Activelle - Compressa

Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza estrogenica per le donne in postmenopausa i cui cicli mestruali sono terminati da oltre un anno.

L'esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni è limitata.

Activelle è una preparazione combinata continua indicata per la TOS nelle donne con utero integro. È opportuno assumere per via orale una compressa una volta al giorno senza interruzione, preferibilmente sempre alla stessa ora.

Per l'inizio e il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali è opportuno ricorrere alla più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4).

Il passaggio a un prodotto combinato a dose più elevata, ad esempio Activelle 1 mg/0,5 mg compresse, deve essere preso in considerazione se la risposta dopo 3 mesi di trattamento è insufficiente per alleviare i sintomi.

Nelle donne con amenorrea non in TOS, o in quelle che stanno cambiando terapia da un'altra TOS combinata continua, il trattamento con Activelle può essere iniziato in qualsiasi momento. Nelle donne che stanno cambiando terapia da TOS sequenziale, si raccomanda di iniziare il trattamento dopo la fine delle mestruazioni.

Se la paziente dovesse dimenticare di assumere una compressa, questa deve essere presa il prima possibile entro 12 ore. Se sono trascorse più di 12 ore, la compressa non deve essere presa. La dimenticanza di una dose può aumentare la probabilità di sanguinamento e spotting.

Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la TOS deve essere iniziata solo se i sintomi peggiorano la qualità della vita. In tutti i casi, un'attenta analisi del rischio/beneficio deve essere eseguita almeno ogni anno e la TOS deve proseguire solo se i benefici superano i rischi.

Vi è una evidenza limitata sul rischio associato alla TOS nel trattamento della menopausa prematura. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il bilancio tra benefici e rischi può essere favorevole in queste donne rispetto a donne più anziane.

Prima di iniziare o ricominciare una TOS, si deve valutare l'anamnesi personale e familiare. L'esame clinico (comprendente l'esame obiettivo della pelvi e delle mammelle) deve essere guidato da tale raccolta anamnestica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l'uso del farmaco. Durante il trattamento si raccomanda di effettuare periodici controlli clinici di frequenza e natura da adattare a ciascuna donna. Si devono informare le donne circa la necessità di avvisare il proprio medico o l'infermiere relativamente a qualsiasi cambiamento dovesse verificarsi a carico delle mammelle (vedere paragrafo Carcinoma Mammario di seguito). In accordo con le procedure di screening attuali e con le singole necessità cliniche delle pazienti si deve procedere ad indagini, tra cui strumenti appropriati di diagnostica per immagini, ad es. la mammografia.

Nel caso in cui qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente, e/o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale pregresso, si deve valutare attentamente la donna. È da considerare che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Activelle, in particolare:

La terapia deve essere sospesa nel caso sussistano controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e nelle seguenti situazioni:

In donne con l'utero integro, il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma aumenta quando gli estrogeni da soli, vengono somministrati per periodi prolungati. Il riportato aumento del rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di solo estrogeno è da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno (vedere paragrafo 4.8). Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per più di 10 anni.

L'aggiunta di un progestinico ciclicamente per almeno 12 giorni per ciclo di un mese/28 giorni o una terapia estro-progestinica combinata continua in donne non isterectomizzate, previene l'eccesso di rischio associato con la TOS a base di solo estrogeno.

Sanguinamenti endometriali e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se questi continuano dopo i primi mesi di trattamento, compaiono successivamente durante la terapia, o continuano dopo aver sospeso la terapia, è bene effettuare indagini per scoprirne la ragione; tra queste anche la biopsia dell'endometrio volta ad escludere neoplasie maligne.

L'evidenza complessiva dimostra un aumentato rischio di carcinoma mammario in donne che assumono TOS combinata estro-progestinica o solo estrogenica, che è dipendente dalla durata dell'assunzione di TOS.

Lo studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women's Health Initiative study (WHI) e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici mostrano in modo concorde un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono estro-progestinici combinati per la TOS, il quale diventa evidente dopo circa 3 (1-4) anni (vedere paragrafo 4.8).

