Cos'č Ocrevus - Soluzione?
Ocrevus - Soluzione č un farmaco a base del principio attivo Ocrelizumab , appartenente alla categoria degli Immunosoppressori e nello specifico . E' commercializzato in Italia dall'azienda Roche S.p.A. .
Ocrevus - Soluzione puņ essere prescritto con RicettaRNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti .
Ocrevus - Soluzione puņ essere prescritto con Ricetta
Confezioni
Ocrevus 920 mg soluzione iniettabile uso sottoc. 1 flaconcino 23 ml (40 mg/ml)
Informazioni commerciali sulla prescrizione
Titolare: Roche Registration GmbH
Concessionario:Roche S.p.A.
Ricetta:RNRL - medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti
Classe:CN
Principio attivo:Ocrelizumab
Gruppo terapeutico:Immunosoppressori
ATC:L04AG08 - Ocrelizumab
Forma farmaceutica: soluzione
Concessionario:
Ricetta:
Classe:
Principio attivo:
Gruppo terapeutico:
ATC:
Forma farmaceutica: soluzione
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Indicazioni
Perché si usa Ocrevus? A cosa serve?
Ocrevus è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR) con malattia attiva definita in base alle caratteristiche cliniche o radiologiche (vedere paragrafo 5.1).
Ocrevus è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP) in fase precoce in termini di durata della malattia e livello di disabilità, e con caratteristiche radiologiche tipiche di attività infiammatoria (vedere paragrafo 5.1).
Posologia
Come usare Ocrevus: Posologia
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico specializzato, esperto nella diagnosi e nel trattamento di condizioni neurologiche. La prima somministrazione deve avvenire sotto osservazione clinica mediante strumenti appropriati per gestire reazioni gravi come reazioni gravi all'iniezione, reazioni di ipersensibilità e/o reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4).
Premedicazione per reazioni correlate all'iniezione
Poco prima di ogni iniezione di Ocrelizumab si devono somministrare le seguenti due premedicazioni allo scopo di ridurre il rischio di reazioni locali e reazioni sistemiche correlate all'iniezione (Injection Reaction, IR):
- 20 mg di desametasone orale (o un equivalente);
- antistaminico orale (per es. desloratadina o un equivalente).
Si può inoltre valutare l'opportunità di somministrare una premedicazione con un antipiretico (per es.
paracetamolo) poco prima di ciascuna somministrazione.
Posologia
La dose raccomandata è di 920 mg somministrati ogni 6 mesi.
Non è necessaria la suddivisione della dose iniziale o delle dosi successive in somministrazioni separate.
Si deve mantenere un intervallo minimo di 5 mesi tra le dosi di ocrelizumab.
Interruzione dell'iniezione o del trattamento in caso di IR
IR potenzialmente letale
Se si osservano segni di una IR potenzialmente letale, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve ricevere un trattamento appropriato. In questi pazienti il trattamento con ocrelizumab deve essere sospeso in modo permanente (vedere paragrafo 4.3).
IR severa
Se un paziente manifesta una IR severa, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico. L'iniezione deve essere ripresa soltanto dopo che tutti i sintomi si sono risolti (vedere paragrafo 4.4).
Dosi ritardate o dimenticate
Se si dimentica un'iniezione, questa dovrà essere somministrata il prima possibile; non si deve attendere la successiva dose programmata. Tra una dose e l'altra si deve mantenere l'intervallo di trattamento di 6 mesi (minimo 5 mesi).
Popolazioni speciali
Adulti di età superiore a 55 anni
In base ai dati limitati disponibili per ocrelizumab somministrato per via endovenosa (vedere paragrafi 5.1 e 5.2), non è necessaria alcuna correzione della posologia nei pazienti di età superiore a 55 anni.
Dopo aver compiuto 55 anni di età, i pazienti arruolati negli studi clinici in corso continuano a essere trattati con ocrelizumab 600 mg somministrato per via endovenosa ogni sei mesi. L'uso di ocrelizumab per via sottocutanea non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni.
Alterazione della funzionalità renale
La sicurezza e l'efficacia di ocrelizumab in pazienti con funzionalità renale alterata non sono state oggetto di studi specifici. Pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale sono stati inclusi negli studi clinici. Non vi sono esperienze in pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata e severa. Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale ed è eliminato mediante catabolismo (ossia degradazione in peptidi e aminoacidi) e non si prevede la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 5.2).
Alterazione della funzionalità epatica
La sicurezza e l'efficacia di ocrelizumab in pazienti con compromissione epatica non sono state oggetto di studi specifici. Pazienti con una compromissione epatica lieve sono stati inclusi negli studi clinici. Non vi sono esperienze in pazienti con compromissione epatica moderata e severa.
Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale ed è eliminato mediante catabolismo (piuttosto che mediante metabolismo epatico) e non si prevede la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Nei bambini e negli adolescenti da 0 a 18 anni di età la sicurezza e l'efficacia di ocrelizumab non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Ocrevus 920 mg soluzione iniettabile non è destinato alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrato sempre come iniezione sottocutanea da parte di un operatore sanitario.
Per garantire che al paziente venga somministrata la formulazione corretta (per via endovenosa o sottocutanea), come prescritto, è importante controllare le etichette del prodotto.
I pazienti possono iniziare il trattamento con ocrelizumab somministrato per via endovenosa o sottocutanea. I pazienti attualmente in trattamento con ocrelizumab somministrato per via endovenosa possono continuare il trattamento endovenoso o passare a Ocrevus 920 mg soluzione iniettabile.
La dose da 920 mg deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea nell'addome in circa 10 minuti. Si raccomanda l'uso di un set di infusione sottocutaneo (per es. con alette/a farfalla). Non somministrare al paziente il volume residuo trattenuto nel set di infusione sottocutanea.
La sede di iniezione deve essere l'addome, ad eccezione dell'area di 5 cm intorno all'ombelico. Le iniezioni non devono mai essere effettuate in aree in cui la pelle presenta segni di arrossamento, lividi, è delicata o dura, né in aree in cui sono presenti nevi o cicatrici.
Ocrevus soluzione iniettabile deve sempre essere somministrato da un operatore sanitario. Alla prima dose si raccomanda, per almeno un'ora dopo l'iniezione, il monitoraggio del paziente con accesso a strumenti medici appropriati per gestire eventuali IR gravi. Per le dosi successive, la necessità di un monitoraggio successivo all'iniezione è da considerarsi a discrezione del medico curante (vedere paragrafo 4.4).
Per le istruzioni relative all'uso e alla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, consultare il paragrafo 6.6.
Controindicazioni
Quando non dev'essere usato Ocrevus
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Infezione attiva in corso (vedere paragrafo 4.4).
- Pazienti in stato severamente immunocompromesso (vedere paragrafo 4.4).
- Neoplasie maligne attive note (vedere paragrafo 4.4).
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Cosa serve sapere prima di prendere Ocrevus
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni correlate all'iniezione (IR)
Il trattamento con Ocrelizumab per via sottocutanea è associato a IR, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. È opportuno che i medici avvertano i pazienti della possibilità che le IR si verifichino durante o nelle 24 ore successive alla somministrazione. I sintomi di IR sono stati riportati più frequentemente in occasione della prima iniezione. Le IR possono essere locali o sistemiche. I sintomi comuni delle IR locali nel sito di iniezione includono eritema, dolore, gonfiore e prurito. I sintomi comuni delle IR sistemiche includono cefalea e nausea (vedere paragrafo 4.8).
Appena prima dell'iniezione, i pazienti devono essere sottoposti a premedicazione per ridurre il rischio di IR (vedere paragrafo 4.2). È opportuno monitorare i pazienti per almeno un'ora dopo la somministrazione della dose iniziale del medicinale per verificare la presenza di eventuali sintomi di IR severe. Per la dose iniziale del medicinale devono essere disponibili risorse adeguate per la gestione di IR severe, reazioni di ipersensibilità e/o reazioni anafilattiche. Per le dosi successive, la necessità di un monitoraggio successivo all'iniezione è a discrezione del medico curante. Qualora si verifichino, le IR possono essere gestite mediante un trattamento sintomatico.
Se si osservano segni di una IR potenzialmente letale, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve ricevere un trattamento appropriato. In questi pazienti il trattamento con ocrelizumab deve essere sospeso in modo permanente.
Se un paziente manifesta una IR severa, l'iniezione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico. L'iniezione deve essere ripresa soltanto dopo che tutti i sintomi si sono risolti.
Ocrelizumab somministrato per via endovenosa si associa a reazioni correlate all'infusione (IRR), che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. Le IRR possono presentarsi in forma di prurito, eruzione cutanea, orticaria, eritema, irritazione della gola, dolore orofaringeo, dispnea, edema della faringe o della laringe, rossore, ipotensione, piressia, stanchezza, cefalea, capogiro, nausea, tachicardia e anafilassi. Con l'uso di ocrelizumab per via endovenosa sono state segnalate IRR severe, alcune delle quali hanno comportato il ricovero in ospedale.
I sintomi dell'ipersensibilità possono essere clinicamente indistinguibili da quelli di una IR o di una IRR. Qualora si sospetti una reazione di ipersensibilità, è necessario interrompere immediatamente e definitivamente l'iniezione (vedere “Reazioni di ipersensibilità” di seguito).
