Emtricitabina E Tenofovir Disoproxil Aurobindo

Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Aurobindo è indicato nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento degli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo è inoltre indicato per il trattamento degli adolescenti con infezione da HIV-1 con resistenza agli NRTI o tossicità che precludono l'utilizzo di agenti di prima linea (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo è indicato, in associazione con pratiche sessuali sicure, per la profilassi pre-esposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti e adolescenti ad alto rischio (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Aurobindo deve essere iniziato da un medico con esperienza nel campo dell'infezione da HIV.

Trattamento dell'HIV negli adulti e negli adolescenti a partire da 12 anni di età, del peso di almeno 35 kg: una compressa, una volta al giorno.

Prevenzione dell'HIV negli adulti e negli adolescenti a partire da 12 anni di età, del peso di almeno 35 kg: una compressa, una volta al giorno.

Sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina e tenofovir disoproxil per il trattamento dell'infezione da HIV-1 se si rende necessaria l'interruzione o la modifica della dose di uno dei componenti di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

Se si dimentica una dose di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo deve essere assunto al più presto e deve essere proseguito lo schema di dosaggio abituale. Se si dimentica una dose di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo oltre 12 ore ed è quasi l'ora della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata e si deve proseguire con lo schema di dosaggio abituale.

Se si manifesta vomito entro 1 ora dall'assunzione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo, deve essere assunta un'altra compressa.

Se si verifica vomito oltre 1 ora dopo l'assunzione di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo, non deve essere assunta una seconda dose.

Anziani: Non è richiesta alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale: Emtricitabina e tenofovir sono eliminati mediante escrezione renale e l'esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta in soggetti con disfunzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Adulti con compromissione renale: Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo deve essere utilizzato nei soggetti con clearance della creatinina (CrCl) < 80 ml/min solo se i benefici potenziali si possono considerare superiori ai rischi potenziali. Vedere Tabella 1.

L'uso non è raccomandato in soggetti di età inferiore ai 18 anni con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica: Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di emtricitabina + tenofovir disoproxil nei bambini al di sotto di 12 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).

Somministrazione orale. È preferibile assumere Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo con il cibo.

Le compresse rivestite con film possono essere disciolte in circa 100 ml di acqua, succo d'arancia o succo d'uva e assunte immediatamente.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso per la profilassi pre-esposizione in soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto.

L'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti con pregresso trattamento antiretrovirale che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1).

Emtricitabina + tenofovir disoproxil non è sempre efficace nella prevenzione dell'acquisizione dell'HIV-1. Il tempo all'esordio della protezione dopo l'inizio della terapia con emtricitabina + tenofovir disoproxil non è noto.

Emtricitabina + tenofovir disoproxil deve essere usato per la profilassi pre-esposizione solo nel contesto di una strategia generale di prevenzione dell'infezione da HIV-1 che includa l'uso di altre misure di prevenzione dell'HIV-1 (ad es. uso costante e corretto dei profilattici, conoscenza dello stato HIV-1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse).

Emtricitabina + tenofovir disoproxil deve essere usato solo per ridurre il rischio di acquisizione dell'HIV-1 in soggetti per cui è stata confermata la negatività all'HIV (vedere paragrafo 4.3). Durante l'assunzione di emtricitabina + tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione, la negatività dei soggetti all'HIV deve essere riconfermata a intervalli frequenti (ad es. almeno ogni 3 mesi) usando un test combinato antigene/anticorpo.

Emtricitabina + tenofovir disoproxil da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell'HIV-1 e, in soggetti con infezione da HIV-1 non rilevata che stanno assumendo solo emtricitabina + tenofovir disoproxil sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all'HIV-1.

Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un'infezione virale acuta e si sospetta un'esposizione recente (< 1 mese) all'HIV-1, l'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil deve essere ritardato di almeno un mese e lo stato HIV-1 deve essere riconfermato prima di iniziare il trattamento con emtricitabina + tenofovir disoproxil per la profilassi pre- esposizione.

