che sono specifiche per la formulazione (vedere paragrafo 5.2).

In alternativa, per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, le compresse possono essere frantumate ed aggiunte ad una piccola quantità di cibo semi-solido o liquido, da consumarsi immediatamente (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità alla Lamivudina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La Lamivudina non è raccomandata per l'impiego in monoterapia.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, l'emivita plasmatica terminale della lamivudina è aumentata a causa della riduzione della clearance, pertanto la dose deve essere modificata (vedere paragrafo 4.2).

Terapia con tre nucleosidi

Sono stati osservati casi di un'elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando la lamivudina veniva associata sia a tenofovir disoproxil fumarato e abacavir sia a tenofovir disoproxil fumarato e didanosina, somministrati una volta al giorno.

Infezioni opportunistiche

I pazienti in terapia con lamivudina, o con altri farmaci antiretrovirali, possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche o altre complicazioni dell'infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici con esperienza nel trattamento di pazienti con le patologie associate all'HIV.

Pancreatite

Sono stati osservati rari casi di pancreatite. Tuttavia, non è chiaro se tali casi siano dovuti al trattamento con antiretrovirali ovvero alla patologia di base da HIV. Il trattamento con Lamivudina Mylan deve essere sospeso immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o anomalie dei dati di laboratorio che possano essere indicativi di pancreatite.

Disfunzione mitocondriale a seguito di esposizione in utero

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influenzare la funzione mitocondriale in grado variabile, ciò è più pronunciato con la stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita; questi casi hanno prevalentemente interessato il trattamento con regimi contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Queste reazioni sono state spesso transitorie. Sono stati segnalati raramente disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali).

Al momento non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere presi in considerazione per ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, il quale presenta gravi eventi clinici di eziologia non nota, in particolare risultati neurologici. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Parametri metabolici e peso

Durante la terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento di peso e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono in parte essere collegati al controllo della malattia e dello stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi vi è prova di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non vi sono forti evidenze che lo collegano ad alcun particolare trattamento. Per il monitoraggio dei lipidi e del glucosio nel sangue si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. Disordini del metabolismo lipidico devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. È stato riportato che patologie autoimmuni (come il morbo di Graves ed epatite autoimmune) si verificano in un quadro di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Malattia epatica

Se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell'HIV e dell'HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) corrispondente sono disponibili ulteriori informazioni relative all'impiego di lamivudina nel trattamento dell'infezione da virus dell'epatite B.

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di associazione sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Lamivudina Mylan viene sospesa nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell'HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina può condurre a una riacutizzazione dell'epatite (vedere RCP corrispondente).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l'epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora in tali pazienti si evidenzi un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

In uno studio condotto in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1 studio ARROW), sono stati segnalati tassi più bassi di soppressione virologica e resistenza virale più frequente nei bambini trattati con la soluzione orale di lamivudina rispetto a quelli trattati con la formulazione in compresse. Quando possibile nei bambini, deve essere preferibilmente usata lamivudina in formulazione compresse.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Interazioni farmacologiche

Lamivudina Mylan non deve essere assunta con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Lamivudina Mylan contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoché completa.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametoxazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametoxazolo non interagisce. Tuttavia, non è necessaria nessuna modifica posologica della lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).

La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametoxazolo. Quando è giustificata tale somministrazione concomitante, i pazienti devono essere monitorati clinicamente. Deve essere evitata la somministrazione di lamivudina in concomitanza con alte dosi di cotrimoxazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e della toxoplasmosi.

Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente quando la via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva, per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, come ad esempio con il trimetoprim. Altri medicinali (per es. ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. Gli analoghi dei nucleosidi (per es. la didanosina), come la zidovudina non sono eliminati tramite questo sistema ed è improbabile che interagiscano con la lamivudina.

È stato osservato un lieve aumento della C_max (28%) della zidovudina quando viene somministrata in associazione alla lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2).

A causa delle analogie, la lamivudina non deve essere somministrata in concomitanza con altri analoghi della citidina, come emtricitabina. Inoltre, Lamivudina Mylan non deve essere assunta con altri medicinali contenenti lamivudina (vedere paragrafo 4.4).

In vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia della cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcuni risultati clinici supportano anche una possibile interazione tra la lamivudina e cladribina. Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di lamivudina con cladribina (vedere paragrafo 4.4).

Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabili interazioni con altri medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (per es. i PI).

La somministrazione concomitante di una soluzione di sorbitolo (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una singola dose di 300 mg di lamivudina soluzione orale, ha determinato diminuzioni di dose-dipendenti del 14%, 32% e 36% nell'esposizione a lamivudina (AUC_∞) e del 28%, 52% e 55% nella C_max di lamivudina negli adulti. Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di lamivudina con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell'HIV 1.

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di utilizzare agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, i dati sugli animali, nonché l'esperienza clinica in donne in gravidanza, devono essere presi in considerazione.

Gli studi con Lamivudina su animali hanno mostrato un aumento di morti embrionali precoci nei conigli, ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato il verificarsi del passaggio placentare della lamivudina negli esseri umani.

Più di 1.000 parti con esposizione nel primo trimestre di gravidanza e più di 1.000 parti con esposizione nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, non hanno evidenziato alcuna malformazione ed effetto feto/neonatale. La lamivudina può essere usata in gravidanza se clinicamente necessario. Il rischio di malformazioni nell'uomo è improbabile sulla base di tali dati.

Per le pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilità di una ricomparsa dell'epatite a seguito della sospensione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale:

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Dopo la somministrazione orale, la lamivudina è escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero.

Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio trattati per l'HIV, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei bambini allattati al seno da madri trattate per l'HIV sono molto basse (<4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i bambini allattati al seno arrivano a 24 settimane di vita. Non ci sono dati disponibili sulla sicurezza della lamivudina quando somministrata a bambini con meno di tre mesi. Si raccomanda che le donne sieropositive allattino al seno i loro bambini, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Fertilità

Studi sugli animali hanno dimostrato che la lamivudina non ha avuto effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Durante la terapia per la malattia da HIV con Lamivudina sono stati riportati i seguenti eventi avversi.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente associate al trattamento sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi, e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10.000 a <1/1000) o molto rara (<1/10.000). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia

Molto rara: aplasia eritrocitaria pura

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Molto rara: acidosi lattica

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, insonnia

Molto rara: neuropatia periferica (o parestesia)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, sintomatologia nasale

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea

Rara: pancreatite, aumenti dell'amilasi sierica

Patologie epatobiliari

Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT)

Rara: epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, alopecia

Rara: angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, disturbi muscolari

Rara: rabdomiolisi

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, malessere, febbre

Il peso ed i livelli di lipidi e glucosio nel sangue possono aumentare durante

la terapia antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4). È stato segnalato che malattie autoimmuni (come il morbo di Graves ed epatite autoimmune) si sono verificate anche in un quadro di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

1206 pazienti pediatrici con infezione da HIV di età compresa tra 3 mesi e 17 anni sono stati arruolati nello studio ARROW (COL105677), 669 di essi ricevevano abacavir e lamivudina o una volta o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Non sono stati individuati problemi di sicurezza supplementari in soggetti pediatrici trattati con il dosaggio o una o due volte al giorno rispetto agli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi

La somministrazione della Lamivudina a dosi particolarmente elevate negli studi di tossicità acuta nell'animale non ha dato origine ad alcuna tossicità d'organo. I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono limitati. Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio.

Trattamento

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad un adeguato trattamento standard di supporto. Poiché la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.

4 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione