Etoposide Sandoz

Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento di prima linea del cancro del testicolo refrattario o ricorrente negli adulti.

Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule negli adulti.

Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma di Hodgkin nei pazienti adulti e pediatrici.

Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma non Hodgkin nei pazienti adulti e pediatrici.

Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della leucemia mieloide acuta nei pazienti adulti e pediatrici.

Etoposide è indicato per la terapia di prima e di seconda linea in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della neoplasia gestazionale trofoblastica ad alto rischio negli adulti.

Etoposide è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del cancro dell'ovaio non epiteliale negli adulti.

Etoposide è indicato per il trattamento del cancro dell'ovaio epiteliale refrattario/resistente al platino negli adulti.

L'Etoposide deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione e da parte di un medico qualificato ed esperto nell'uso di medicinali antineoplastici (vedere paragrafo 4.4).

La dose raccomandata di etoposide nei pazienti adulti è da 50 mg/m²/die a 100 mg/m²/die dal giorno 1 al giorno 5 oppure da 100 a 120 mg/m² da somministrare nei giorni 1, 3 e 5, ogni 3 - 4 settimane in combinazione con altri medicinali indicati nella malattia da trattare. La dose deve essere modificata per tenere conto degli effetti mielosoppressivi di altri medicinali presenti nella combinazione oppure degli effetti della radioterapia o chemioterapia precedente (vedere paragrafo 4.4), che possono aver compromesso la riserva midollare.

Se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mm³ per più di 5 giorni, le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate. Inoltre, la dose deve essere aggiustata in caso di febbre, infezioni o conta delle piastrine inferiore a 25.000 cellule/mm³, non correlate alla malattia. Le dosi di follow-up devono essere aggiustate qualora si verifichino tossicità di grado 3 o 4 oppure se la clearance renale della creatinina è inferiore a 50 ml/min. In presenza di una ridotta clearance della creatinina di 15-50 ml/min, si raccomanda una riduzione della dose del 25%.

Nei pazienti anziani (età > 65 anni), non è necessario alcun aggiustamento della dose, se non in base alla funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti pediatrici etoposide è stato utilizzato a dosi comprese tra 75 mg/m²/die e 150 mg/m²/die (equivalente a etoposide) per una durata da 2 a 5 giorni in combinazione con altri agenti antineoplastici. Le linee guida e i protocolli specializzati correnti devono essere consultati per adottare il regime terapeutico appropriato.

La sicurezza e l'efficacia di etoposide nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, occorre considerare la seguente modifica della dose iniziale in base alla clearance della creatinina misurata.

Clearance della creatinina misurata	Dose di etoposide
>50 ml/min	100% della dose
15-50 ml/min	75% della dose

Nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min e in dialisi, è probabile che sia richiesta un'ulteriore riduzione della dose in quanto la clearance dell'etoposide è ulteriormente ridotta in questa popolazione (vedere paragrafo 4.4).

Il dosaggio successivo nei pazienti con compromissione renale moderata e severa deve basarsi sulla tolleranza del paziente e sull'effetto clinico (vedere paragrafo 4.4). Poiché l'etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili, esso può essere somministrato pre- e post-dialisi (vedere paragrafo 4.9).

Etoposide viene somministrato mediante infusione endovenosa lenta (solitamente nell'arco di 30-60 minuti) (vedere paragrafo 4.4).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Come per altri composti potenzialmente tossici, occorre prestare attenzione quando si manipolano e si preparano le soluzioni di etoposide. Possono verificarsi reazioni cutanee associate all'esposizione accidentale a etoposide. Si raccomanda l'uso di guanti. In caso di contatto tra etoposide e la pelle o le mucose, lavare immediatamente la pelle con acqua e sapone e sciacquare le mucose con acqua (vedere paragrafo 6.6).

Etoposide deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione e da parte di un medico qualificato ed esperto nell'uso di medicinali anti-neoplastici.