Reazioni di ipersensibilità
Può manifestarsi anche una reazione di ipersensibilità (reazione allergica acuta a un medicinale). Le reazioni di ipersensibilità acute di tipo I (IgE-mediate) possono essere indistinguibili dal punto di vista clinico dai sintomi delle IR.
Una reazione di ipersensibilità può presentarsi durante qualsiasi somministrazione, ma in genere non si presenta durante la prima somministrazione. In quelle successive, la manifestazione di sintomi più severi di quelli manifestati in precedenza o di nuovi sintomi severi deve indurre a valutare la possibilità di una reazione di ipersensibilità. I pazienti con nota ipersensibilità a ocrelizumab IgE- mediata o a uno qualsiasi degli eccipienti non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3).
Infezioni
La somministrazione di ocrelizumab deve essere posticipata nei pazienti con un'infezione attiva fino alla risoluzione della stessa.
Prima della somministrazione si raccomanda di verificare lo stato immunitario del paziente, in quanto i pazienti severamente immunocompromessi (per es. con linfopenia, neutropenia, ipogammaglobulinemia) non devono essere trattati (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).
La percentuale complessiva di pazienti che hanno manifestato un'infezione grave (Serious Infection, SI) è risultata simile a quella osservata con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.8) negli studi con ocrelizumab somministrato per via endovenosa. La frequenza delle infezioni di grado 4 (potenzialmente letali) e grado 5 (fatali) si è rivelata bassa in tutti i gruppi di trattamento, ma nella SMPP è risultata superiore con ocrelizumab per via endovenosa rispetto al placebo per infezioni potenzialmente letali (1,6% vs 0,4%) e infezioni fatali (0,6% vs 0%). Tutte le infezioni potenzialmente letali si sono risolte senza interrompere la somministrazione di ocrelizumab.
I pazienti affetti da SMPP con difficoltà di deglutizione sono maggiormente esposti al rischio di polmonite ab ingestis. In questi pazienti, il trattamento con ocrelizumab può incrementare ulteriormente il rischio di polmonite severa. I medici devono intervenire tempestivamente nei pazienti che manifestano polmonite.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
L'infezione da virus di John Cunningham (JCV) con conseguente sviluppo di PML è stata osservata molto raramente in pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, ocrelizumab compreso, e si è associata principalmente a fattori di rischio (popolazione di pazienti per es. con linfopenia, età avanzata, in politerapia con immunosoppressori).
I medici devono prestare attenzione ai primi segni e sintomi di PML, che possono includere qualsiasi nuova insorgenza o peggioramento di segni e sintomi neurologici, poiché questi possono essere simili alla SM.
In caso di sospetta PML, si deve sospendere la somministrazione di ocrelizumab. Si deve quindi valutare l'opportunità di eseguire accertamenti, comprese una risonanza magnetica (RM) preferibilmente con contrasto (da confrontare con la RM pre-trattamento), l'analisi di conferma del liquido cerebrospinale (LCS) per ricercare l'acido desossiribonucleico (DNA) del JCV e la ripetizione degli esami neurologici. Se la PML è confermata, il trattamento deve essere interrotto in via definitiva.
Riattivazione dell'epatite B
La riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), che in alcuni casi determina epatite fulminante, insufficienza epatica e morte, è stata riferita in pazienti trattati con anticorpi anti-CD20.
Lo screening per l'HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, secondo le linee guida locali. I pazienti con HBV attivo (ossia un'infezione in corso confermata da risultati positivi dei test HBsAg e anti-HB) non devono essere trattati con ocrelizumab (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con sierologia positiva (ossia con risultati negativi per HBsAg e positivi per l'anticorpo core dell'HB (HBcAb +) e i portatori di HBV (positivi per l'antigene di superficie, HBsAg+) devono consultare un esperto in malattie epatiche prima di iniziare il trattamento e devono essere monitorati e gestiti ai sensi degli standard medici locali per prevenire una riattivazione dell'epatite B.
Neutropenia tardiva
Sono stati segnalati casi di neutropenia a esordio tardivo almeno 4 settimane dopo l'ultima infusione di ocrelizumab somministrato per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8). Sebbene alcuni casi fossero di grado 3 o 4, la maggior parte dei casi è stata di grado 1 o 2. In pazienti con segni e sintomi di infezione, si raccomanda la misurazione dei neutrofili nel sangue.