I risultati derivanti da un'ampia metanalisi hanno dimostrato che, dopo l'interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo.

La TOS, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell'individuazione radiologica del carcinoma mammario.

Il cancro dell'ovaio è molto più raro del cancro della mammella.

L'evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l'interruzione di essa.

Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l'uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8).

La TOS si associa ad un rischio da 1,3 a 3 volte maggiore di sviluppare tromboembolie venose (TEV), es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali episodi è risultato essere più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con note condizioni trombofiliche hanno un rischio di TEV aumentato e la TOS può aggiungersi a questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).

I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono l'uso di estrogeni, l'età avanzata, la chirurgia maggiore, l'immobilizzazione prolungata, l'obesità (BMI> 30 kg/m²), la gravidanza/il periodo postparto, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non c'è consenso unanime relativamente al possibile ruolo favorente delle varici sugli episodi di TEV.

Come in tutti i pazienti nel periodo post-operatorio, è necessario considerare misure di profilassi per prevenire TEV successive all'intervento. Se una prolungata immobilizzazione deve seguire l'intervento, si raccomanda di interrompere il trattamento della TOS da 4 a 6 settimane prima. Il trattamento non deve essere ripreso se la donna è ancora immobilizzata.

In donne che non hanno una storia personale di TEV ma che hanno un parente di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo attenta valutazione riguardo alle sue limitazioni (solo una parte di difetti trombofilici sono identificati dallo screening).

Se viene identificato un difetto trombofilico che ha come conseguenza trombosi nei membri della famiglia oppure se il difetto è “importante” (es. carenza di antitrombina, di proteina S o proteina C o combinazione di carenze), la TOS è controindicata.

Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti necessitano di un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio della TOS.

Se la TEV si manifesta dopo aver iniziato la terapia, è bene sospendere subito il trattamento. Alle donne, qualora si presentino sintomi riferibili a possibili episodi tromboembolici (ad esempio tensione dolorosa alle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea), deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico.

Dagli studi randomizzati controllati disponibili non emergono evidenze sulla protezione da infarto del miocardio in donne con o senza CAD in atto che ricevono TOS combinata estro-progestinica o a base di solo estrogeno.

Il rischio relativo di CAD durante l'uso di TOS combinata estro-progestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base di CAD è fortemente dipendente dall'età, il numero di casi extra di CAD dovuti all'uso di estro-progestinici è molto basso in donne sane vicine alla menopausa, ma aumenta con l'avanzare dell'età.

Le terapie combinate estro-progestiniche e quelle a base di soli estrogeni sono associate ad un rischio di ictus ischemico aumentato fino a 1,5 volte. Il rischio relativo non cambia con l'età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus al baseline dipende molto dall'età, il rischio complessivo di ictus in donne che utilizzano la TOS aumenta con l'età (vedere paragrafo 4.8).

Le pazienti che richiedono terapia ormonale sostitutiva tiroidea, devono essere monitorate regolarmente per le funzioni tiroidee in modo da assicurare che i livelli di ormone tiroideo rimangano in un range accettabile.

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi è opportuno monitorare attentamente le donne affette da cardiopatie o nefropatie.

Anche le donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante tutto il periodo di trattamento estrogenico o di TOS, poiché, in questa situazione, sono stati riportati rari casi di significativo incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi con conseguente pancreatite.

Gli estrogeni esogeni possono causare o esacerbare i sintomi di angioedema ereditario e acquisito.

Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante gli ormoni tiroidei (TBG), favorendo un incremento del livello di ormoni tiroidei totali circolanti, misurato come proteina legante lo iodio (PBI), i livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico). L'uptake su resina di T3 è ridotto, ciò riflette l'incremento della TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi restano inalterate. Nel siero possono essere aumentate anche altre proteine di legame come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), inducendo un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato renina/angiotensina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

L'uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. Esiste una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.