In tutti i casi in cui l'uso di etoposide viene preso in considerazione per la chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del medicinale rispetto al rischio di reazioni avverse. La maggior parte di tali reazioni avverse è reversibile, se diagnosticata in fase precoce. Se si verificano reazioni gravi, l'assunzione del medicinale deve essere ridotta oppure interrotta e devono essere prese misure correttive idonee in base al giudizio clinico del medico. La decisione di riprendere la terapia con etoposide deve essere valutata con cautela, tenendo debitamente in considerazione l'ulteriore necessità del medicinale, nonché prestando grande attenzione alla possibile recidiva della tossicità.

La soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicità più significativa associata alla terapia a base di etoposide.

Dopo la somministrazione di etoposide è stata segnalata mielosoppressione fatale. I pazienti in trattamento con etoposide devono essere accuratamente e frequentemente monitorati per la mielosoppressione durante e dopo la terapia. I seguenti parametri ematologici devono essere misurati all'inizio della terapia e prima di ogni dose successiva di etoposide: conta piastrinica, emoglobina, conta totale e differenziale dei leucociti. Se prima di iniziare il trattamento con etoposide è stata somministrata radioterapia o chemioterapia, occorre prevedere un intervallo adeguato di tempo per permettere al midollo osseo di recuperare. Etoposide non deve essere somministrato a pazienti con conta dei neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm³ oppure conta piastrinica inferiore a 100.000 cellule/mm³, a meno che queste non siano dovute a malattia maligna. Le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mm³ per più di 5 giorni o è associata a febbre o infezione, se la conta piastrinica è inferiore a 25.000 cellule/mm³, se si sviluppa una qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 oppure se la clearance renale è inferiore a 50 ml/min.

Può verificarsi una mielosoppressione grave con conseguente infezione o emorragia.

Le infezioni batteriche devono essere tenute sotto controllo prima del trattamento con etoposide.

Lo sviluppo di leucemia acuta, che può manifestarsi con o senza fase pre-leucemica, è stato descritto in pazienti che sono stati trattati con regimi chemioterapici contenenti etoposide. Non sono noti né il rischio cumulativo, né i fattori predisponenti correlati allo sviluppo di leucemia secondaria. I ruoli degli schemi posologici e delle dosi cumulative dell'etoposide sono stati suggeriti, ma non sono stati definiti chiaramente.

In alcuni casi di leucemia secondaria, in pazienti trattati con epipodofillotossine, è stata osservata un'anomalia cromosomica 11q23. Tale anomalia è stata osservata anche nei pazienti che hanno sviluppato leucemia secondaria dopo essere stati trattati con regimi chemioterapici non contenenti epipodofillotossine e nella leucemia primaria. Un'altra caratteristica che è stata associata alla leucemia secondaria nei pazienti trattati con epipodofillotossine sembra essere il breve periodo di latenza, con un tempo medio per lo sviluppo della leucemia di circa 32 mesi.

I medici devono essere a conoscenza della possibilità di comparsa di una reazione anafilattica associata a etoposide caratterizzata da brividi, piressia, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione, con potenziale esito fatale. Il trattamento è sintomatico. La terapia a base di etoposide deve essere interrotta immediatamente e seguita dalla somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume plasmatico, a discrezione del medico. Quando sono stati utilizzati filtri in linea durante la somministrazione di etoposide, è stato osservato un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità correlate a infusione. Non si devono utilizzare filtri in linea.

Etoposide deve essere somministrato solo mediante infusione endovenosa lenta (solitamente nell'arco di 30 - 60 minuti) in quanto è stata riportata ipotensione come possibile effetto indesiderato in caso di iniezione endovenosa rapida.

Durante la somministrazione di etoposide possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Data la possibilità di stravaso, si raccomanda di monitorare attentamente il sito di infusione per rilevare possibili infiltrazioni durante la somministrazione del medicinale.

L'esposizione aumentata a etoposide è associata a livelli bassi di albumina nel siero. Pertanto, i pazienti che presentano livelli bassi di albumina nel siero sono esposti a un rischio aumentato di tossicità associate a etoposide.