Neoplasie maligne
Nel periodo controllato degli studi clinici registrativi è stato riferito un numero aumentato di neoplasie maligne (tra cui carcinomi mammari) nei pazienti trattati con ocrelizumab somministrato per via endovenosa rispetto ai gruppi di controllo. L'incidenza rientrava nel range di riferimento atteso per la popolazione con SM. Dopo circa 10 anni di trattamento continuativo con ocrelizumab nel periodo controllato e nella fase di estensione in aperto (Open-Label Extension, OLE) degli studi clinici registrativi l'incidenza delle neoplasie maligne è rimasta nel range di riferimento atteso per la popolazione con SM. I pazienti con neoplasia maligna attiva nota non devono essere trattati con ocrelizumab (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con fattori di rischio noti per lo sviluppo di neoplasie maligne e in quelli sottoposti a monitoraggio attivo per recidiva di neoplasia maligna si deve prendere in considerazione il rapporto beneficio/rischio individuale. I pazienti devono seguire lo screening standard per il carcinoma mammario in funzione delle linee guida locali.
Trattamento dei pazienti severamente immunocompromessi
I pazienti in stato severamente immunocompromesso non devono essere trattati fino a quando la condizione non si risolva (vedere paragrafo 4.3).
In altre patologie autoimmuni l'uso di ocrelizumab in concomitanza con immunosoppressori (per es. terapia cronica con corticosteroidi, farmaci antireumatici modificanti la malattia [Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD] biologici e non biologici, micofenolato mofetile, ciclofosfamide, azatioprina) ha determinato un incremento di SI, incluse infezioni opportunistiche. Le infezioni rilevate hanno incluso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, polmonite atipica e polmonite da pneumocystis jirovecii, polmonite da varicella, tubercolosi, istoplasmosi. In rari casi, alcune di queste infezioni hanno avuto un esito fatale. Un'analisi esplorativa ha identificato i seguenti fattori associati al rischio di SI: dosi di ocrelizumab più elevate di quanto raccomandato per la SM, altre comorbilità e uso cronico di immunosoppressori/corticosteroidi.
L'uso di altri immunosoppressori in concomitanza con ocrelizumab non è raccomandato, eccetto per i corticosteroidi utilizzati per il trattamento sintomatico di recidive. Si dispone di conoscenze limitate in merito alla possibilità che l'uso concomitante di steroidi per il trattamento sintomatico delle recidive sia associato a un aumento del rischio di infezioni nella pratica clinica. Negli studi registrativi condotti con ocrelizumab per via endovenosa nella SM, la somministrazione di corticosteroidi per il trattamento delle recidive non si è associata a un aumento del rischio di SI.
Quando si inizia il trattamento con ocrelizumab dopo una terapia immunosoppressiva o quando si inizia una terapia immunosoppressiva dopo ocrelizumab, si deve considerare la possibilità di sovrapposizione degli effetti farmacodinamici (vedere paragrafo 5.1). Occorre osservare la dovuta cautela nel prescrivere ocrelizumab e prendere in considerazione la farmacodinamica delle altre terapie per la SM modificanti la malattia.
Vaccinazioni
La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con ocrelizumab non è stata studiata e la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati non è raccomandata durante il trattamento e fino a ricostituzione delle cellule B. Negli studi clinici, il tempo mediano alla ricostituzione delle cellule B è stato di 72 settimane (vedere paragrafo 5.1).
In uno studio randomizzato in aperto, i pazienti affetti da SMR trattati con ocrelizumab per via endovenosa sono stati in grado di produrre risposte umorali, anche se ridotte, al vaccino con tossoide tetanico, al vaccino antipneumococcico polisaccaridico 23-valente con o senza richiamo, al vaccino con il neoantigene emocianina di Megathura crenulata e al vaccino antinfluenzale stagionale (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Si raccomanda di vaccinare i pazienti trattati con ocrelizumab con vaccini antinfluenzali stagionali inattivati.
Nel considerare il trattamento con ocrelizumab i medici devono valutare lo stato di immunizzazione del paziente. I pazienti che necessitano di una vaccinazione devono completare la propria immunizzazione almeno 6 settimane prima di iniziare il trattamento con ocrelizumab.
Esposizione a ocrelizumab in utero e vaccinazioni nei neonati e nei lattanti con vaccini vivi o vivi attenuati
A causa della potenziale deplezione delle cellule B nei lattanti di madri che sono state esposte a ocrelizumab durante la gravidanza, si raccomanda di posticipare la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati fino al recupero dei livelli di cellule B; pertanto, prima della vaccinazione, si raccomanda di misurare nei neonati e nei lattanti i livelli di cellule B CD19-positive.
