Irinto

Irinto è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato colorettale.

Irinto in combinazione con Cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto KRAS wild-type esprimente il recettore per l'epidermal growth factor (EGFR), che non sono stati trattati precedentemente per la malattia metastatica oppure dopo fallimento della terapia citotossica contenente irinotecan (vedere paragrafo 5.1).

Irinto in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e Bevacizumab è indicato nella terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

Irinto in combinazione con capecitabina con o senza Bevacizumab è indicato nella terapia di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colorettale.

Da utilizzare solo in pazienti adulti. Irinto soluzione per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica.

Il dosaggio raccomandato di Irinto è di 350 mg/m² somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 - 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6 ).

La sicurezza e l'efficacia di Irinotecan in combinazione con il 5-fluorouracile (5FU) e l'acido folinico (AF) sono state determinate con lo schema di trattamento seguente (vedere paragrafo 5.1)

·Irinto più 5-FU/AF ogni 2 settimane

La dose raccomandata di Irinto è 180 mg/m² somministrata ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 - 90 minuti, seguita da infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.

Per la posologia e modo di somministrazione in concomitanza con Cetuximab, consultare le informazioni per questo medicinale.

Normalmente, si impiega la stessa dose di Irinotecan come quella somministrata nell'ultimo ciclo del precedente regime contenente Irinotecan. Irinotecan non deve essere somministrato prima di un'ora dal termine dell'infusione di Cetuximab.

Per la posologia e il modo di somministrazione di Bevacizumab, consultare il rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Per la posologia e il modo di somministrazione della combinazione di capecitabina, vedere la sezione 5.1 e fare riferimento alle sezioni appropriate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Irinto deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi di grado 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sono rientrati e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.

All'inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di Irinto, e se del caso di 5-FU, deve essere diminuita in accordo con il grado di eventi avversi più gravi osservati durante l'infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane fino a completo recupero degli eventi avversi correlati al trattamento.

Con i seguenti eventi avversi, applicare una riduzione compresa tra il 15 e il- 20% della dose di Irinto e/o di 5-FU se del caso:

Le raccomandazioni per l'adattamento della dose di Cetuximab quando somministrato in combinazione con Irinotecan devono essere seguite conformemente alle informazioni sul prodotto di questo medicinale.

In associazione con capecitabina per pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno, in base al riassunto delle caratteristiche del prodotto per la capecitabina. Fare riferimento anche alle raccomandazioni per le modifiche della dose in regime di associazione riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per la capecitabina.

Il trattamento con Irinto deve essere continuato finché si osserva una oggettiva progressione della malattia e se non compaiono sintomi di tossicità inaccettabili.

In monoterapia:

Valori di bilirubinemia (fino a 3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità ULN), nei pazienti con stato di prestazione WHO ≤2, stabiliscono la dose iniziale di Irinto. In questi pazienti con iperbilirubinemia e un tempo di protrombina maggiore del 50%, la clearance di Irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2), esiste pertanto un maggiore rischio di tossicità ematica. In questa popolazione di pazienti si deve quindi effettuare un monitoraggio dell'emocromo completo settimanale.

Non sono disponibili dati per pazienti con ridotta funzionalità epatica trattati con irinotecan in terapia di combinazione.

Poiché con questo medicinale non sono stati condotti studi specifici in questo gruppo di pazienti, l'uso di Irinto in pazienti con funzionalità renale alterata non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non sono stati eseguiti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni vitali, in questa popolazione la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un maggiore controllo (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di irinotecan nei bambini non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

È necessario prendere precauzioni da prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Per le controindicazioni aggiuntive di Cetuximab o di Bevacizumab, o capecitabina consultare le informazioni sul prodotto di questi medicinali.

L'uso di Irinto deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di terapie citotossiche e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico qualificato nell'uso di terapie antineoplastiche.

Data la natura e l'incidenza di effetti indesiderati, Irinto dovrà essere prescritto nei casi seguenti solo dopo valutazione del beneficio atteso in relazione ad eventuali fattori di rischio:

Quando Irinto è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di dosaggio ogni 3 settimane. Tuttavia lo schema settimanale (vedere paragrafo 5) può essere considerato per i pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.

I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere cioè più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinto e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo medio di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l'infusione di Irinotecan. I pazienti devono informare rapidamente il proprio medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata.