Durante studi clinici con pazienti trattate per infezioni da virus dell'epatite C (HCV) con il regime di combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, si sono verificati aumenti delle ALT superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) con frequenza significativamente maggiore nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo come i COC.Inoltre, anche nelle pazienti trattate con glecaprevir/pibrentasvir, si sono osservati aumenti delle ALT in donne che utilizzavano farmaci contenenti etinilestradiolo come i COC. Le donne che assumevano medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, avevano un tasso di aumento dell'ALT simile a quello di quelle che non ricevevano estrogeni; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono questi altri estrogeni, si raccomanda cautela per la co-somministrazione con il regime farmacologico combinato ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e anche con il regime glecaprevir/pibrentasvir. Vedere il pragrafo 4.5.

Activelle compresse contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può aumentare con l'utilizzo concomitante di sostanze note nell'indurre gli enzimi del metabolismo dei farmaci, in particolare gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivi (es. fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir, telaprevir e nelfinavir, sebbene conosciuti come forti inibitori, di contro, presentano proprietà inducenti quando usati in associazione con ormoni steroidei. Preparazioni erboristiche contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.

Clinicamente, un incremento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può portare ad una riduzione dei loro effetti ed a variazioni del profilo di sanguinamento uterino.

Durante gli studi clinici con il regime farmacologico combinato per l'HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con e senza dasabuvir, si sono verificati aumenti delle ALT superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) con frequenza significativamente maggiore nelle donne che utilizzavano medicinali contenenti etinilestradiolo come i COC. Le donne che assumevano medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, presentavano un tasso di aumento dell'ALT simile a quello delle donne che non assumevano estrogeni; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono questi altri estrogeni, si raccomanda cautela per la co-somministrazione con il regime farmacologico combinato ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e anche con il regime con glecaprevir/pibrentasvir (vedere il paragrafo 4.4).

Le sostanze attive che inibiscono l'attività degli enzimi microsomiali epatici deputati al metabolismo dei farmaci, es. ketoconazolo, possono aumentare i livelli circolanti dei principi attivi di Activelle.

La somministrazione concomitante di ciclosporina e Activelle può causare un aumento dei livelli di ciclosporina, creatinina e transaminasi a causa del ridotto metabolismo della ciclosporina nel fegato.

Activelle non è indicato durante la gravidanza.

Se una gravidanza inizia durante il trattamento con Activelle, il trattamento deve essere sospeso immediatamente.

Clinicamente, i dati su un numero limitato di gravidanze esposte consistono nella presenza di effetti avversi del noretisterone sul feto. A dosi più elevate di quelle usate nella contraccezione orale e nella TOS è stata osservata una mascolinizzazione dei feti femmina.

I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su esposizioni fetali involontarie a combinazioni di estrogeni e progestinici indicano che non sussistono effetti teratogeni o fetotossici.

Activelle non è indicato durante l'allattamento.

Activelle non ha alcun effetto noto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le reazioni avverse più frequenti riportate negli studi clinici con Activelle sono stati i sanguinamenti vaginali. L'11% delle donne nel primo mese, il 15% delle donne al quarto mese e l'11% delle donne alla fine dello studio di 6 mesi hanno riportato sanguinamento o spotting. Di seguito sono presentate tutte le reazioni avverse osservate con una frequenza più elevata nelle pazienti trattate con Activelle rispetto al placebo e che su giudizio globale sono verosimilmente correlati al trattamento.

Classe organico-sistemica	Molto comune ≥1/10	Comune ≥1/100; <1/10	Non comune ≥1/1.000; <1/100	Raro ≥1/10.000; <1/1.000
Infezioni ed infestazioni		Infezione micotica vulvovaginale, vedere anche Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità, vedere anche Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Ritenzione idrica, vedere anche Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Disturbi psichiatrici			Depressione o depressione aggravata Nervosismo
Patologie del sistema nervoso		Cefalea	Emicrania Vertigini
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale Nausea	Distensione addominale Dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Prurito o orticaria Alopecia Acne
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dorsalgia Dolore al collo Dolori agli arti	Crampi alle gambe
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Emorragia vaginale	Ispessimento endometriale Infezione micotica vulvovaginale	Dolore mammario Fastidio al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			Edema periferico