Si raccomanda che tutte le vaccinazioni diverse da quelle con vaccini vivi o vivi attenuati seguano il programma di immunizzazione locale. Per verificare che i soggetti abbiano prodotto una risposta immunitaria protettiva è necessario prendere in considerazione la misurazione dei titoli delle risposte anticorpali indotte dal vaccino, in quanto l'efficacia della vaccinazione potrebbe essere ridotta.
La sicurezza e la tempistica delle vaccinazioni devono essere discusse con il pediatra (vedere paragrafo 4.6).
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Ocrevus
Non sono stati effettuati studi di interazione, poiché non si attendono interazioni attraverso gli enzimi del citocromo P450 o altri enzimi metabolizzanti o trasportatori.
Vaccinazioni
La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con ocrelizumab non è stata studiata.
Sono disponibili dati sugli effetti del vaccino con tossoide tetanico, del vaccino antipneumococcico polisaccaridico 23-valente, del vaccino con il neoantigene emocianina di Megathura crenulata e del vaccino antinfluenzale stagionale in pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Dopo 2 anni di trattamento con ocrelizumab per via endovenosa, la proporzione di pazienti con titoli positivi degli anticorpi contro S. pneumoniae, parotite, rosolia e varicella è stata generalmente simile alle proporzioni basali.
Immunosoppressori
È sconsigliato usare altre terapie immunosoppressive in concomitanza con ocrelizumab, fatta eccezione per i corticosteroidi per il trattamento sintomatico delle recidive (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni riportate su letteratura scientifica internazionale
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Fertilitą, gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili
Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare misure contraccettive durante la terapia con Ocrelizumab e per 12 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di ocrelizumab.
Gravidanza
I dati relativi all'uso di ocrelizumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Ocrelizumab è un'immunoglobulina G (IgG). È noto che le IgG attraversano la barriera placentare. Nei neonati e nei lattanti nati da madri esposte ad ocrelizumab durante la gravidanza va presa in considerazione la possibilità di posticipare la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati. Nei neonati e nei lattanti esposti a ocrelizumab non sono stati raccolti dati sulla conta delle cellule B e non è nota la potenziale durata della deplezione delle cellule B in queste popolazioni (vedere paragrafo 4.4).
In neonati nati da madri esposte ad altri anticorpi anti-CD20 durante la gravidanza sono state riferite deplezioni transitorie delle cellule B periferiche e linfocitopenia. La deplezione delle cellule B in utero è stata rilevata anche in studi su animali.
Gli studi sugli animali (tossicità embrio-fetale) non indicano effetti teratogeni. Gli studi sullo sviluppo pre- e postnatale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Ocrelizumab deve essere evitato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se ocrelizumab o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato l'escrezione di ocrelizumab nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Non può essere esclusa la sussistenza di un rischio per i neonati e i lattanti. Le donne devono essere invitate a interrompere l'allattamento al seno durante la terapia.
Fertilità
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base degli studi sulla fertilità maschile e femminile condotti nelle scimmie cynomolgus esposte a ocrelizumab.
Effetti sulla capacitą di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Ocrevus non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Effetti indesiderati
Quali sono gli effetti collaterali di Ocrevus
Riassunto del profilo di sicurezza
Nel periodo controllato degli studi clinici registrativi le reazioni avverse più importanti e segnalate con maggiore frequenza sono state IRR (34,3% e 40,1% rispettivamente nella SMR e nella SMPP) e infezioni (58,5% e 72,2% rispettivamente nella SMR e nella SMPP) (vedere paragrafo 4.4).
Nel periodo controllato degli studi clinici registrativi sono stati inclusi 2.376 pazienti in totale; di questi, 1.852 sono entrati nella fase OLE, nel corso della quale sono stati tutti trattati con Ocrelizumab. La fase OLE è stata completata da 1.155 pazienti, portando a circa 10 anni la durata del trattamento continuativo con ocrelizumab (un'esposizione di 15.515 pazienti-anno) tra il periodo controllato e la fase OLE. Nel complesso, il profilo di sicurezza riscontrato nel corso del periodo controllato e della fase OLE rimane coerente con quello osservato durante il periodo controllato.
Il profilo di sicurezza di Ocrevus soluzione iniettabile è simile al profilo di sicurezza noto di ocrelizumab per via endovenosa riportato nella Tabella 1, ad eccezione della reazione avversa molto comune delle IR.
Tabella delle reazioni avverse
Nella Tabella 1 che segue sono indicate le reazioni avverse riferite nel periodo controllato degli studi clinici registrativi relativi a ocrelizumab somministrato per via endovenosa e provenienti dalla segnalazione spontanea. Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e per categorie di frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rara (≤ 1/10.000) e non nota (quando non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun raggruppamento per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza.