I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale e quelli con ‘Performance Status' > 2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, specialmente nei casi in cui il paziente sia contemporaneamente neutropenico.

Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata una appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico appropriato sarà prescritto dal medico che ha somministrato Irinto. Dopo la dimissione dall'ospedale, i pazienti dovranno avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga. Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato Irinto della comparsa della diarrea.

Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da Loperamide ad alte dosi (4 mg per cominciare, e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l'ultima evacuazione di feci liquide e non dovrà essere modificata. In nessun caso la Loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore, a causa del rischio di ileo paralitico, e il trattamento deve durare almeno 12 ore.

Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.

Oltre al trattamento antibiotico si raccomanda l'ospedalizzazione per il controllo della diarrea nei seguenti casi:

La Loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti di trattamento con il medicinale hanno presentato diarrea ritardata.

Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave nei cicli successivi si raccomanda una riduzione della dose (vedere 4.2).

Negli studi clinici, la frequenza della neutropenia NCI CTC di grado 3 e 4 è stata significativamente più alta nei pazienti che hanno ricevuto precedente irradiazione pelvica/addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione. I pazienti con livelli basali di bilirubina sierica di 1,0 mg/dL o più hanno anche avuto una probabilità significativamente maggiore di sperimentare neutropenia di grado 3 o 4 di primo ciclo rispetto a quelli con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dL.

Si raccomanda di effettuare un controllo settimanale completo dell'emocromo durante il trattamento con Irinto. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. Le neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili ≤ 1000cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa.

Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministra zioni successive (vedere il paragrafo 4.2).

Nei pazienti con diarrea grave è aumentato il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. In questi pazienti deve essere effettuato un controllo completo dell'emocromo.

Pazienti che sono metabolizzatori lenti dell'UGT1A1, come i pazienti con sindrome di Gilbert (ad es. omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6) hanno un rischio maggiore di manifestare neutropenia e diarrea severe a seguito del trattamento con irinotecan. Questo rischio aumenta con l'incremento della dose di irinotecan.

Sebbene la riduzione esatta della dose iniziale non sia stata stabilita, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose iniziale di irinotecan per i pazienti che sono metabolizzatori lenti dell'UGT1A1, in particolare per coloro a cui vengono somministrate dosi >180 mg/m² o per i pazienti fragili. È necessario tenere in considerazione le linee guida cliniche applicabili per le raccomandazioni sul dosaggio in questa popolazione di pazienti. Le dosi successive possono essere aumentate in base alla tolleranza individuale del paziente al trattamento.

È possibile ricorrere alla genotipizzazione dell'UGT1A1 per identificare i pazienti che hanno un rischio maggiore di manifestare neutropenia e diarrea severe, tuttavia l'utilità clinica della genotipizzazione pretrattamento non è certa, poiché il polimorfismo dell'UGT1A1 non giustifica i livelli di tossicità osservati con la terapia a base di irinotecan (vedere paragrafo 5.2).

Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.

Il monitoraggio settimanale del conteggio completo dei globuli deve essere condotto nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità, a causa della diminuzione della clearance dell'Irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e pertanto questi presentano un rischio più elevato di ematotossicità. Per i pazienti con valori di bilirubina >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità (vedere il paragrafo 4.3).

Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con Irinotecan. Nausea e vomito sono stati spesso riportati. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile.

Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) salvo nei casi in cui siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8).

Questi sintomi possono essere osservati durante o poco dopo l'infusione di irinotecan, si ritiene che siano correlati all'attività anticolinesterasica del composto parent dell'irinotecan e si prevede che si verifichino più frequentemente con dosi più elevate di irinotecan.

Si deve usare cautela nei pazienti con asma. Se il paziente riporta una sindrome colinergica acuta e grave si raccomanda l'uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di Irinto.

Durante la terapia con Irinotecan, non sono comuni le malattie interstiziali polmonari che si presentano come infiltrati polmonari. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I probabili fattori di rischio associati allo sviluppo di infiltrati polmonari sono l'uso di farmaci tossici per i polmoni, radioterapia e l'uso di fattori di crescita. I pazienti con fattori di rischio devono essere monitorati attentamente per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con Irinotecan.

