Cisplatino Sandoz - Soluzione (uso Interno)

Da utilizzare come monoterapia o come parte di una chemioterapia in atto per il trattamento di tumori avanzati o metastatici: carcinoma testicolare (polichemioterapia palliativa e curativa), carcinoma ovarico (stadio III e IV), epitelioma a cellule squamose del collo e della testa (terapia palliativa)

Trattamento del carcinoma del polmone a piccole cellule.

Trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato.

Il dosaggio del Cisplatino dipende dalla patologia primaria, dalla reazione attesa e dal fatto che il farmaco sia somministrato in monoterapia o nell'ambito di una terapia combinata. Le indicazioni relative al dosaggio sono applicabili sia agli adulti che ai bambini.

Per le pertinenti raccomandazioni relative al dosaggio sulla base della diagnosi e della condizione clinica, consultare la letteratura medica corrente.

Per la monoterapia, si raccomandano i seguenti due regimi posologici:

Se il cisplatino è utilizzato nell'ambito di una chemioterapia combinata, la dose deve essere ridotta. La dose abituale è pari o superiore a 20 mg/m², una volta ogni 3 o 4 settimane, ad eccezione che nella terapia combinata impiegata per il trattamento del carcinoma del polmone a piccole cellule e non a piccole cellule, la cui dose abituale corrisponde a 80 mg/m².

Ulteriori raccomandazioni sul dosaggio devono fondarsi sui più recenti risultati delle indagini di carattere medico ottenuti dalla letteratura e/o dal lavoro dei soggetti interessati.

Per le avvertenze e le precauzioni da prendere prima dell'inizio del ciclo di trattamento, vedere il paragrafo 4.4.

Nei pazienti con disfunzione renale o depressione midollare, effettuare un'adeguata riduzione del dosaggio.

Modo di somministrazione

Cisplatino Sandoz 0,5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell'uso (vedere paragrafo 6.6).

La soluzione diluita deve essere somministrata solamente per infusione endovenosa (vedere sotto).

Per la somministrazione,deve essere evitato l'uso di qualsiasi dispositivo contenente alluminio che possa entrare in contatto con il cisplatino (set per infusione endovenosa, aghi, cateteri, siringhe) (vedere paragrafo 6.2).

La soluzione di cisplatino per infusione preparata secondo le indicazioni (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 6-8 ore.

Da 2 a 12 ore prima della somministrazione fino ad almeno 6 ore dopo la somministrazione del cisplatino, il paziente deve essere opportunamente idratato al fine di indurre una diuresi sufficiente durante e dopo la terapia con cisplatino. L'idratazione si ottiene tramite infusione endovenosa di una delle seguenti soluzioni:

soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%;

miscela di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e soluzione glucosata al 5% (1:1).

Idratazione da effettuare prima del trattamento con cisplatino:

infusione endovenosa di 100-200 ml/ora per 6-12 ore.

Idratazione da effettuare dopo la somministrazione di cisplatino:

infusione endovenosa di altri 2 litri alla velocità di 100-200 ml/ora per 6-12 ore.

Può essere necessario indurre una diuresi forzata qualora, dopo l'idratazione, la secrezione urinaria risulti essere inferiore a 100-200 ml/ora. La diuresi forzata può essere indotta per via endovenosa tramite la somministrazione di 37,5 g di mannitolo in soluzione al 10% (375 ml di soluzione di mannitolo al 10%) o tramite somministrazione di un diuretico qualora la funzione renale risulti normale. La somministrazione di mannitolo o di un diuretico è necessaria anche quando il paziente ha assunto una dose di cisplatino superiore a 60 mg/m² di superficie corporea.

Per le 24 ore successive all'infusione di cisplatino è necessario che il paziente assuma grandi quantità di liquidi, onde garantire una diuresi adeguata.

Il cisplatino reagisce con l'alluminio metallico formando precipitati di platino di colore nero. Deve essere evitato tutto l'alluminio contenuto nei set per infusione endovenosa, aghi, cateteri e siringhe.

Cisplatino deve essere somministrato sotto attenta supervisione da parte di un medico qualificato, specializzato nell'utilizzo di agenti chemioterapici.

