Etoposide Accord

Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento di prima linea del cancro del testicolo refrattario o ricorrente negli adulti.

Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule negli adulti.

Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma di Hodgkin nei pazienti adulti e pediatrici.

Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del linfoma non Hodgkin nei pazienti adulti e pediatrici.

Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della leucemia mieloide acuta nei pazienti adulti e pediatrici.

Etoposide Accord è indicato come terapia di prima e seconda linea in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento della neoplasia trofoblastica gestazionale ad alto rischio negli adulti.

Etoposide Accord è indicato in combinazione con altri agenti chemioterapici approvati per il trattamento del cancro dell'ovaio non epiteliale negli adulti. Etoposide Accord è indicato per il trattamento del cancro dell'ovaio epiteliale resistente al platino/refrattario negli adulti.

Etoposide Accord deve essere somministrato e monitorato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antitumorali (vedere paragrafo 4.4).

La dose raccomandata di etoposide nei pazienti adulti è 50 a 100 mg/m²/die nei giorni da 1 a 5 o 100-120 mg/m² nei giorni 1, 3 e 5 ogni 3-4 settimane in combinazione con altri farmaci indicati per la patologia da trattare. La dose deve essere modificata tenendo in considerazione gli effetti mielosoppressivi di altri farmaci in combinazione o gli effetti della radioterapia o chemioterapia precedenti (vedere paragrafo 4.4) che possono avere compromesso la riserva di midollo osseo. Le dosi dopo la dose iniziale devono essere aggiustate se la conta dei neutrofili è sotto a 500 cellule/mm³ per più di 5 giorni. In aggiunta la dose deve essere aggiustata in caso di comparsa di febbre, infezioni o di una conta di trombociti inferiore a 25.000 cellule/mm³, che non è causata dalla malattia. Le dosi successive devono essere aggiustate in caso di comparsa di tossicità di grado 3 o 4 o se la clearance renale della creatinina è inferiore a 50 ml/min. A una riduzione della clearance della creatinina da 15 a 50 mL/min si raccomanda una riduzione della dose del 25%.

Precauzioni per la somministrazione:

Come per altri composti potenzialmente tossici, si deve usare cautela nel maneggiare e preparare la soluzione di etoposide. Possono verificarsi infatti reazioni cutanee associate all'esposizione accidentale all'etoposide. Si raccomanda l'uso di guanti. In caso di contatto di Etoposide Accord con pelle o mucose, lavare immediatamente e accuratamente la pelle con acqua e sapone e sciacquare la mucosa con acqua (vedere paragrafo 6.6).

Questo medicinale contiene alcol benzilico. Per avvertenze e precauzione da prendere in considerazione prima dell'inizio del ciclo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di etoposide al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono descritti al paragrafo 5.2 ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia.

Nei pazienti con danno renale deve essere considerata la seguente modifica iniziale della dose, sulla base dei valori di clearance della creatinina.

Clearance della creatinina misurata

Dose di etoposide

> 50 mL/min 100% della dose

15-50 mL/min 75% della dose

Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 mL/min e in dialisi è probabile che un'ulteriore riduzione della dose sia necessaria finché la clearance di etoposide è ulteriormente ridotta in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Il dosaggio successivo in caso di danno renale moderato e grave deve basarsi sulla tolleranza del paziente e sull'effetto clinico (vedere paragrafo 4.4)

Poiché etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili, esso può essere somministrato pre- e post-emodialisi (vedere paragrafo 4.9).

Modo di somministrazione

Etoposide è somministrata attraverso infusione endovenosa lenta (di solito in un periodo da 30 a 60 minuti) (vedere paragrafo 4.4).

Per le istruzioni relative alla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Etoposide deve essere somministrato e monitorato esclusivamente sotto la supervisione di un medico qualificato esperto nell'uso di medicinali antitumorali. In tutti i casi in cui l'uso di etoposide viene preso in considerazione per la chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l'utilità del medicinale rispetto al rischio di reazioni avverse. La maggior parte di tali reazioni avverse è reversibile, se diagnosticata in fase precoce. Se si verificano reazioni gravi, l'assunzione del medicinale deve essere ridotta oppure interrotta e devono essere prese misure correttive idonee in base al giudizio clinico del medico. La decisione di riprendere la terapia con etoposide deve essere valutata con cautela, tenendo debitamente in considerazione l'ulteriore necessità del medicinale e prestando grande attenzione alla possibile recidiva della tossicità.

La soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicità più significativa associata alla terapia a base di etoposide. In seguito alla somministrazione di etoposide, è stata riportata mielosoppressione fatale. Nei pazienti trattati con etoposide la mielosoppressione deve essere tenuta sotto controllo in modo attento e frequente, sia durante che dopo la terapia. I seguenti parametri ematologici devono essere misurati all'inizio della terapia e prima di ogni dose successiva di etoposide: conta piastrinica, emoglobina, conta totale e differenziale dei leucociti. Se prima di iniziare il trattamento con etoposide è stata somministrata radioterapia o chemioterapia, occorre prevedere un intervallo adeguato di tempo per permettere al midollo di recuperare. Etoposide non deve essere somministrato a pazienti con conta dei neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm³ oppure conta piastrinica inferiore a 100.000 cellule/mm³, a meno che queste non siano dovute a malattia maligna. Le dosi successive a quella iniziale devono essere aggiustate se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mm³ per più di 5 giorni o è associata a febbre o infezione, se la conta piastrinica è inferiore a 25.000 cellule/mm³, se si sviluppa una qualsiasi tossicità di grado 3 o 4 oppure se la clearance renale è inferiore a 50 ml/min.

Può verificarsi una mielosoppressione grave con conseguente infezione o emorragia. Le infezioni batteriche devono essere tenute sotto controllo prima del trattamento con etoposide.

Lo sviluppo di leucemia acuta, che può manifestarsi con o senza sindrome mielodisplastica, è stato descritto in pazienti che sono stati trattati con regimi chemioterapici contenenti etoposide.

Non sono noti né il rischio cumulativo né i fattori predisponenti correlati allo sviluppo della leucemia secondaria. Si è ipotizzato un ruolo assunto dai regimi di somministrazione e dalle dosi cumulative di etoposide, ma non è stato chiaramente definito.

In alcuni casi di leucemia secondaria in pazienti che avevano ricevuto epipodofillotossine è stata osservata un'anomalia cromosomica 11q23. Questa anomalia è stata osservata anche nei pazienti che hanno sviluppato leucemia secondaria dopo essere stati trattati con regimi chemioterapici non contenenti epipodofillotossine e nella leucemia insorta de novo. Un'altra caratteristica che è stata associata alla leucemia secondaria nei pazienti che avevano ricevuto epipodofillotossine sembra essere un periodo di latenza breve, con un tempo mediano medio di sviluppo della leucemia pari a circa 32 mesi.

I medici devono essere a conoscenza della possibile comparsa di una reazione anafilattica associata a etoposide, caratterizzata da brividi, piressia, tachicardia, broncospasmo, dispnea e ipotensione, con potenziale esito fatale. Il trattamento è sintomatico. La terapia a base di etoposide deve essere interrotta immediatamente e seguita dalla somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume plasmatico, a discrezione del medico.

È stato osservato un aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità correlate all'infusione quando sono stati utilizzati filtri in linea durante la somministrazione di etoposide. I filtri in linea non devono essere utilizzati.

Etoposide deve essere somministrata esclusivamente attraverso infusione endovenosa lenta (di solito in un periodo da 30 a 60 minuti) poiché è stata riportata ipotensione come un possibile effetto indesiderato in caso di iniezione endovenosa rapida.

Si possono verificare reazioni al sito di iniezione durante la somministrazione di etoposide. Data la possibilità di stravaso è raccomandato un attento monitoraggio del sito di infusione per possibile infiltrazione durante la somministrazione.

L'esposizione a etoposide è associata a livelli bassi di albumina nel siero. Pertanto, i pazienti che presentano livelli bassi di albumina nel siero sono esposti a un rischio aumentato di tossicità associate a etoposide.

Nei pazienti affetti da danno renale moderato (CrCl =15 - 50 ml/min) o grave (CrCl <15ml/min) sottoposti a emodialisi, l'etoposide deve essere somministrato a un dosaggio ridotto (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti affetti da danno renale moderato e grave, occorre misurare i parametri ematologici e, nei cicli successivi, prendere in considerazione aggiustamenti della dose in base alla tossicità ematologica e all'effetto clinico.