Sebbene l'irinotecan non sia vescicante, si deve fare attenzione ad evitare lo stravaso e il sito di infusione deve essere tenuto sotto osservazione per individuare segni di infiammazione. Nel caso si verifichino stravasi, arrossamento al sito di iniezione, si raccomanda il lavaggio del sito e l'applicazione di ghiaccio.

Nei pazienti anziani, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, per esempio la funzionalità epatica, la riduzione della dose di Irinotecan in questa popolazione richiede maggiore cautela (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti non devono essere trattati con Irinto fino a risoluzione dell'occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3).

Sono stati osservati aumenti della creatinina sierica o dell'azoto ureico nel sangue. Ci sono stati casi di insufficienza renale acuta.

Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicazioni di infezioni o alla disidratazione correlata a nausea, vomito o diarrea. Sono stati riportati anche rari casi di disfunzione renale dovuti a sindrome da lisi tumorale.

I pazienti che hanno precedentemente ricevuto irradiazione pelvica / addominale sono ad aumentato rischio di mielosoppressione dopo somministrazione di irinotecan. I medici devono usare cautela nel trattare pazienti con precedente irradiazione estesa (ad esempio> 25% del midollo osseo irradiato e entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con irinotecan). La regolazione del dosaggio può essere applicata a questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Eventi ischemici miocardici sono stati osservati a seguito di terapia con irinotecan prevalentemente in pazienti con preesistente malattia cardiaca, con altri fattori noti di rischio per la malattia cardiaca o con precedenti di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8).

Ne consegue che i pazienti con fattori noti di rischio devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure appropriate per minimizzare i fattori di rischio variabili (ad esempio fumo, ipertensione e iperlipidemia)

L'irinotecan è stato raramente associato a eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa e tromboembolia arteriosa) in pazienti che presentavano più fattori di rischio in aggiunta alla neoplasia sottostante.

La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (per es. ketoconazolo) o un induttore (per es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, apalutamide) di CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito, o sepsi.

A causa della potenziale genotossicità, consigliare alle pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan.

A causa della potenziale genotossicità, consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner femminili con potenziale riproduttivo di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per tre mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.6).

Questo medicinale contiene sorbitolo (vedere paragrafo 2). Il sorbitolo è una fonte di fruttosio. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario.

Nei neonati e bambini piccoli (di età inferiore a 2 anni) potrebbero non avere ancora diagnosticato HFI. I medicinali (contenenti fruttosio) somministrati per via endovenosa possono avere effetti potenzialmente pericolosi per la vita nei soggetti con HFI e non devono essere somministrati a questa popolazione a meno che non vi sia un' urgente necessità clinica e non siano disponibili alternative.

Prima della somministrazione di questo medicinale, è necessario raccogliere un'anamnesi dettagliata per quanto riguarda i sintomi di HFI di ciascun paziente.

Questo medicinale contiene 45 mg di sorbitolo in ogni millilitro di soluzione che è equivalente a 90 mg/2 ml, 225 mg/5 ml, 675 mg/15 ml and 1125 mg/25 ml.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml di soluzione, cioè essenzialmente "senza sodio".

Erba di San Giovanni: riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), nel quale sono stati somministrati contemporaneamente 350 mg/m² di irinotecan e 900 mg di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una diminuzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan, SN-38. Pertanto, l'iperico non deve essere somministrato con irinotecan.

Vaccini vivi attenuati (ad es. vaccino contro la febbre gialla): rischio di reazione generalizzata ai vaccini, con possibile esito fatale. L'uso concomitante è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per i 6 mesi successivi l'interruzione della chemioterapia. I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia la risposta a tali vaccini può essere ridotta.

La somministrazione concomitante di irinotecan con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).

Potenti induttori del CYP3A4 e/o UGT1A1: (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina o apalutamide):

Rischio di esposizione ridotta a irinotecan, SN-38 e glucuronide SN-38 e ridotti effetti farmacodinamici. Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante dei medicinali anticonvulsivanti induttori di CYP344 porta a un'esposizione ridotta ad irinotecan, SN-38 e glucuronide SN38 e ad effetti farmacodinamici ridotti. Gli effetti di tali medicinali anticonvulsivanti sono stati evidenziati da una diminuzione del 50% o più nella AUC di SN-38 e SN-38G. In aggiunta all'induzione degli enzimi CYP3A4, una glucoronidazione aumentata e un'escrezione biliare aumentata possono giocare un ruolo nell'esposizione ridotta a irinotecan e ai suoi metaboliti. In aggiunta con la fenitoina:: rischio di esacerbazione delle convulsioni derivanti dalla diminuzione di assorbimento intestinale della fenitoina da parte dei medicinali citotossici.