Un appropriato monitoraggio, la gestione del trattamento e le sue complicazioni sono possibili solo se si fa un'adeguata diagnosi e se le condizioni di trattamento sono disponibili.

Prima, durante e dopo la somministrazione di cisplatino devono essere determinati i seguenti parametri relativi alle funzioni organiche:

Questi esami devono essere ripetuti ogni settimana, per l'intera durata del trattamento con cisplatino.

La somministrazione ripetuta di cisplatino deve essere posticipata fino al ripristino dei valori normali per i seguenti parametri:

Cisplatino causa grave nefrotossicità cumulativa che può essere potenziata da altre sostanze (per favore fare riferimento al paragrafo 4.5). Una diuresi di 100 ml/ora o maggiore tenderà a minimizzare la nefrotossicità di cisplatino. Ciò può essere ottenuto tramite pre-idratazione con 2 litri di una soluzione endovenosa appropriata, seguita da una idratazione simile successiva alla somministrazione di cisplatino (sono raccomandati 2.500 mL/m²/24 ore). Se l'intensa idratazione è insufficiente per mantenere un'adeguata diuresi, è necessario somministrare un diuretico osmotico (per es. mannitolo).

Sono stati riportati gravi casi di neuropatie Tali neuropatie possono essere irreversibili e possono manifestarsi con parestesia, areflessia e perdita propriocettiva e una sensazione di vibrazioni. È stata anche riportata una perdita della funzione motoria. Deve essere condotto un esame neurologico ad intervalli regolari.

È stata osservata ototossicità fino al 31% dei pazienti trattati con una dose singola di 50 mg/m² di cisplatino e si è manifestata tramite tinnito e/o perdita dell'udito a range alti di frequenza (da 4000 a 8000 Hz). Può manifestarsi occasionalmente riduzione nella capacità di udire tonalità colloquiali. L'ototossicità può essere più pronunciata nei bambini che assumono cisplatino. La perdita dell'udito può essere unilaterale o bilaterale e tende a diventare più frequente e grave a dosi ripetute, comunque è stata riportata raramente sordità in seguito a dosi iniziali di cisplatino. L'ototossicità può essere aggravata da una precedente irradiazione cranica simultanea e può essere correlata al picco di concentrazione plasmatica di cisplatino. Non è chiaro se l'ototossicità indotta da cisplatino sia reversibile.

Un attento monitoraggio da audiometria deve essere eseguito prima di iniziare la terapia e prima di successive dosi di cisplatino. È stata riportata anche tossicità vestibolare (vedere paragrafo 4.8).

Come con altri prodotti a base di platino, possono verificarsi durante la perfusione molti casi di reazioni di ipersensibilità che richiedono l'interruzione della perfusione e un adeguato trattamento sintomatico. Sono state riportate reazioni crociate, a volte fatali, con tutti i composti a base di platino (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.8).

La formula ematologica e la funzionalità epatica devono essere monitorate ad intervalli regolari.

Negli esseri umani, in rari casi la comparsa di leucemia acuta si è manifestata in coincidenza all'uso di cisplatino, che era in genere associata ad altri agenti leucemogeni.

Cisplatino è un mutageno batterico e provoca aberrazione cromosomica in colture di cellule di animali. La cancerogenicità è possibile ma non è stata dimostrata. Cisplatino è teratogeno ed embriotossico nei topi.

Possono manifestarsi reazioni al sito di iniezione durante la somministrazione di cisplatino. Data la possibilità di stravaso, si raccomanda di monitorare attentamente il sito di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione del medicinale. Un trattamento specifico per le reazioni da stravaso non è nota al momento.

Il cisplatino ha evidenziato proprietà mutagene. Può avere anche un effetto avverso anti-fertilità. Altre sostanze antineoplastiche hanno mostrato di essere cancerogene, e questa possibilità deve essere tenuta presente in caso di uso a lungo termine di cisplatino.

Questo medicinale contiene 71 mg di sodio per flaconcino da 20 ml, equivalente al 3,55% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

La co-somministrazione di farmaci nefrotossici (ad es. cefalosporine, aminoglicosidi, amfotericina B o mezzi di contrasto) od ototossici (ad es. aminoglicosidi) potenzierà l'effetto tossico del cisplatino sui reni. Durante o dopo il trattamento con cisplatino si consiglia di usare cautela con le sostanze escrete principalmente attraverso i reni, cioè agenti citostatici quali bleomicina e metotressato, a causa della potenziale riduzione dell'eliminazione per via renale.