L'efficacia di emtricitabina + tenofovir disoproxil per la riduzione del rischio di contrarre l'HIV-1 è fortemente correlata all'aderenza al trattamento, come dimostrato dai livelli misurabili di farmaco nel sangue (vedere paragrafo 5.1). Agli soggetti non infetti da HIV-1 deve essere consigliato ad intervalli frequenti di aderire strettamente alla posologia giornaliera raccomandata di emtricitabina + tenofovir disoproxil.

I pazienti con infezione da HIV-1 ed epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento dell'infezione da HIV in pazienti co-infetti con virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

La sicurezza e l'efficacia di emtricitabina + tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione in pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite.

In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali. Vedere anche di seguito sotto Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir.

Tenofovir disoproxil è indicato per il trattamento dell'HBV ed emtricitabina ha dimostrato attività nei confronti di HBV in studi farmacodinamici, ma la sicurezza e l'efficacia di emtricitabina + tenofovir disoproxil non sono state stabilite in modo specifico in pazienti con infezione da HBV cronica.

Nei pazienti infetti da HBV, l'interruzione della terapia con emtricitabina + tenofovir disoproxil può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti infetti da HBV che interrompono la terapia con emtricitabina + tenofovir disoproxil devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l'epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l'esacerbazione dell'epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

La sicurezza e l'efficacia di emtricitabina + tenofovir disoproxil non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche di base. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e non è richiesto alcun aggiustamento della dose. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Considerato il minimo metabolismo epatico e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessario un aggiustamento della dose di Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil Aurobindo nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti infetti da HIV-1 con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l'epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e devono essere monitorati secondo la comune pratica clinica. Se si ha evidenza di un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l'eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l'impiego di tenofovir disoproxil sono stati segnalati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Prima di iniziare la terapia con Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i soggetti.

Nei soggetti senza fattori di rischio di malattia renale, si raccomanda che la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) sia monitorata dopo due-quattro settimane di utilizzo, dopo tre mesi di utilizzo e in seguito ogni tre-sei mesi.

Nei soggetti a rischio di malattia renale è richiesto un controllo più frequente della funzionalità renale.

Vedere anche quanto riportato di seguito sotto Co-somministrazione di altri medicinali.

Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina è ridotta a < 50 ml/min in qualsiasi paziente che assume Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio ematico, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). In pazienti con clearance della creatinina ridotta a < 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con emtricitabina + tenofovir disoproxil. L'interruzione del trattamento con emtricitabina + tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

La sicurezza renale con emtricitabina + tenofovir disoproxil è stata studiata solo limitatamente in pazienti infetti da HIV-1 con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina < 80 ml/min). Adattamenti dell'intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti infetti da HIV-1 con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Dati limitati provenienti da studi clinici suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le dosi non è ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata. Inoltre, in un piccolo studio clinico, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina compresa tra 50 e 60 ml/min in trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con emtricitabina ogni 24 ore ha avuto un'esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata ed un peggioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, una valutazione accurata del rapporto beneficio-rischio è necessaria quando emtricitabina + tenofovir disoproxil viene utilizzato nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min, e la funzione renale deve essere strettamente controllata. Inoltre, nei pazienti che assumono emtricitabina + tenofovir disoproxil ad intervalli di dose prolungati, deve essere strettamente monitorata la risposta clinica al trattamento. L'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l'appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con le compresse di combinazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Gestione della funzionalità renale nella profilassi pre-esposizione

Emtricitabina + tenofovir disoproxil non è stato studiato in soggetti non infetti da HIV-1 con clearance della creatinina < 60 ml/min e non è quindi raccomandato per l'uso in questa popolazione. Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina risulta ridotta a < 60 ml/min in ciascun paziente che assume emtricitabina + tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio ematico, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Si deve prendere in considerazione l'interruzione dell'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil in soggetti con clearance della creatinina ridotta a < 60 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruzione del trattamento con emtricitabina + tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzionalità renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Le anomalie delle ossa, come l'osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).

Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa, si deve richiedere un consulto appropriato.

In studi clinici della durata massima di 144 settimane in pazienti infetti da HIV o HBV sono state osservate riduzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) con tenofovir disoproxil. Queste diminuzioni della BMD sono generalmente migliorate dopo l'interruzione del trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato. In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull'impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi o fratture ossee pregresse devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.

Profilassi pre-esposizione

In studi clinici su soggetti non infetti da HIV-1, sono state osservate piccole riduzioni della BMD. In uno studio su 498 uomini, le variazioni medie della BMD rispetto al basale alla settimana 24 sono state tra -0,4% e -1,0% tra anca, spina dorsale, collo del femore e trocantere in uomini che avevano ricevuto una profilassi giornaliera con emtricitabina + tenofovir disoproxil (n = 247) rispetto a placebo (n = 251).

Vi sono incertezze associate agli effetti a lungo termine a livello renale e osseo di tenofovir disoproxil durante il trattamento dell'infezione da HIV-1 nella popolazione pediatrica e agli effetti a lungo termine di emtricitabina + tenofovir disoproxil a livello renale e osseo quando utilizzato per la profilassi pre-esposizione in adolescenti non infetti (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, la reversibilità della tossicità renale dopo l'interruzione di tenofovir disoproxil per il trattamento dell'HIV-1 o dopo l'interruzione di emtricitabina + tenofovir disoproxil per la profilassi pre-esposizione non può essere completamente accertata.

Si raccomanda un approccio multidisciplinare per valutare il rapporto beneficio/rischio dell'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil per il trattamento dell'infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione, decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (inclusa la decisione di sospendere il trattamento) e considerare la necessità di integrazione caso per caso.

Quando emtricitabina + tenofovir disoproxil viene utilizzato per la profilassi pre-esposizione, i soggetti devono essere rivalutati ad ogni visita per verificare se restano ad alto rischio di infezione da HIV-1. Il rischio di infezione da HIV-1 deve essere bilanciato contro i potenziali effetti a livello renale e osseo derivanti dall'uso a lungo termine di emtricitabina + tenofovir disoproxil.

Reazioni avverse renali compatibili con una tubulopatia renale prossimale sono state segnalate in pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e meno di 12 anni nello studio clinico GS-US-104-0352 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere valutata prima di iniziare emtricitabina + tenofovir disoproxil per il trattamento dell'HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione e deve essere monitorata durante l'uso analogamente agli adulti (vedere sopra).

Se il fosfato sierico è confermato essere < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in un paziente pediatrico che assume emtricitabina + tenofovir disoproxil, la funzionalità renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio ematico, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Se si sospettano o rilevano anomalie renali, si deve richiedere un consulto con un nefrologo per prendere in considerazione l'eventualità di interrompere l'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil.

L'interruzione dell'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzionalità renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.

Si applicano le stesse raccomandazioni indicate per gli adulti (vedere sotto Co-somministrazione di altri medicinali).

L'uso di Emtricitabina e Tenofovir disoproxil Aurobindo non è raccomandato in soggetti di età inferiore a 18 anni con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Emtricitabina + tenofovir disoproxil non deve essere iniziato in pazienti pediatrici con compromissione renale e deve essere interrotto in pazienti pediatrici che sviluppano compromissione renale durante l'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil.

L'uso di tenofovir disoproxil può causare una riduzione della BMD. Gli effetti delle variazioni della BMD associati all'uso di tenofovir disoproxil sulla salute delle ossa a lungo termine e il rischio di fratture future sono incerti (vedere paragrafo 5.1).

Se si rilevano o sospettano anomalie delle ossa nei pazienti pediatrici durante l'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil, è necessario richiedere un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo.