Soprattutto nei bambini, è stata segnalata insufficienza renale acuta reversibile quando sono state utilizzate alte dosi (2220 mg/m2 o 60 mg/kg) di Etoposide Accord e irradiazione corporea totale per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. La funzione renale deve essere valutata prima e dopo la somministrazione di Etoposide Accord fino al completo recupero della funzione renale (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti affetti da insufficienza epatica devono essere monitorati regolarmente a causa del rischio di accumulo.

La sindrome da lisi tumorale (a volte fatale) è stata riportata in seguito all'uso di etoposide in associazione con altri medicinali chemioterapici. Per poter rilevare i segnali precoci della sindrome da lisi tumorale, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come tumori bulky sensibili al trattamento e insufficienza renale, occorre monitorare da vicino i pazienti. Nei pazienti a rischio di questa complicanza della terapia, occorre considerare delle misure preventive appropriate.

Dato il potenziale mutageno dell'etoposide, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine dello stesso, i pazienti di entrambi i sessi devono adottare un metodo di contraccezione efficace. Si raccomanda una consulenza genetica per i pazienti che al termine del trattamento desiderano avere dei figli. Poiché l'etoposide può ridurre la fertilità maschile, può essere consigliabile la conservazione dello sperma a scopo di paternità futura (vedere paragrafo 4.6).

Etoposide Accord contiene il 30,5% di alcol (etanolo), che corrisponde a 240,64 mg di etanolo per ml di concentrato, cioè fino a 1,2 g di etanolo per flaconcino da 5 ml, equivalenti a 30 ml di birra o 12,55 ml di vino e fino a 3 g di etanolo per flaconcino da 12,5 ml, equivalenti a 75 ml di birra o 31,4 ml di vino.

Tra gli altri, sussiste un rischio per la salute di pazienti con funzionalità epatica compromessa, alcolisti, epilettici, pazienti con malattie organiche cerebrali, donne gravide, donne in allattamento e bambini. Gli effetti degli altri farmaci possono risultare ridotti o aumentati.

Etoposide Accord contiene alcol benzilico. L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche. L'alcol benzilico è stato collegato al rischio di gravi effetti indesiderati inclusi problemi respiratori nei bambini piccoli (chiamata “sindrome ansimante”). Non deve essere dato ai neonati (fino a 4 settimane di età).

Nei bambini piccoli (meno di 3 anni di età) non deve essere usato per più di una settimana. Deve essere prestata attenzione alle pazienti in gravidanza o che stanno allattando o se il paziente ha patologie al fegato o ai reni. Questo perché grandi quantità di alcol benzilico possono accumularsi nel corpo e possono causare effetti indesiderati (chiamati “acidosi metabolica”).

Etoposide Accord contiene polisorbato 80. Nei neonati, un prodotto iniettabile a base di vitamina E contenente polisorbato 80 è stato associato a una sindrome epatica potenzialmente fatale associata a colestasi, insufficienza epatica e renale, deterioramento polmonare, trombocitopenia e ascite.

Elevate dosi di ciclosporina con conseguenti concentrazioni nel plasma superiori a 2.000 ng/ml, somministrate insieme a etoposide orale, hanno portato a un aumento dell'80% dell'esposizione di etoposide (AUC) con una riduzione del 38% della clearance corporea totale di etoposide rispetto a etoposide in monoterapia.

Il trattamento concomitante con cisplatino è associato alla riduzione della clearance corporea totale di etoposide.

La terapia concomitante con fenitoina o con fenobarbitale è associata ad un aumento della clearance dell'etoposide e ad una riduzione della sua efficacia e altre terapie antiepilettiche con effetto di induzione enzimatica possono essere associate a un aumento della clearance di etoposide e a una riduzione dell'efficacia.

In vitro, il legame con le proteine plasmatiche è del 97%. Fenilbutazone, sodio salicilato e acido acetilsalicilico possono spostare il legame proteico di etoposide.

La co-somministrazione di medicinali antiepilettici e Etoposide Accord può causare una riduzione del controllo delle crisi convulsive per via delle interazioni farmacocinetiche tra i medicinali.

La co-somministrazione di warfarin ed etoposide può causare un aumento del valore del rapporto internazionale normalizzato (INR). Si raccomanda uno stretto monitoraggio dell'INR.