Tabella 1 Reazioni avverse
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MedDRA
Classificazione per sistemi e organi
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Molto comune
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Comune
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Non Nota
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Infezioni ed infestazioni
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Infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, influenza
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Sinusite, bronchite, herpes orale, gastroenterite,
infezione delle vie respiratorie, infezione virale, herpes zoster, congiuntivite, cellulite
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Patologie del sistema emolinfopoietico
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Neutropenia
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Neutropenia ad esordio tardivo4
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
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Tosse, catarro
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Esami diagnostici
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Immunoglobuline M ematiche ridotte
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Immunoglobuline G ematiche ridotte
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Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
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Reazioni correlate all'infusione1, reazioni correlate all'iniezione2,3
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1 Osservate solo nel set di dati aggregati su ocrelizumab per via endovenosa.
2 Osservate in uno studio al di fuori del set di dati aggregati su ocrelizumab per via endovenosa (associato alla somministrazione sottocutanea).
3 Osservate nell'esperienza post-marketing.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni correlate all'iniezione
In base ai sintomi osservati, le IR sono classificate in IR sistemiche e IR locali.
Nello studio OCARINA II, 118 pazienti (naïve a ocrelizumab) hanno ricevuto la prima iniezione del medicinale. I sintomi più comuni riportati con le IR sistemiche e le IR locali sono stati: cefalea (2,5%), nausea (1,7%), eritema nel sito di iniezione (29,7%), dolore nel sito di iniezione (14,4%), gonfiore nel sito di iniezione (8,5%) e prurito nel sito di iniezione (6,8%). Le IR si sono verificate nel 48,3% di questi pazienti a seguito della prima iniezione. Dei 118 pazienti, l'11,0% e il 45,8% hanno sperimentato rispettivamente almeno un evento di IR sistemica e di IR locale. Tra i pazienti con IR, la maggior parte (82,5%) ha manifestato una IR entro 24 ore dalla fine dell'iniezione, anziché durante l'iniezione. Tutte le IR non sono risultate severe e sono state di entità lieve (71,9%) o moderata (28,1%). La durata mediana della IR è stata di 3 giorni per le IR sistemiche e di 4 giorni per le IR locali. Tutti i pazienti, di cui il 26,3% ha richiesto un trattamento sintomatico, sono guariti dalle IR.
Nello studio OCARINA I, 125 pazienti hanno ricevuto una o più iniezioni sottocutanee di ocrelizumab da 1200 mg. Dei 125 pazienti che hanno ricevuto la prima iniezione, il 16,0% ha sperimentato almeno un evento di IR sistemica e il 64,0% almeno un evento di IR locale. Tra i 104 pazienti che hanno ricevuto la seconda iniezione, l'incidenza di IR sistemiche e locali è scesa rispettivamente al 7,7% e al 37,5%. Tutte le IR sono state non severe e tutte, tranne una, sono risultate di entità lieve o moderata per la prima iniezione. Per la seconda iniezione, tutte le IR sono state non severe e sono risultate di entità lieve o moderata. Il 21,2% e il 17,9% dei pazienti con IR ha richiesto un trattamento sintomatico rispettivamente dopo la prima e la seconda iniezione.
Ocrelizumab somministrato per via endovenosa si associa a reazioni correlate all'infusione (IRR), che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. Le IRR possono presentarsi in forma di prurito, eruzione cutanea, orticaria, eritema, irritazione della gola, dolore orofaringeo, dispnea, edema della faringe o della laringe, rossore, ipotensione, piressia, stanchezza, cefalea, capogiro, nausea, tachicardia e anafilassi. Con l'uso di ocrelizumab per via endovenosa sono state segnalate IRR severe, alcune delle quali hanno comportato il ricovero in ospedale.
Infezioni
Negli studi con controllo attivo sulla SMR si sono manifestate infezioni nel 58,5% dei pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa vs il 52,5% di quelli trattati con interferone beta-1a. Infezioni gravi (SI, Serious Infection) sono state sviluppate dall'1,3% dei pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa vs il 2,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Nello studio controllato con placebo sulla SMPP si sono manifestate infezioni nel 72,2% dei pazienti trattati con ocrelizumab somministrato per via endovenosa vs il 69,9% di quelli trattati con placebo. SI hanno interessato il 6,2% dei pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa vs il 6,7% dei pazienti trattati con placebo.
Durante la fase OLE tutti i pazienti sia dello studio registrativo sulla SMR sia di quello sulla SMPP sono stati trattati con ocrelizumab per via endovenosa. Nella fase OLE il rischio complessivo di SI nei pazienti con SMR e SMPP non ha registrato alcun incremento rispetto a quello riscontrato nel periodo controllato. Come osservato durante il periodo controllato, il tasso di SI nei pazienti con SMPP è rimasto più elevato rispetto a quello riscontrato nei pazienti con SMR.