Oltre alle citate reazioni farmacologiche avverse, le seguenti reazioni sono state riportate spontaneamente e sono considerate a giudizio unanime possibilmente correlate al trattamento con Activelle 1 mg/0,5 mg. L'incidenza di tali reazioni avverse è molto rara (< 1/10.000, non nota – ovvero non può essere stimata dai dati disponibili). Nella fase post-marketing le segnalazioni sono normalmente meno frequenti soprattutto per quel che riguarda le reazioni avverse banali e ben note. Le frequenze presentate devono perciò essere interpretate alla luce di ciò:

Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione con altri trattamenti estro-progestinici:

Nelle donne in terapia combinata estro-progestinica per più di 5 anni viene riscontrato un rischio di incorrere nella diagnosi di carcinoma mammario aumentato fino a 2 volte.

L'aumento di rischio nelle utilizzatrici di terapia contenente soli estrogeni è più basso di quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estro-progestiniche.

Il livello di rischio dipende dalla durata dell'utilizzo (vedere paragrafo 4.4).

Le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati del più vasto studio randomizzato controllato verso placebo (studio WHI) e della più vasta metanalisi di studi epidemiologici prospettici sono presentati di seguito.

^* Tratto dai tassi di incidenza al baseline in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²).

Nota: poiché l'incidenza di base di carcinoma mammario è diversa nei Paesi dell'Unione Europea, anche il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario cambia proporzionalmente.

* Tratto dai tassi di incidenza al baseline in Inghilterra nel 2015 tra le donne con indice di massa corporea 27 (kg/m²).

Nota: poiché l'incidenza di base di carcinoma mammario è diversa nei Paesi dell'Unione Europea, anche il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario cambia proporzionalmente.

^* Studio WHI in donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento nel rischio di carcinoma mammario.

^** Quando l'analisi è stata ristretta a donne che non avevano usato la TOS prima dello studio non compariva un rischio aumentato durante i primi 5 anni di trattamento. Dopo 5 anni, il rischio era maggiore rispetto alle non utilizzatrici.

Il rischio di carcinoma endometriale è di circa 5 ogni 1.000 donne con utero intatto che non usano TOS. Nelle donne con utero intatto, l'uso di TOS con soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4).

A seconda della durata della terapia con soli estrogeni e della dose di estrogeno, l'aumento del rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi in più diagnosticati ogni 1.000 donne in età compresa tra i 50 e i 65 anni.

Aggiungendo un progestinico alla terapia con soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo è possibile prevenire questo rischio elevato. Nel Million Women Study, l'uso di TOS combinata (sequenziale o continua) per 5 anni non aumentava il rischio di carcinoma endometriale (RR di 1,0 (0,8-1,2)).

L'uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato ad un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell'ovaio (vedere paragrafo 4.4).

Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell'ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell'ovaio nell'arco di 5 anni.

La TOS è associata ad un aumento di 1,3-3 volte del rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tele evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedere paragrafo 4.4). Di seguito sono presentati i risultati dello studio WHI:

^* Studio in donne senza l'utero

Il rischio di patologie delle arterie coronariche è leggermente aumentato nelle donne oltre i 60 anni di età che usano la TOS combinata estro-progestinica (vedere paragrafo 4.4).

L'uso di terapia a base di soli estrogeni e estro-progestinici è associato ad un rischio relativo di ictus ischemico aumentato fino a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l'uso di TOS.

Questo rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata del trattamento, ma il rischio al baseline è fortemente dipendente dall'età. Il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenta con l'età (vedere paragrafo 4.4).

* Non è stata effettuata distinzione tra ictus ischemico e ictus emorragico.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/web/guest/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

I sintomi del sovradosaggio con gli estrogeni orali sono: indolenzimento mammario, nausea, vomito e/o metrorragia. Il sovradosaggio di progestinici può portare ad uno stato depressivo, stanchezza, acne e irsutismo. Il trattamento deve essere sintomatico.

30 mesi.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Non refrigerare. Conservare il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.