Esiste un maggior rischio di malattia sistemica fatale da vaccinazione in seguito alla somministrazione del vaccino contro la febbre gialla. I vaccini vivi sono controindicati nei pazienti immunosoppressi (vedere paragrafo 4.3).

L'uso precedente o concomitante di altri medicinali con azione mielosoppressiva simile all'etoposide può causare effetti aggiuntivi o sinergici (vedere paragrafo 4.4).

È stata segnalata resistenza crociata tra antracicline ed etoposide negli studi pre-clinici.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive adeguate per evitare di iniziare una gravidanza durante la terapia a base di Etoposide. L'etoposide è risultato teratogeno su topi e ratti (vedere paragrafo 5.3). Dato il potenziale mutageno dell'etoposide, durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine dello stesso, i pazienti di entrambi i sessi devono adottare un metodo di contraccezione efficace (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda una consulenza genetica per i pazienti che al termine del trattamento desiderano avere dei figli.

Non ci sono dati o ci sono dati limitati sull'uso di etoposide nelle donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In generale etoposide può causare danno fetale quando somministrata nelle donne incinte. Etoposide Accord non deve essere usato durante la gravidanza almeno che la condizione clinica della donna richieda il trattamento con etoposide. Le donne in età fertile devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Le donne in età potenzialmente fertile devono usare contraccezione efficace durante il trattamento e nei 6 mesi successivi alla fine dello stesso. Qualora il farmaco venga usato durante la gravidanza o se la paziente si scopre in stato di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Etoposide è escreto nel latte materno. I neonati allattati da donne che hanno assunto etoposide, corrono il rischio di sviluppare reazioni avverse gravi. Occorre quindi decidere se interrompere l'allattamento al seno o l'assunzione di Etoposide Accord tenendo in considerazione i vantaggi di tale allattamento per il bambino e i vantaggi della terapia per la madre (vedere paragrafo 4.3).

L'alcol benzilico viene probabilmente escreto nel latte materno e può essere assorbito dal bambino per via orale.

Poiché l'etoposide può diminuire la fertilità maschile, si può prendere in considerazione la conservazione del seme ai fini di una successiva paternità.

Non sono stati effettuati studi con Etoposide sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. L'etoposide può causare reazioni avverse che influenzano la capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari, come affaticamento, sonnolenza, nausea, vomito, cecità corticale, reazioni di ipersensibilità con ipotensione. Se i pazienti dovessero manifestare queste reazioni avverse, devono evitare di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

La soppressione del midollo osseo dose-limitante rappresenta la tossicità più significativa associata alla terapia a base di Etoposide. Negli studi clinici in cui etoposide è stato somministrato come agente singolo a una dose totale ≥450 mg/m² le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado di gravità sono state leucopenia (91%), neutropenia (88%), anemia (72%), trombocitopenia (23%), astenia (39%), nausea e/o vomito (37%), alopecia (33%) e brividi e/o febbre (24%).

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate dall'esperienza post-marketing e dagli studi clinici condotti su etoposide. Queste reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, che viene definita dalle seguenti categorie:

molto comune (≥1/10)

comune (≥1/100, <1/10)

non comune (≥1/1.000, <1/100)

raro (≥1/10.000, <1/1.000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Nei paragrafi successivi, l'incidenza degli eventi avversi, indicata come percentuale media, è derivata dagli studi nei quali etoposide è stato utilizzato come agente singolo.

Sono stati riportati casi di mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4) con esito fatale dopo la somministrazione di etoposide. Nella maggior parte dei casi, la mielosoppressione è dose-limitante. Il recupero del midollo osseo si completa in genere entro il giorno 20 e non è stata osservata alcuna tossicità cumulativa.

La riduzione di granulociti e piastrine tende a manifestare il suo minimo circa 10–14 giorni dopo la somministrazione di etoposide, a seconda della via di somministrazione e del regime posologico. Tali minimi tendono a verificarsi più precocemente in seguito a somministrazione per via endovenosa rispetto alla somministrazione per via orale.