Nei pazienti affetti da compromissione renale moderata (CrCl =15 - 50 ml/min) o severa (CrCl <15 ml/min) sottoposti a emodialisi, l'etoposide deve essere somministrato a un dosaggio ridotto (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti affetti da compromissione renale moderata e severa, occorre misurare i parametri ematologici e, nei cicli successivi, prendere in considerazione aggiustamenti della dose in base alla tossicità ematologica e all'effetto clinico.

I pazienti affetti da funzionalità epatica compromessa devono essere monitorati regolarmente per la funzionalità epatica a causa del rischio di accumulo.

La sindrome da lisi tumorale (a volte fatale) è stata riportata in seguito all'uso di etoposide in associazione con altri medicinali chemioterapici. Per poter rilevare i segnali precoci della sindrome da lisi tumorale, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come tumori bulky sensibili al trattamento e insufficienza renale, occorre monitorare da vicino i pazienti. Nei pazienti a rischio di questa complicanza della terapia, occorre anche considerare delle misure preventive appropriate.

Dato il potenziale mutageno dell'etoposide, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine dello stesso, i pazienti di entrambi i sessi devono adottare un metodo di contraccezione efficace. Si raccomanda una consulenza genetica per i pazienti che al termine del trattamento desiderano avere dei figli. Poiché l'etoposide può ridurre la fertilità maschile, può essere consigliabile la conservazione dello sperma a scopo di paternità futura (vedere paragrafo 4.6).

Questo medicinale contiene 261 mg di etanolo in ogni ml. La quantità in 1 ml di questo medicinale è equivalente a 7 ml di birra o 3 ml di vino.

Dannoso per coloro che soffrono di alcolismo. Una dose di 270 mg di questo medicinale somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 50,25 mg/kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 8,3 mg/100 ml per adulto.

Una dose di 270 mg di questo medicinale somministrato a un bambino di 10 anni di età e di 30 kg comporterebbe un'esposizione a 117 mg/kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 19,5 mg/100 ml.

Per confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, la concentrazione di alcol nel sangue è probabile che sia di circa 50 mg/100 ml.

Da tenere in considerazione in donne in gravidanza o che allattano, in bambini e gruppi ad alto rischio quali i pazienti con malattia epatica o epilessia.

La quantità di alcol in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali.

La co-somministrazione con medicinali contenenti per es. glicole propilenico o etanolo possono portare all'accumulo di etanolo e indurre effetti avversi, in particolare nei bambini piccoli con attività metabolica bassa o immatura.

La quantità di alcol in questo medicinale può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Questo medicinale contiene 20 mg di alcol benzilico per ml, equivalente a 180 mg per 9 ml (dose media).

Alcol benzilico può causare reazioni allergiche.

La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (sindrome da respiro agonico). Non è nota la minima quantità di alcol benzilico per cui si manifesta la tossicità.

Rischio aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo.

Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

Dosi elevate di ciclosporina, con conseguenti concentrazioni nel plasma superiori a 2.000 ng/ml, somministrate insieme a etoposide orale, hanno portato a un aumento dell'80% dell'esposizione di etoposide (AUC) con una riduzione del 38% della clearance corporea totale di etoposide rispetto a etoposide in monoterapia.

La terapia concomitante a base di cisplatino è associata a una riduzione della clearance corporea totale di etoposide.

La terapia concomitante a base di fenitoina è associata a un aumento della clearance di etoposide e una riduzione dell'efficacia, e altre terapie antiepilettiche con effetto di induzione enzimatica possono essere associate a un aumento della clearance di etoposide e a una riduzione dell'efficacia.

Il legame con le proteine plasmatiche in vitro è del 97%. Il fenilbutazone, il salicilato di sodio e l'acido acetilsalicilico possono spiazzare l'etoposide dal legame con le proteine plasmatiche.

La co-somministrazione di medicinali antiepilettici ed etoposide può portare ad una riduzione del controllo delle crisi convulsive a causa delle interazioni farmacocinetiche tra i medicinali.

La co-somministrazione di warfarin ed etoposide può determinare un aumento del rapporto internazionale normalizzato (International Normalized Ratio, INR). Si raccomanda un attento monitoraggio dell'INR.