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli ad un qualsiasi trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale in misura variabile, che è più pronunciata con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati segnalati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche gravi di eziologia non nota, in particolare le manifestazioni neurologiche. Questi risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o un aggravamento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato segnalato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

I pazienti affetti da HIV-1 che ricevono emtricitabina + tenofovir disoproxil o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV e quindi devono restare sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

L'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui l'uso concomitante con agenti nefrotossici non possa essere evitato, si deve controllare settimanalmente la funzionalità renale.

Dopo l'inizio della somministrazione di dosi elevate o multiple o di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti infetti da HIV-1 trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se emtricitabina + tenofovir disoproxil viene co-somministrato con un FANS, la funzionalità renale deve essere controllata in modo adeguato.

In pazienti infetti da HIV-1 che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale. In questi pazienti è richiesto un monitoraggio accurato della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti infetti da HIV-1 con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi potenziato deve essere attentamente valutata.

Emtricitabina + tenofovir disoproxil non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Emtricitabina + tenofovir disoproxil non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ha dimostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un trattamento per l'HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat).

Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil nell'ambito della co-somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ed un potenziatore farmacocinetico. Devono essere considerati i potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil e ad un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil.

La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Sono stati segnalati tassi elevati di fallimento virologico ed emergenza di resistenze in fase precoce in pazienti infetti da HIV-1 quando tenofovir disoproxil è stato associato a lamivudina e abacavir nonché con lamivudina e didanosina assunte una volta al giorno. Tra lamivudina ed emtricitabina vi è una stretta somiglianza strutturale, così come tra la farmacocinetica e la farmacodinamica di questi due agenti. Quindi, gli stessi problemi possono essere osservati se emtricitabina + tenofovir disoproxil è somministrato con un terzo analogo nucleosidico.

Emtricitabina + tenofovir disoproxil non è stato studiato in soggetti di età superiore a 65 anni. I soggetti di età superiore a 65 anni hanno più probabilità di avere una ridotta funzionalità renale, pertanto la somministrazione di emtricitabina + tenofovir disoproxil alle persone anziane deve essere effettuata con cautela.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio“.