Leucopenia e leucopenia grave (inferiore a 1.000 cellule/mm³) sono state osservate rispettivamente nel 91% e nel 17% per etoposide. Trombocitopenia e trombocitopenia grave (inferiore a 50.000 piastrine/mm³) sono state osservate rispettivamente nel 23% e 9% per etoposide.Molto comunemente sono state osservate febbre ed infezioni nei pazienti con neutropenia trattati con etoposide. Sanguinamenti sono stati riportati.

Nausea e vomito rappresentano i principali effetti tossici gastrointestinali di etoposide. Nausea e vomito generalmente possono essere controllati con la somministrazione di farmaci antiemetici.

In una percentuale fino al 66% dei pazienti trattati con etoposide è stata osservata alopecia reversibile, talvolta degenerante fino a calvizie totale.

Nei pazienti trattati con etoposide con somministrazione rapida, è stata osservata ipotensione transitoria non associata a tossicità cardiaca o ad alterazioni elettrocardiografiche. L'ipotensione generalmente risponde alla cessazione dell'infusione di etoposide e/o di altre terapie di supporto, secondo necessità. Quando si riprende l'infusione deve essere adottata una più lenta velocità di somministrazione. Non è stata osservata alcuna ipotensione ritardata.

Negli studi clinici che prevedevano l'uso di etoposide per via iniettabile, sono stati segnalati episodi di ipertensione. Se nei pazienti trattati con Etoposide Accord si verifica una ipertensione clinicamente significativa, deve essere iniziata un'adeguata terapia di supporto.

Sono state osservate reazioni anafilattiche, verificatesi durante o subito dopo la somministrazione di etoposide per via endovenosa. Il ruolo che la concentrazione o la velocità di infusione rivestono nello sviluppo di reazioni anafilattiche è incerto. La pressione arteriosa si normalizza di solito entro poche ore dal termine dell'infusione. Le reazioni anafilattiche possono verificarsi anche con la dose iniziale di etoposide.

Reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4), che si manifestano attraverso brividi, tachicardia, broncospasmo, dispnea, diaforesi, piressia, prurito, ipertensione o ipotensione, sincope, nausea e vomito sono state riportate nel 3% (7 pazienti su 245 trattati con etoposide in 7 studi clinici) di pazienti trattati con etoposide. Arrossamento del viso è stato riportato nel 2% dei pazienti ed eruzioni cutanee nel 3%. Queste reazioni hanno in genere risposto prontamente alla cessazione dell'infusione e alla somministrazione di agenti pressori, corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume a seconda dei casi.

Con etoposide sono state osservate reazioni fatali acute associate a broncospasmo. Sono state riportate anche apnea con ripresa spontanea della respirazione in seguito alla cessazione dell'infusione.

Nell'esperienza post-marketing è stata riportata insufficienza renale acuta reversibile (vedere paragrafo 4.4).

In seguito all'uso di etoposide in associazione con altri farmaci chemioterapici è stata osservata sindrome da lisi tumorale (talvolta fatale) (vedere paragrafo 4.4).

Si prevede che il profilo di sicurezza tra pazienti pediatrici e adulti sia simile.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Dosaggi totali di Etoposide pari a 2,4–3,5 g/m² somministrati per via endovenosa nell'arco di 3 giorni hanno causato mucosite gravi e mielotossicità. Acidosi metabolica e grave tossicità epatica sono state osservate in pazienti ai quali sono state somministrate dosi per via endovenosa superiori a quelle raccomandate. Non è disponibile un antidoto specifico. Devono essere impiegate terapie sintomatiche e di supporto e i pazienti devono essere strettamente monitorati. Etoposide e i suoi metaboliti non sono dializzabili.

Flaconcino integro: 3 anni

La stabilità chimica e fisica durante l'uso della soluzione diluita alle concentrazioni di 0,2 mg/ml e 0,4 mg/ml sono state dimostrate con una soluzione iniettabile di sodio cloruro (0,9 % p/v) e una soluzione iniettabile di glucosio (5% p/v) rispettivamente fino a 96 ore e a 48 ore rispettivamente, ad una temperatura di 20°- 25° C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'utilizzo rientrano nella responsabilità dell'utilizzatore. Non conservare il prodotto diluito in frigorifero (2-8°C), poiché potrebbe verificarsi precipitazione.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Non refrigerare o congelare.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Acido citrico anidro

Alcol benzilico

Polisorbato 80

Macrogol 300

Etanolo anidro