Esiste un maggior rischio di malattia sistemica fatale da vaccinazione in seguito alla somministrazione del vaccino contro la febbre gialla. I vaccini vivi sono controindicati nei pazienti immunosoppressi (vedere paragrafo 4.3).

L'uso precedente o concomitante di altri medicinali con azione mielosoppressiva simile all'etoposide può causare effetti aggiuntivi o sinergici (vedere paragrafo 4.4).

È stata segnalata resistenza crociata tra antracicline ed etoposide negli studi pre-clinici.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive adeguate per evitare di iniziare una gravidanza durante la terapia a base di Etoposide.

L'etoposide è risultato teratogeno su topi e ratti (vedere paragrafo 5.3).

Dato il potenziale mutageno dell'etoposide, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine dello stesso, i pazienti di entrambi i sessi devono adottare un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda una consulenza genetica per i pazienti che, al termine del trattamento, desiderano avere dei figli.

Poiché l'etoposide può ridurre la fertilità maschile, può essere consigliabile la conservazione dello sperma a scopo di paternità futura.

I dati sull'uso di etoposide nelle donne in gravidanza non sono disponibili o sono molto limitati.

Gli studi su animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In generale l'etoposide può causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. L'etoposide non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con etoposide.

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare di rimanere incinta.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Se questo medicinale viene usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre sta ricevendo questo medicinale, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.

Etoposide è escreto nel latte umano.

I neonati allattati da donne che hanno assunto etoposide corrono il rischio di sviluppare reazioni avverse gravi. È necessario decidere se sospendere l'allattamento o interrompere l'assunzione di etoposide, tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento per il bambino e i vantaggi della terapia per la madre (vedere paragrafo 4.3).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Etoposide sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Etoposide può causare reazioni avverse che influenzano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, come affaticamento, sonnolenza, nausea, vomito, cecità corticale e reazioni da ipersensibilità con ipotensione.

I pazienti che manifestano queste reazioni avverse devono evitare di guidare veicoli o di usare macchinari.

La soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicità più significativa associata alla terapia a base di Etoposide. Negli studi clinici nei quali etoposide è stato somministrato come agente singolo a una dose totale di ≥ 450 mg/m², le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi gravità sono state leucopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%) trombocitopenia (23%), astenia (39%), nausea e/o vomito (37%), alopecia (33%) e brividi e/o febbre (24%).

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate dall'esperienza post-marketing e dagli studi clinici condotti su etoposide.

Queste reazioni avverse vengono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, che viene definita dalle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* È stata riportata mielosoppressione con esito fatale.

** Le reazioni anafilattiche possono essere fatali. È stata segnalata una maggiore frequenza di reazioni anafilattiche nei bambini che avevano ricevuto infusioni a concentrazioni più elevate di quelle raccomandate.

*** Occasionalmente alle reazioni allergiche sono stati associati attacchi epilettici.

**** Le complicazioni post-marketing segnalate per lo stravaso hanno incluso tossicità locale dei tessuti molli, gonfiore, dolore, cellulite e necrosi, inclusa necrosi cutanea.

***** Incluse infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii

Nei paragrafi seguenti le incidenze degli eventi avversi, elencati secondo la media percentuale, sono derivate da studi che usavano etoposide in monoterapia.

Tossicità ematologica:

In seguito alla somministrazione di etoposide è stata segnalata mielosoppressione con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Nella maggior parte dei casi si tratta di mielosoppressione dose-limitante. Il ripristino del midollo osseo si completa in genere entro il giorno 20 e non è stata riportata alcuna tossicità cumulativa.

Il nadir dei granulociti e delle piastrine tende a verificarsi circa 10-14 giorni dopo la somministrazione di etoposide o di etoposide fosfato, a seconda della via di somministrazione e del regime posologico. I nadir tendono a verificarsi prima in seguito a somministrazione per via endovenosa rispetto alla somministrazione per via orale.