La tossicità renale di ifosfamide può essere maggiore se usata in combinazione con cisplatino, o in pazienti che hanno precedentemente assunto cisplatino.

In pochi casi è stata notata la riduzione dei livelli ematici di litio in seguito a trattamento con cisplatino combinato con bleomicina ed etoposide. Pertanto si raccomanda di monitorare i valori di litio.

Le manifestazioni di nefrotossicità causate dal cisplatino possono risultare intensificate dalla terapia concomitante con antipertensivi contenenti furosemide, idralazina, diazossido e propranololo. Può essere necessario adeguare il dosaggio di allopurinolo, colchicina, probenecid o sulfinpirazone, se utilizzati insieme al cisplatino, poiché il cisplatino induce un aumento delle concentrazioni sieriche di acido urico.

L'uso simultaneo di ifosfamide provoca una maggiore escrezione di proteine.

Somministrando contemporaneamente medicinali ototossici (per es. aminoglicosidi, diuretici dell'ansa) si potrà avere un potenziamento dell'effetto tossico del cisplatino sulla funzionalità uditiva.

Ad eccezione che nei pazienti trattati con dosi di cisplatino superiori a 60 mg/m² con una secrezione urinaria inferiore a 1000 ml nelle 24 ore, non deve essere indotta alcuna diuresi forzata con diuretici di ansa in previsione di un possibile danno al tratto renale e di ototossicità.

Ifosfamide può aumentare la perdita dell'udito dovuto al cisplatino.

Il vaccino per la febbre gialla è assolutamente controindicato a causa del rischio di malattia vaccinica sistemica fatale (vedere paragrafo 4.3). In considerazione del rischio di malattia generalizzata, è consigliabile utilizzare un vaccino inattivato se disponibile.

L'uso di vaccini a base di virus vivi non è raccomandato nei tre mesi successivi al termine della terapia con cisplatino.

In caso di utilizzo contemporaneo di anticoagulanti orali, si consiglia di controllare regolarmente l'INR.

L'uso concomitante di antistaminici, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazine, tioxanteni o trimetobenzamidi può mascherare i sintomi dell'ototossicità (quali capogiri e tinnito).

La concentrazione sierica dei medicinali anticonvulsivanti può rimanere a livelli sub-terapeutici durante il trattamento con cisplatino.

Il cisplatino può ridurre l'assorbimento della fenitoina, determinando un ridotto controllo dell'epilessia quando la fenitoina viene somministrata come trattamento in corso. Durante la terapia con cisplatino è assolutamente controindicato iniziare un nuovo trattamento anticonvulsivante a base di fenitoina (vedere paragrafo 4.3).

Durante uno studio randomizzato sul trattamento del cancro ovarico in stadio avanzato, il tempo di risposta è stato influenzato in modo negativo quando piridossina è stata utilizzata in combinazione con altretamina (esametilmelamina) e cisplatino.

Il trattamento con cisplatino prima di un'infusione con paclitaxel può ridurre la clearance del paclitaxel del 33% e pertanto amplificare la neurotossicità.

Altro

L'uso simultaneo di agenti mielosoppressori o radioterapia potenzia gli effetti dell'attività mielosoppressiva del cisplatino.

Il cisplatino somministrato in associazione con bleomicina e vinblastina può provocare il fenomeno di Raynaud.

In uno studio su pazienti oncologici con tumori metastatici o in fase avanzata, il docetaxel in associazione con cisplatino ha indotto effetti neurotossici più gravi (dose-dipendenti e sensoriali) rispetto ai due agenti assunti singolarmente a dosi analoghe.

Gli agenti chelanti, come la penicillamina, possono ridurre l'efficacia del cisplatino.

In caso di uso concomitante di cisplatino e ciclosporina, deve essere presa in considerazione un'eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso del Cisplatino in donne in gravidanza, ma sulla base delle sue proprietà farmacologiche si sospetta che il cisplatino possa causare seri danni al feto. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva e carcinogenicità transplacentare (vedere paragrafo 5.3). Cisplatino non deve essere assunto durante il periodo di gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano un trattamento con cisplatino.