Potenti inibitori di CYP3A4: (e. g. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina): Uno studio ha mostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo ha determinato una diminuzione della AUC dell'APC dell'87% e un aumento dell'AUC di SN-38 del 109% in confronto ad irinotecan somministrato da solo.

Inibitori di UGT1A1: (e.g.. atazanavir, ketoconazolo, regorafenib)

Rischio di aumento dell'esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. I medici dovrebbero tenerne conto se l'associazione è inevitabile.

Altri inibitori di CYP3A4: (e.g. crizotinib, idelalisib)

Rischio di aumento della tossicità dell'irinotecan, a causa di una diminuzione del metabolismo dell'irinotecan da parte di crizotinib o idelalisib.

Antagonisti della vitamina K: aumento del rischio di emorragia ed eventi trombotici nelle malattie tumorali. Se è indicato un antagonista della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza nel monitoraggio dell'INR (International Normalized Ratio).

Agenti immunosoppressori: (per esempio ciclosporina, tacrolimus): eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.

Agenti bloccanti neuromuscolari: l'interazione tra irinotecan ed i bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa. Poiché l'irinotecan ha attività anticolinesterasica, i medicinali con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e può essere antagonizzato il blocco neuromuscolare dei medicinali non depolarizzanti.

5-fluorouracile/acido folinico: la somministrazione concomitante di 5- fluorouracile/acido folinico nel regime di associazione non modifica la farmacocinetica di irinotecan.

Bevacizumab: i risultati di uno studio di interazione farmaco-farmaco dedicato non hanno dimostrato effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38. Tuttavia, ciò non esclude un aumento di tossicità dovuto alle loro proprietà farmacologiche.

Cetuximab: non vi è evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o viceversa.

Gli eventi avversi di irinotecan, come la mielosopressione, possono essere esacerbati da altri agenti antineoplastici con un profilo di eventi avversi simile.

A causa della potenziale genotossicità, consigliare alle pazienti di sesso femminile in età riproduttiva di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.4).

A causa della potenziale genotossicità, consigliare ai pazienti di sesso maschile con partner femminili con potenziale riproduttivo di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.4).

Non ci sono dati sull'uso di Irinotecan in donne in gravidanza. Irinotecan è risultato embriotossico e teratogenico negli animali (vedere paragrafo 5.3). Perciò, in base ai risultati degli studi sugli animali e al meccanismo d'azione dell'irinotecan, questo medicinale non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

Le donne in età fertile non devono iniziare il trattamento con irinotecan fino a quando non si esclude la gravidanza. La gravidanza deve essere evitata se uno dei partner sta assumendo irinotecan

I dati disponibili sono limitati ma suggeriscono che l'irinotecan e il suo metabolita siano escreti nel latte materno. Di conseguenza, a causa della possibilità di reazioni avverse nei lattanti, l'allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con Irinto (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

Non vi sono dati sull'uomo relativi all'effetto dell'irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati eventi avversi da irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare ad assumere irinitotecan, valuti la possibilità di consigliare i pazienti circa la conservazione dei gameti.

Irinto ha una moderata influenza sull'abilità di guidare o usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di capogiri o di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore successive alla somministrazione di Irinto, e di non guidare veicoli o non utilizzare macchinari nel caso in cui compaiano questi sintomi.

STUDI CLINICI

I dati sulle reazioni avverse sono stati ampiamente raccolti da studi sul tumore metastatico colorettale: le frequenze sono di seguito descritte. Le reazioni avverse per le altre indicazioni si ritiene siano simili a quelle per il cancro colorettale.

Le reazioni avverse più comuni (> 1/10), dose-limitanti di Irinotecan sono la diarrea ritardata (che si manifesta oltre le 24 ore dopo la somministrazione) e patologie ematiche compresa la neutropenia, l'anemia e la trombocitopenia.

La neutropenia è l'effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir era di 8 giorni sia per l'uso in monoterapia sia per l'uso in terapia di combinazione.

È stata riportata comunemente grave sindrome colinergica acuta transitoria.

