Ezetimibe E Atorvastatina EG - Compresse Rivestite

Ezetimibe + Atorvastatina EG in aggiunta alla dieta è indicato come terapia sostitutiva per il trattamento di adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote e omozigote familiare e non familiare) o con iperlipidemia mista già controllata con atorvastatina ed ezetimibe, somministrati simultaneamente allo stesso dosaggio, ma come medicinali separati.

La dose raccomandata di Ezetimibe + Atorvastatina EG è 1 compressa al giorno.

La dose massima raccomandata di Ezetimibe e atorvastatina EG è 10 mg/80 mg al giorno.

Il paziente deve seguire un regime dietetico ipolipidico adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe e atorvastatina EG.

Ezetimibe e atorvastatina EG non è adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, devono essere attuati unicamente con i monocomponenti e, solo dopo aver stabilito la giusta dose, è possibile il passaggio all'associazione con dose fissa del dosaggio appropriato.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe/atorvastatina nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita (vedere paragrafo 5.1). Nessun dato disponibile.

Ezetimibe e atorvastatina EG non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child Pugh > 7, vedere i paragrafi 4.4. e 5.2). Ezetimibe e atorvastatina EG è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedere paragrafo 4.3).

Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

La somministrazione di Ezetimibe e atorvastatina EG deve avvenire o ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti trattati con gli agenti antivirali antiepatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi delle infezioni da citomegalovirus simultaneamente all'atorvastatina, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).

L'uso di Ezetimibe e atorvastatina EG nei pazienti che assumono letermovir in concomitanza a ciclosporina non è raccomandato (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).

Ezetimibe e atorvastatina EG è destinato alla somministrazione orale. La compressa deve essere ingerita con una quantità sufficiente di liquido (ad es. un bicchiere d'acqua).

Ezetimibe e atorvastatina EG può essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata (preferibilmente però poi sempre alla stessa ora), con o senza cibo.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il trattamento con ezetimibe/atorvastatina è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in età fertile, che non fanno uso di adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati a un incremento del rischio di rabdomiolisi.

L'atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e può causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare ad insufficienza renale. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (MNIM) durante o in seguito al trattamento con alcune statine, inclusa l'atorvastatina. La MNIM è caratterizzata clinicamente da debolezza dei muscoli prossimali ed elevata creatin-chinasi serica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con le statine, positività agli anticorpi anti-HMG CoA reduttasi e miglioramento con gli agenti immunosoppressori.

Ezetimibe/atorvastatina deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con statine in presenza delle seguenti situazioni:

Nei suddetti casi, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e, in tal caso, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.

Se i livelli basali di CPK sono significativamente elevati (> 5 volte LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

I livelli di creatina fosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CPK, poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.

A causa della presenza di atorvastatina in Ezetimibe + Atorvastatina EG, il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta quando l'atorvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicinali, che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come i potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e alcuni inibitori della proteasi dell'HIV come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di sviluppare miopatia può inoltre aumentare con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, di antivirali per il trattamento dell'epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), di eritromicina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni).

Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con ezetimibe/atorvastatina sia necessaria, si devono valutare accuratamente i rischi e i benefici del trattamento di associazione. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l'impiego di una dose massima di ezetimibe/atorvastatina più bassa. Inoltre, nel caso in cui vengano utilizzati potenti inibitori di CYP3A4, occorre valutare l'impiego di una dose iniziale di ezetimibe/atorvastatina più bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere il paragrafo 4.5).

Ezetimibe/atorvastatina non deve essere co-somministrato con formulazioni sistemiche contenenti acido fusidico o entro 7 giorni dalla fine del trattamento con l'acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso dell'acido fusidico in terapia sistemica è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) nei pazienti che ricevono l'acido fusidico e le statine in associazione (vedere sezione 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolari.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, qualora sia necessario l'uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso sotto stretto controllo medico.

Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es., atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono inibitori della HMG-CoA reduttasi con la daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi quando somministrati singolarmente. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ezetimibe/atorvastatina in pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di daptomicina per ottenere ulteriori informazioni sulla potenziale interazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio (vedere paragrafo 4.5).
Enzimi epatici

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina.

Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 ml/min e trattati con dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (range 2,3 – 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n = 17) e trattata solo con ezetimibe. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale e con insufficienza renale grave, in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all'ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati solo con ezetimibe. In uno studio crossover a due periodi su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Si deve agire con cautela all'inizio della terapia con ezetimibe/atorvastatina in contesti terapeutici che includono l'uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ezetimibe/atorvastatina e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Medicinale co-somministrato e regime posologico	Atorvastatina
	Dose (mg)	Rapporto di AUC&	Raccomandazione clinica #
Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal giorno 14 al giorno 21)	40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20	9.4	Nei casi in cui si renda necessaria la co- somministrazione con atorvastatina non superare i 10 mg di atorvastatina al giorno. Per questi pazienti si raccomanda il monitoraggio clinico.
Telaprevir 750 mg q8h, 10 giorni	20 mg, SD	7.9
Ciclosporina 5.2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	8.7
Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	5.9	Nei casi in cui si renda necessaria la co- somministrazione con atorvastatina è raccomandato l'impiego di dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. In caso di dosi di atorvastatina superiori a 20 mg si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	4.5
Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300 mg BID da giorni 5-7, aumentati a 400 mg BID il giorno 8), giorni 4-18, 30 min dopo la somministrazione di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	3.9	Nei casi in cui si renda necessaria la co- somministrazione con atorvastatina è raccomandato l'impiego di dosi di mantenimento di atorvastatina più basse. In caso di dosi di atorvastatina superiori a 40 mg si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	3.4
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	3.3
Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	2.5
Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	2.3
Letermovir 480 mg OD, 10 giorni	20 mg SD	3.29	La dose di atorvastatina non deve superare 20 mg/die
			durante la co- somministrazione con prodotti contenenti letermovir.
Nelfinavir 1.250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	1.74	Nessuna raccomandazione specifica.
Elbasvir 50 mg OD / Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni	10 mg SD	1.95	La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir.
Glecaprevir 400 mg OD / Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	10 mg OD per 7 giorni	8.3	La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Succo di pompelmo, 240 ml OD *	40 mg, SD	1.37	L'assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atorvastatina è sconsigliata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg, SD	1.51	Dopo l'inizio del trattamento con diltiazem o in seguito all'aggiustamento della dose di diltiazem si raccomanda di sottoporre questi pazienti ad un appropriato monitoraggio clinico.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg, SD	1.33	In questi pazienti si raccomanda l'impiego di una dose massima più bassa e il monitoraggio clinico.
Amlodipina 10 mg, dose singola	80 mg, SD	1.18	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 2 settimane	1.00	Nessuna raccomandazione specifica.
Colestipol 10 g BID, 24 settimane	40 mg OD per 8 settimane	0.74 **	Nessuna raccomandazione specifica.
Antiacidi in sospensione a base di idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, 30 ml QID, 17 giorni	10 mg OD per 15 giorni	0.66	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0.59	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (in co-somministrazione)	40 mg SD	1.12	Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la co- somministrazione simultanea di atorvastatina e rifampicina, con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (in dosi separate)	40 mg SD	0.20
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	1.35	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	1.03	Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni	40 mg SD	2.3	In questi pazienti si raccomanda l'impiego di una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico. La dose di atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 20 mg durante la co- somministrazione con boceprevir.

Atorvastatina e regime posologico	Medicinale co-somministrato
	Medicinale/Dose (mg)	Rapporto di AUC &	Raccomandazione clinica
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0.25 mg OD, 20 giorni	1.15	I pazienti in trattamento con digossina devono essere monitorati in modo appropriato.
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivo orale OD, 2 mesi - noretisterone 1 mg	1.28	Nessuna raccomandazione specifica
	- etinilestradiolo 35 μg	1.19
80 mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg SD	1.03	Nessuna raccomandazione specifica
10 mg, SD	Tipranavir 500 mg BID / ritonavir 200 mg BID, 7 giorni	1.08	Nessuna raccomandazione specifica
10 mg, OD per 4 giorni	Fosamprenavir 1.400 mg BID, 14 giorni	0.73	Nessuna raccomandazione specifica
10 mg OD	Fosamprenavir 700 mg BID / ritonavir	0.99	Nessuna raccomandazione
per 4 giorni	100 mg BID, 14 giorni		specifica

Le donne in età fertile devono far uso di metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Ezetimibe/atorvastatina è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe/atorvastatina durante la gravidanza.

Non è stata stabilita la sicurezza di impiego del farmaco in donne in stato di gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento delle madri con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi è un processo cronico, e l'interruzione consueta dell'assunzione di farmaci ipocolesterolemici durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria.

Per queste ragioni, l'atorvastatina non deve essere usata in donne gravide o che cercano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per il periodo di durata della gravidanza o fino a che non sia determinato lo stato di non gravidanza della donna (vedi paragrafo 4.3).

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi negli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embriofetale, nascita o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Ezetimibe/atorvastatina è controindicato durante l'allattamento.

Non è noto se l'atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Studi nel ratto hanno rivelato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se ezetimibe venga secreto nel latte materno umano.

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ezetimibe/atorvastatina sulla fertilità umana.

In studi condotti su animali l'atorvastatina o l'ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di uomini e donne.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Esperienza post-marketing (con o senza statina)

I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto. Si raccomanda l'esecuzione di test di funzionalità epatica e il monitoraggio dei livelli sierici di CPK.

2 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.