In linea con la precedente analisi dei fattori di rischio per le SI in patologie autoimmuni diverse dalla SM (vedere paragrafo 4.4), è stata condotta un'analisi multivariata dei fattori di rischio per le SI utilizzando i dati relativi all'esposizione cumulativa di circa 10 anni ricavati dal periodo controllato e dalla fase OLE degli studi clinici registrativi. I fattori di rischio per le SI nei pazienti con SMR includono: presenza di almeno 1 comorbilità, recidiva clinica recente e punteggio EDSS ≥ 6,0. I fattori di rischio per le SI nei pazienti con SMPP includono: indice di massa corporea superiore a 25 kg/m2, presenza di almeno 2 comorbilità, punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) ≥ 6,0 e livelli di IgM < LLN (Lower Limit of Normal). Le comorbilità hanno compreso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, patologie cardiovascolari, renali e a carico delle vie urinarie, infezioni pregresse e depressione.
Infezioni delle vie respiratorie
La proporzione di infezioni delle vie respiratorie è stata più elevata tra i pazienti trattati con ocrelizumab somministrato per via endovenosa rispetto a quelli trattati con interferone beta-1a e placebo.
Negli studi clinici sulla SMR, il 39,9% dei pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa e il 33,2% dei pazienti trattati con interferone beta-1a ha manifestato un'infezione delle vie respiratorie superiori, mentre il 7,5% dei pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa e il 5,2% dei pazienti trattati con interferone beta-1a ha manifestato un'infezione delle vie respiratorie inferiori.
Nello studio clinico sulla SMPP, il 48,8% dei pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa e il 42,7% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato un'infezione delle vie respiratorie superiori, mentre il 9,9% dei pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa e il 9,2% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato un'infezione delle vie respiratorie inferiori.
Le infezioni delle vie respiratorie riferite in pazienti trattati con ocrelizumab somministrato per via endovenosa hanno avuto un'intensità prevalentemente da lieve a moderata (80-90%).Herpes
Negli studi clinici con controllo attivo (SMR), infezioni da herpes sono state riferite con una frequenza maggiore tra i pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa rispetto a quelli trattati con interferone beta-1a e tra queste vi sono state infezioni da herpes zoster (2,1% vs 1,0%), herpes simplex (0,7% vs 0,1%), herpes orale (3,0% vs 2,2%), herpes genitale (0,1% vs 0%) ed herpes virus (0,1% vs 0%). Tutte le infezioni hanno avuto una severità da lieve a moderata, eccetto un evento di grado 3, e i pazienti si sono ripresi ricorrendo a terapie standard.
Nello studio clinico controllato con placebo (SMPP) è stata osservata una proporzione di pazienti con herpes orale maggiore (2,7% vs 0,8%) nel braccio di trattamento con ocrelizumab somministrato per via endovenosa.
Anomalie negli esami di laboratorio Immunoglobuline
Il trattamento con ocrelizumab ha determinato una riduzione delle immunoglobuline totali nel periodo controllato degli studi clinici registrativi su ocrelizumab somministrato per via endovenosa, principalmente dovuta a una riduzione delle IgM.
I risultati emersi dal periodo controllato e dalla fase OLE degli studi clinici registrativi hanno mostrato un'associazione tra i livelli ridotti di IgG (e meno per IgM o IgA) e un aumento del tasso di SI. Il 2,1% dei pazienti con SMR e il 2,3% dei pazienti con SMPP hanno manifestato una SI in un arco temporale in cui presentavano livelli di IgG < LLN. La differenza nel tasso di SI tra i pazienti con livelli di
IgG < LLN rispetto ai pazienti con livelli di IgG ≥ LLN non è aumentata nel corso del tempo. Il tipo, la severità, la latenza, la durata e l'esito delle SI osservate durante gli episodi di diminuzione dei livelli di immunoglobuline al di sotto del limite inferiore di normalità sono risultati coerenti con quelli delle SI complessivamente osservate nei pazienti trattati con ocrelizumab durante il periodo controllato e la fase OLE. I livelli medi di IgG nei pazienti con SMR e SMPP sono rimasti al di sopra del limite inferiore di normalità (LLN) per l'intero corso dei 10 anni di trattamento continuativo con ocrelizumab.
Linfociti
Nella SMR è stata osservata una riduzione dei livelli di linfociti < LLN nel 20,7% dei pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa e nel 32,6% di quelli trattati con interferone beta-1a. Con la SMPP è stata osservata una riduzione dei livelli di linfociti < LLN nel 26,3% dei pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa e nell'11,7% di quelli trattati con placebo.