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo)	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con emtricitabina + tenofovir disoproxil (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori delle proteasi
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25% (da ↓ 42 a ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (da ↓ 50 a ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (da ↓ 46 a ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	L'aggiustamento della dose non è raccomandato. L'aumento dell'esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati a tenofovir, incluse le renali patologie. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	L'aggiustamento della dose non è raccomandato. L'aumento dell'esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati a tenofovir, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32% (da ↑ 25 a ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (da ↑ 37 a ↑ 66)	L'aggiustamento della dose non è raccomandato. L'aumento dell'esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati a tenofovir, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina	Interazione non studiata.
NRTI
Didanosina/Tenofovir disoproxil	La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell'esposizione sistemica alla didanosina.	La co-somministrazione di emtricitabina + tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). L'aumento dell'esposizione sistemica alla didanosina può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuta ad un'interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un'alta percentuale di fallimenti virologici nell'ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell'infezione da HIV-1.
Didanosina/Emtricitabina	Interazione non studiata.
Lamivudina/Tenofovir disoproxil	Lamivudina: AUC: ↓ 3% (da ↓ 8% a ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (da ↓ 44 a ↓ 12) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 4% (da ↓ 15 a ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (da ↓ 96 a ↑108) Cmin: NC	Lamivudina ed emtricitabina + tenofovir disoproxil non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
Efavirenz/Tenofovir disoproxil	Efavirenz: AUC: ↓ 4% (↓ 7 to ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (↓ 9 to ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 to ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 to ↑ 22) Cmin: NC	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
ANTI-INFETTIVI
Agenti antivirali del virus dell'epatite B (HBV)
Adefovir dipivoxil /Tenofovir disoproxil	Adefovir dipivoxil: AUC: ↓ 11% (da ↓ 14 a ↓ 7) Cmax: ↓ 7% (da ↓ 13 a ↓ 0) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 2% (da ↓ 5 a ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (da ↓ 7 a ↑ 6) Cmin: NC	Adefovir dipivoxil ed emtricitabina + tenofovir disoproxil non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4).
Agenti antivirali del virus dell'epatite C (HCV)
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹	Ledipasvir: AUC: ↑ 96% (da ↑ 74 a ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (da ↑ 54 a ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (da ↑ 91 a ↑150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (da ↑ 34 a ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (da ↑ 45 a ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (da ↑ 27 a ↑ 64) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (da ↑ 37 a ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (da ↑ 38 a ↑ 57)	L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. La combinazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono  disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)¹	Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (da ↓ 35 a ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (da ↓ 48 a ↓ 25) GS-331007:2 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (da ↑ 34 a ↑ 63) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (da ↑ 42 a ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (da ↑ 54 a ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (da ↑ 49 a ↑ 70)	L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. La combinazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/ Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (da ↓ 41 a ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (da ↓ 41 a ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (da ↓ 43 a ↑ 24) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (da ↑ 77 a ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (da ↑ 56 a ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (da ↑ 137 a ↑ 197)	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirina/ Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (da ↑ 31 a ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (da ↑ 74 a ↑ 110)	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (da ↑ 59 a ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (da ↑ 51 a ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (da ↑ 105 a ↑ 126)	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (da ↑ 37 a ↑ 49) Velpatasvir: AUC: ↑ 142% (da ↑ 123 a ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (da ↑ 41 a ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (da ↑ 257 a ↑350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (da ↑ 20 a ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (da ↑ 15 a ↑ 44) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (da ↑ 43 a ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (da ↑ 31 a ↑ 48)	L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. La combinazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 28% (da ↓ 34 a ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (da ↓ 46 a ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (da ↓ 35 a ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (da ↑ 33 a ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (da ↑ 45 a ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (da ↑ 45 a ↑ 59)	L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. La combinazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% (da ↓ 36 a ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (da ↓ 51 a ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (da ↓ 41 a ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (da ↑ 43 a ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (da ↑ 27 a ↑ 57) Cmin: ↔	L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. La combinazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (da ↓ 58 a ↑ 48) Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (da ↑ 34 a ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (da ↑ 39 a ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (da ↑ 61 a ↑ 79)	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (da ↑ 14 a ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (da ↓ 61 a ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (da ↓ 57 a ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (da ↓ 64 a ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (da ↑ 68 a ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (da ↑ 53 a ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (da ↑ 100 a ↑ 143)	Si prevede che la co- somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir ed efavirenz diminuisca le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir. La co-somministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata.
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (da ↑ 34 a ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (da ↑ 33 a ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (da ↑ 76 a ↑ 92)	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg +100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax: ↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%	L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate a tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. La combinazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4).
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (da ↓ 40 a ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (da ↓ 30 a ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (da ↑ 8 a ↑ 45) Cmin: ↔	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Ribavirina/Tenofovir disoproxil	Ribavirina: AUC: ↑ 26% (da ↑ 20 a ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (da ↓ 11 a ↑ 1) Cmin: NC	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ribavirina.
Agenti antivirali dell'herpes virus
Famciclovir/Emtricitabina	Famciclovir: AUC: ↓ 9% (da ↓ 16 a ↓ 1) Cmax: ↓ 7% (da ↓ 22 a ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: ↓ 7% (da ↓ 13 a ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (da ↓ 20 a ↑ 1) Cmin: NC	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di famciclovir.
Antimicobatterici
Rifampicina/Tenofovir disoproxil	Tenofovir: AUC: ↓ 12% (da ↓ 16 a ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (da ↓ 22 a ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (da ↓ 12 a ↓ 9)	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/Etinil estradiolo/ Tenofovir disoproxil	Norgestimato: AUC: ↓ 4% (da ↓ 32 a ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (da ↓ 27 a ↑ 24) Cmin: NC Etinil estradiolo: AUC: ↓ 4% (da ↓ 9 a ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (da ↓ 13 a ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (da ↓ 9 a ↑ 6)	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di norgestimato/etinil estradiolo.
IMMUNOSOPPRESSORI
Tacrolimus/Tenofovir disoproxil/Emtricitabina	Tacrolimus: AUC: ↑ 4% (da ↓ 3 a ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (da ↓ 3 a ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: ↓ 5% (da ↓ 9 a ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (da ↓ 17 a ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6% (da ↓ 1 a ↑ 13) Cmax: ↑13% (da ↑ 1 a ↑ 27) Cmin: NC	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di tacrolimus.
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone/Tenofovir disoproxil	Metadone: AUC: ↑ 5% (da ↓ 2 a ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (da ↓ 3 a ↑ 14) Cmin: NC	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di metadone.