I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, sudorazione, miosi e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l'infusione di Irinotecan. Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).

MONOTERAPIA

Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Irinotecan sono state osservate in 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia.

Gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di decrescente gravità entro ciascun sottogruppo di frequenza.

Gli effetti indesiderati sono definiti come: Molto comune: > 1/10, Comune: > 1/100 , < 1/10, Non comune: > 1/1.000 , < 1/100, Raro: > 1/10.000 , < 1/1.000, Molto raro < 1/10.000;

Grave diarrea è stata osservata nel 20% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, il 14% ha grave diarrea. Il tempo mediano di insorgenza della prima scarica liquida è stato di 5 giorni dopo l'infusione di irinotecan.

Nausea e vomito erano gravi in circa il 10% dei pazienti trattati con antiemetici

Costipazione è stata osservata in meno del 10% dei pazienti

Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti. Dei cicli di trattamento valutabili, il 18% aveva una conta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm³ compreso il 7,6% con una conta di neutrofili < 500 cellule/mm³. Il recupero totale è generalmente stato raggiunto entro il giorno 22.

Neutropenia febbrile è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nel 1,7% dei cicli di trattamento.

Infezioni si sono verificate in circa il 10,3% dei pazienti (e nel 2,5% dei cicli di trattamento) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% dei pazienti (1,1% dei cicli di trattamento), con esito fatale in 2 casi.

Anemia è stata riportata nel 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5 g/dl).

Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nel 1,8% dei cicli di trattamento con lo 0,9% dei pazienti con conta delle piastrine < 50.000 cellule/mm³ e nello 0,2% dei cicli. All'incirca la totalità dei pazienti mostrava un recupero entro il 22° giorno.

Grave transitoria sindrome colinergica è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia.

Astenia è risultata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia. La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita.

Piressia in assenza di infezione e senza concomitante grave neutropenia si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia.

Un aumento transitorio da lieve a moderato dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcaline o bilirubina è stato osservato nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche progressive.

Aumenti transitori da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti.

TERAPIA DI ASSOCIAZIONE

Le seguenti reazioni avverse sono correlate alla somministrazione di Irinotecan.

Non vi è alcuna evidenza che il profilo di sicurezza di Irinotecan sia influenzato dal Cetuximab o viceversa. In combinazione con Cetuximab, gli effetti indesiderati aggiuntivi riportati erano quelli previsti per il Cetuximab (come eruzione acneiforme nell'88%). Per informazioni sulle reazioni avverse dell'irinotecan in associazione con cetuximab consultare anche i rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: Molto comune, reazioni avverse al medicinale di qualunque grado: trombosi/embolia; comune, reazioni avverse al farmaco di qualunque grado: ipersensibilità, ischemia miocardica/infarto; comune, reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4: neutropenia febbrile. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della capecitabina.

Le reazioni avverse di grado 3 e di grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia includono: comune, reazioni avversa di grado 3 e 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione e ischemia miocardica/infarto. Per informazioni complete sulle reazioni avverse alla capecitabina e bevacizumab, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina e bevacizumab.

L'ipertensione di grado 3 è risultato il principale rischio significativo coinvolto nell'aggiunta di bevacizumab al bolo di irinotecan/5 fluorouracile/acido folinico. In aggiunta c'è stato un piccolo aumento per la chemioterapia negli eventi avversi di grado 3/4 per diarrea e leucopenia con questo regime in confronto a pazienti che ricevevano in bolo solo irinotecan/5 fluorouracile/acido folinico.

Per le altre informazioni sulle reazioni avverse in combinazione con Bevacizumab, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto Bevacizumab.

Irinotecan è stato studiato in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico per il cancro metastatico colorettale.

I dati di sicurezza delle reazioni avverse da studi clinici dimostrano molto comunemente NCI eventi avversi di grado 3 o 4 possibilmente o probabilmente correlate nel sangue e nel sistema linfatico, disturbi gastrointestinali, e disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo secondo la classificazione MedDRA.

Le seguenti reazioni avverse ritenute possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Irinotecan sono state osservate in 145 pazienti trattati con Irinotecan in combinazione con 5FU/FA per somministrazione ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Grave diarrea è stata osservata nel 13.1% dei pazienti che seguono le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Dei cicli valutabili, il 3.9% ha grave diarrea.