La maggior parte di queste riduzioni segnalate nei pazienti trattati con ocrelizumab somministrato per via endovenosa è stata di severità di grado 1 (< LLN - 800 cellule/mm3) e 2 (tra 500 e 800 cellule/mm3). Circa l'1% dei pazienti del gruppo ocrelizumab per via endovenosa ha manifestato linfopenia di grado 3 (tra 200 e 500 cellule/mm3). Nessuno dei pazienti ha manifestato linfopenia di grado 4 (< 200 cellule/mm3).
Nei pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa, durante episodi di diminuzione confermata della conta linfocitaria totale, è stato osservato un aumento del tasso di SI. Il numero di SI era troppo basso per trarre conclusioni definitive.
Neutrofili
Nel periodo di trattamento con controllo attivo (SMR) è stata osservata una riduzione dei neutrofili
< LLN nel 14,7% dei pazienti trattati con ocrelizumab somministrato per via endovenosa rispetto al 40,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Nello studio clinico controllato con placebo (SMPP), la proporzione di pazienti trattati con ocrelizumab per via endovenosa che ha fatto osservare una riduzione dei neutrofili è stata superiore (12,9%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (10,0%). Tra questi, una percentuale superiore di pazienti (4,3%) nel gruppo ocrelizumab per via endovenosa ha manifestato neutropenia di grado uguale o superiore a 2, contro l'1,3% registrato nel gruppo placebo; circa l'1% dei pazienti del gruppo ocrelizumab per via endovenosa ha manifestato neutropenia di grado 4, contro lo 0% registrato nel gruppo placebo.
Nella maggior parte dei casi le riduzioni dei neutrofili sono state transitorie (osservate soltanto una volta per un singolo paziente trattato con ocrelizumab) e di grado 1 (tra < LLN e 1500 cellule/mm3) e 2 (tra 1000 e 1500 cellule/mm3) di severità. Nel complesso, circa l'1% dei pazienti nel gruppo ocrelizumab per via endovenosa ha manifestato neutropenia di grado 3 o 4. Un paziente con neutropenia di grado 3 (tra 500 e 1000 cellule/mm3) e un paziente con neutropenia di grado 4 (< 500 cellule/mm3) hanno avuto bisogno di trattamento specifico con fattore stimolante le colonie granulocitarie e hanno proseguito la terapia con ocrelizumab dopo l'episodio. La neutropenia può verificarsi diversi mesi dopo la somministrazione di ocrelizumab (vedere paragrafo 4.4).
Altro
Un paziente trattato con 2000 mg di ocrelizumab somministrato per via endovenosa è deceduto a causa di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) di eziologia ignota a seguito di una risonanza magnetica (RM) 12 settimane dopo l'ultima infusione; una reazione anafilattoide al mezzo di contrasto contenente gadolinio usato nella RM può aver contribuito allo sviluppo della SIRS.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sovradosaggio
Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Ocrevus
Vi è una limitata esperienza negli studi clinici con dosi superiori rispetto alla dose approvata di Ocrelizumab. La dose più alta testata ad oggi in pazienti con SM è 2000 mg, somministrati in due infusioni endovenose da 1000 mg, a distanza di 2 settimane l'una dall'altra (studio di fase II per la determinazione del dosaggio nella SMRR) e 1200 mg, somministrati come iniezione sottocutanea (studio di fase Ib per la determinazione del dosaggio). Le reazioni avverse sono state in linea con il profilo di sicurezza emerso negli studi clinici registrativi.
In caso di sovradosaggio non esiste un antidoto specifico; si deve interrompere immediatamente l'iniezione e porre il paziente sotto osservazione per rilevare eventuali IR (vedere paragrafo 4.4).
Scadenza
Flaconcino integro
2 anni
Siringa preparata
- La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 30 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e, inoltre, per 8 ore senza protezione dalla luce a ≤ 30 °C.
- Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente una volta trasferito dal flaconcino alla siringa. Qualora non venga utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non si dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Non agitare.
Tenere i flaconcini nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Se necessario, il flaconcino non aperto può essere conservato fuori dal frigorifero a temperature ≤ 25 °C per un massimo di 12 ore.
I flaconcini possono essere rimossi e reinseriti nel frigorifero in modo che il tempo totale fuori dal frigorifero del flaconcino non aperto non superi le 12 ore a ≤ 25 °C.
Per le condizioni di conservazione dopo la preparazione della siringa, vedere paragrafo 6.3.
Elenco degli eccipienti
Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) Sodio acetato triidrato (E 262)
Acido acetico glaciale α,α-trealosio diidrato Polisorbato 20 (E 432) L-metionina
Acqua per iniezioni