Un elevato numero di dati su donne in gravidanza (oltre 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil. Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, se necessario, si può prendere in considerazione l'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil durante la gravidanza.

In letteratura, è stato dimostrato che l'esposizione a tenofovir disoproxil nel terzo trimestre di gravidanza riduce il rischio di trasmissione di HBV dalla madre al figlio se alle madri viene somministrato tenofovir disoproxil, in aggiunta all'immunoglobulina contro l'epatite B e al vaccino anti-epatite B ai neonati.

In tre studi clinici controllati, ad un totale di 327 donne in gravidanza con infezione da HBV cronica è stato somministrato tenofovir disoproxil (245 mg) una volta al giorno dalla settimana gestazionale 28-32 fino a 1-2 mesi dopo il parto; le donne e i neonati sono stati seguiti fino a 12 mesi dopo il parto. Nessun segnale di sicurezza è emerso da questi dati.

È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto, emtricitabina + tenofovir disoproxil non deve essere usato durante l'allattamento con latte materno.
Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne infette da HIV di non allattare al seno.

Non sono disponibili dati sull'effetto di emtricitabina + tenofovir disoproxil sull'uomo. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina o tenofovir disoproxil sulla fertilità.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, i soggetti devono essere informati che sono stati segnalati episodi di capogiro durante il trattamento sia con emtricitabina sia con tenofovir disoproxil.

Infezione da HIV-1: In uno studio clinico in aperto randomizzato negli adulti (GS-01-934, vedere paragrafo 5.1), le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad emtricitabina e/o tenofovir disoproxil sono state nausea (12%) e diarrea (7%). In questo studio, il profilo di sicurezza di Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri antiretrovirali.

Profilassi pre-esposizione: Non sono state identificate nuove reazioni avverse a emtricitabina + tenofovir disoproxil in due studi randomizzati controllati verso placebo (iPrEx, Partners PrEP) in cui 2.830 adulti non infetti da HIV-1 hanno ricevuto emtricitabina + tenofovir disoproxil una volta al giorno come profilassi pre-esposizione. I pazienti sono stati seguiti per una mediana, rispettivamente, di 71 settimane e 87 settimane. La reazione avversa più frequentemente segnalata nel gruppo emtricitabina + tenofovir disoproxil nello studio iPrEx è stata la cefalea (1%).

Le reazioni avverse in pazienti infetti da HIV-1 da studi clinici e dall'esperienza post-marketing, considerate perlomeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di emtricitabina + tenofovir disoproxil, sono elencate di seguito nella Tabella 3, suddivise per classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse associate ai singoli componenti di emtricitabina + tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell'esperienza post-marketing 

¹ Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil.

² Nei pazienti pediatrici sono state osservate comunemente anemia e molto comunemente alterazioni del colore cutaneo (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.

³ Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata, per emtricitabina, durante gli studi clinici randomizzati controllati negli adulti o nella popolazione pediatrica HIV o, per tenofovir disoproxil, negli studi clinici randomizzati controllati o nei programmi di accesso allargato. La categoria di frequenza è stata stimata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o a tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).