Una bassa incidenza di grave nausea e vomito è stata osservata (2.1% e 2.8% dei pazienti rispettivamente).

Costipazione relativa ad irinotecan e/o loperamide è stata osservata nel 3.4% dei pazienti

Neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed è risultata grave per il 9.8% dei pazienti (conta neutrofili < 500 cellule/mm³).

Dei cicli valutabili, il 67.3% aveva una conta neutrofila al di sotto di 1000 cellule/mm³ compreso un 2.7% con una conta neutrofila < 500 cellule/mm³. Recupero totale è stato raggiunto entro 7-8 giorni.

Neutropenia febbrile è stata segnalata nel 3.4% dei pazienti e nello 0.9% dei cicli.

Si sono avuti episodi di infezioni in circa il 2% dei pazienti (0.5% dei cicli) ed erano associati a grave neutropenia in circa il 2.1% dei pazienti (0.5% dei cicli) ed hanno portato alla morte in 1 caso.

Anemia è stata segnalata nel 97,2% dei pazienti (2.1% con emoglobina < 8 g/dl).

Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli di trattamento. Non è stata osservata grave trombocitopenia (<50000 cellule/mm³)

Grave transitoria sindrome colinergica è stata osservata nel 1.4% dei pazienti trattati con terapia di associazione.

Astenia è risultata grave nel 6.2% dei pazienti trattati con terapia in associazione. La relazione causale con irinotecan non è stata stabilita.

Piressiain assenza di infezione e senza concomitante grave neutropenia si è verificata nel 6.2% dei pazienti trattati con terapia in associazione.

Aumenti transitori (grado 1 e grado 2) dei livelli sierici sia di SGPT, SGOT, fosfatasi alcaline o bilirubina sono stati osservati nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche progressive. Transitorio grado 3 è stato osservato nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti rispettivamente. Nessun grado 4 è stato osservato.

Aumenti di amilasi e/o lipasi sono stati raramente segnalati.

Rari casi di ipokalemia e iponatremia correlati a diarrea e vomito sono segnalati.

I seguenti eventi farmaco-correlati aggiuntivi sono stati segnalati negli studi clinici con irinotecan: dolore, sepsi, disturbi anorettali, infezione da Candida gastrointestinale, ipomagnesemia, rash, segni cutanei, disturbi della deambulazione, confusione, mal di testa, sincope, arrossamenti, bradicardia, infezione del tratto urinario, dolore al seno, aumentodella gamma-glutamiltransferasi, stravaso, sindrome da lisi tumorale, disturbi cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio, ischemia miocardica, disturbi vascolari periferici, disordini vascolari), ed eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, infarto cerebrale, accidente cerebrovascolare, , , trombosi venosa profonda, embolia periferica, embolia polmonare, tromboflebiti, trombosi e morte improvvisa). (vedere paragrafo 4.4).

SORVEGLIANZA POST-MARKETING

Le frequenze per la sorveglianza post-marketing non sono note (non possono essere dedotte dai dati disponibili).

^a. Ad es. polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi broncopolmonare, candida sistemica.

^b. Ad es. herpes zoster, influenza, riattivazione di epatite B, colite da Citomegalovirus

*Casi infrequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito o sepsi.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio, per dosi fino a circa due volte la dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le principali reazioni avverse riportate sono state neutropenia grave e diarrea grave.

Non è noto alcun antidoto per l'Irinto. Deve essere subito iniziata la terapia di supporto al fine di prevenire la disidratazione secondaria alla diarrea e di trattare le eventuali complicanze infettive.

3 anni.

Solo per uso singolo

Irinto deve essere diluito e usato immediatamente dopo l'apertura.

Dopo diluizione con glucosio 5%, la stabilità fisica e chimica è stata dimostrata per 24 ore quando conservato tra 2°C – 8°C e per 12 ore se conservato tra 25±2°C al riparo dalla luce.

Dopo diluizione con sodio cloruro 0.9%, la stabilità fisica e chimica è stata dimostrata per 24 ore se conservata tra 2-8° e per 12 ore se conservato tra 25±2°C al riparo dalla luce.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione precluda il rischio di contaminazione microbica, Irinto deve essere usato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono essere superiori a 24 ore a 2-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione (ecc.) non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Conservare al di sotto di 25°C.

Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere dalla luce.

Per le modalità di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere il paragrafo 6.3.