Allattamento

Il cisplatino è escreto nel latte materno. L'allattamento al seno durante la terapia è controindicato. (vedere paragrafo 4.3)

Fertilità

Sia i pazienti di sesso maschile che femminile devono usare efficaci metodi contraccettivi per prevenire il concepimento e/o la riproduzione durante e per almeno 6 mesi dopo il trattamento con cisplatino. Qualora il soggetto intenda concepire un bambino dopo il termine del trattamento, si raccomanda di richiedere una consulenza genetica. Poiché una terapia con cisplatino può causare un'infertilità irreversibile, si consiglia ai soggetti di sesso maschile che desiderino nel futuro avere figli, di informarsi, prima di iniziare il trattamento, sulla crioconservazione dello sperma.

Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. A causa dei possibili effetti indesiderati (come la nefrotossicità) il Cisplatino esercita un'influenza leggera o moderata sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari. I pazienti che lamentano tali effetti (ad es. manifestano sensazione di sonnolenza o vomito) devono, quindi, evitare di guidare e di usare macchinari.

Gli effetti indesiderati dipendono dalla dose di farmaco utilizzata e possono avere effetti cumulativi.

Gli eventi avversi indotti dal Cisplatino, segnalati con maggior frequenza (>10%), sono rappresentati da disturbi ematologici (leucopenia, trombocitopenia e anemia), gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito e diarrea), otologici (danni all'udito), renali (insufficienza renale, nefrotossicità, iperuricemia) e febbre.

Fino a circa un terzo dei pazienti trattati con una dose singola di cisplatino ha evidenziato seri effetti tossici su reni, midollo osseo e orecchio che si sono rivelati generalmente dose-dipendenti e cumulativi. Nei bambini, infine, l'ototossicità si può manifestare in forma più grave.

L'elenco è presentato in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA e alla frequenza utilizzando le seguenti categorie di frequenza:molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella degli eventi avversi del medicinale riportati durante studi clinici ed esperienza post-marketing (termini MedDRA)

^a Complicazioni infettive hanno portato alla morte alcuni pazienti.

^b I sintomi riportati per reazioni anafilattoidi includono tra gli altri edema facciale, dispnea, broncospasmo, tachicardia e ipotensione nella Tabella delle frequenze di EA.

^c Aumenti di azotemia e creatinina, acido urico, e/o una diminuzione della clearance della creatinina sono compresi nell'insufficienza/disfunzione renale.

^d Tossicità locale dei tessuti molli tra cui cellulite dei tessuti, fibrosi e necrosi (comune) dolore (comune), edema (comune) ed eritema (comune) come risultato di stravaso.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://ww.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Un sovradosaggio acuto può provocare disfunzioni renali, disfunzioni epatiche, sordità, tossicità oculare (incluso distacco della retina), mielosoppressione significativa, nausea incurabile e vomito e/o neuriti. Un sovradosaggio può essere fatale.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio da Cisplatino. Anche se si inizia il processo di emodialisi 4 ore dopo il sovradosaggio questo può avere uno scarso impatto sulla capacità di eliminazione del cisplatino dal corpo a causa del rapido e forte legame del cisplatino alle proteine plasmatiche.

Il trattamento utilizzato in caso di sovradosaggio consiste in misure di supporto generali.

Medicinale confezionato per la vendita:

2 anni

Soluzione per infusione dopo diluizione (vedere paragrafo 6.6)

È stata dimostrata una stabilità chimica e fisica in uso per 48 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8° C, quando protette dalla luce, per le soluzioni contenenti una concentrazione finale di Cisplatino di 0,1 mg/ml dopo la diluizione del concentrato di cisplatino da 0,5 mg/ml con una delle seguenti soluzioni:

Da un punto di vista microbiologico, è necessario che il prodotto sia utilizzato immediatamente, In caso contrario, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utente e non devono superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione (e così via) non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.

Medicinale confezionato per la vendita:

Non conservare a temperature superiori a 25° C. Non refrigerare o congelare. Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Cloruro di sodio

Acido cloridrico, diluito

Acqua per preparazioni iniettabili