Compromissione renale: Poiché emtricitabina + tenofovir disoproxil può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4. La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata dopo interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti infetti da HIV-1, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. I pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) hanno un maggiore rischio di ripristino incompleto della funzionalità renale nonostante l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicinali concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali.

Parametri metabolici: Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell'inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

La valutazione delle reazioni avverse correlate a emtricitabina si basa sull'esperienza in tre studi pediatrici (n = 169) in cui pazienti pediatrici infetti da HIV non precedentemente trattati (n = 123) e precedentemente trattati (n = 46) di età compresa tra 4 mesi e 18 anni sono stati trattati con emtricitabina in associazione con altri agenti antiretrovirali. In aggiunta alle reazioni avverse riportate negli adulti, anemia (9,5%) e alterazione del colorito cutaneo (31,8%) si sono verificate più frequentemente negli studi clinici nei pazienti pediatrici che negli adulti (vedere paragrafo 4.8, Tabella delle reazioni avverse).

La valutazione delle reazioni avverse correlate a tenofovir disoproxil si basa su due studi clinici randomizzati (studi GS-US-104-0321 e GSUS-104-0352) in 184 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 (di età compresa tra 2 e < 18 anni) sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/farmaco attivo di confronto (n = 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con tenofovir disoproxil sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici di tenofovir disoproxil negli adulti (vedere paragrafo 4.8 Tabella delle reazioni avverse e 5.1).

Sono state segnalate riduzioni nella BMD nei pazienti pediatrici. Negli adolescenti infetti da HIV-1 (di età compresa tra 12 e < 18 anni), gli Z-score della BMD osservati nei soggetti trattati con tenofovir disoproxil erano inferiori a quelli osservati nei soggetti trattati con placebo. Nei bambini infetti da HIV-1 (di età compresa tra 2 e 15 anni), gli Z-score della BMD osservati nei soggetti passati a tenofovir disoproxil sono risultati inferiori a quelli osservati nei soggetti rimasti nel loro regime a base di stavudina o zidovudina (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Nello studio GS-US-104-0352, 89 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 con un'età mediana di 7 anni (intervallo da 2 a 15 anni) sono stati esposti a tenofovir disoproxil per un periodo mediano di 331 settimane. Otto degli 89 pazienti (9,0%) hanno interrotto il farmaco in studio a causa di eventi avversi renali. Cinque soggetti (5,6%) hanno avuto risultati delle analisi di laboratorio clinicamente coerenti con una tubulopatia renale prossimale, 4 dei quali hanno interrotto la terapia con tenofovir disoproxil. In sette pazienti si sono riscontrati valori stimati di velocità di filtrazione glomerulare (GFR) tra 70 e 90 ml/min/1,73 m². Tra questi, 3 pazienti hanno manifestato un declino clinicamente significativo nella GFR stimata durante la terapia, che è migliorato dopo la sospensione di tenofovir disoproxil.

Soggetti con compromissione renale: Dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda uno stretto monitoraggio della funzionalità renale negli adulti con compromissione renale che assumono emtricitabina + tenofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). L'uso di emtricitabina + tenofovir disoproxil non è raccomandato in soggetti di età inferiore a 18 anni con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti co-infetti con HIV/HBV o HCV: Il profilo delle reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil in un numero limitato di pazienti infetti da HIV nello studio GS-01-934 e co-infetti con HBV (n = 13) o HCV (n = 26) è risultato simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l'innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.

Esacerbazioni dell'epatite dopo interruzione del trattamento: Nei pazienti infetti da HBV, dopo interruzione del trattamento, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio di epatite (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio il soggetto deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e sottoposto, se necessario, al trattamento standard di supporto.

Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminate per emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.

2 anni.

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.

Cellulosa microcristallina

Sodio croscarmelloso

Mannitolo

Amido pregelatinizzato

Sodio stearil fumarato

Ipromellosa 2910 (6 cps)

Triacetina

Biossido di titanio (E171)

Lattosio