Nel 60-91% e nel 7-17% dei casi, rispettivamente per etoposide e per etoposide fosfato, sono state osservate leucopenia e leucopenia grave (meno di 1000 cellule/mm³). Nel 28-41% e nel 4-20% dei casi, rispettivamente per etoposide e per etoposide fosfato sono state osservate trombocitopenia e grave trombocitopenia (meno di 50.000 piastrine/mm³). Nei pazienti con neutropenia trattati con etoposide sono state anche segnalate molto comunemente febbre e infezione. È stato segnalato sanguinamento.

Tossicità gastrointestinale:

Nausea e vomito sono le principali tossicità gastrointestinali di etoposide. La nausea e il vomito di solito possono essere controllati con una terapia antiemetica.

Alopecia:

In una percentuale fino al 66% dei pazienti trattati con etoposide e al 44% dei pazienti trattati con etoposide fosfato iniettabile è stata osservata alopecia reversibile, a volte degenerante in calvizie totale.

Ipotensione:

Nei pazienti trattati con etoposide è stata riportata ipotensione transitoria in seguito alla somministrazione endovenosa rapida e non è stata associata a tossicità cardiaca o ad alterazioni elettrocardiografiche. L'ipotensione in genere risponde alla cessazione dell'infusione di etoposide e/o ad altre terapie di supporto appropriate. Quando si riprende l'infusione deve essere adottato un rateo di somministrazione più lento.

Non è stata osservata alcuna ipotensione ritardata.

Ipertensione:

Negli studi clinici condotti con etoposide sono stati segnalati episodi di ipertensione. Se nei pazienti trattati con etoposide si verifica un'ipertensione clinicamente significativa, deve essere iniziata un'adeguata terapia di supporto.

Sono state segnalate reazioni anafilattiche, verificatesi durante o subito dopo la somministrazione endovenosa di etoposide. Il ruolo che la concentrazione o il rateo di infusione rivestono nello sviluppo di reazioni anafilattiche è incerto. La pressione arteriosa si normalizza di solito entro poche ore dopo il termine dell'infusione. Le reazioni anafilattiche possono verificarsi anche con la dose iniziale di etoposide.

Reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4), come brividi, tachicardia, broncospasmo, dispnea, diaforesi, piressia, prurito, ipertensione o ipotensione, sincope, nausea e vomito, sono state riportate nel 3% (7 di 245 pazienti trattati con etoposide in 7 studi clinici) dei pazienti trattati con etoposide. L'arrossamento del viso è stato riportato nel 2% dei pazienti e l'eruzione cutanea nel 3%. Queste reazioni hanno risposto solitamente in modo rapido alla cessazione dell'infusione e alla somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume plasmatico, come appropriato.

Per etoposide sono state segnalate anche reazioni acute fatali associate a broncospasmo.

Inoltre, sono stati riportati casi di apnea con ripresa spontanea della respirazione alla cessazione dell'infusione.

È stata riportata sindrome da lisi tumorale (talvolta fatale), in seguito all'uso di etoposide in associazione con altri farmaci chemioterapici (vedere paragrafo 4.4).

Si prevede che il profilo di sicurezza tra i pazienti pediatrici e gli adulti sia simile.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Con dosaggi totali di 2,4 g/m² - 3,5 g/m² somministrati per via endovenosa nell'arco di 3 giorni si sono avute mucosite grave e mielotossicità.

Acidosi metabolica e casi di grave tossicità epatica sono stati segnalati in pazienti trattati con dosi di Etoposide più elevate rispetto alle dosi di etoposide endovenose raccomandate.

Si prevedono tossicità simili con la formulazione orale.

Non è disponibile un antidoto specifico. Pertanto, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto, e i pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio.

Etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili.

3 anni (prima della ricostituzione).

Soluzioni diluite: 24 ore

La stabilità chimica e fisica sono state dimostrate per 24 ore a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere usato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'utilizzo rientrano nella responsabilità di chi ne fa uso, e comunque normalmente non devono superare le 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizione asettiche controllate e validate. Vedere paragrafo 6.6.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale.

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Alcol benzilico

Etanolo 96%

Acido citrico anidro

Macrogol 300

Polisorbato 80