Zynlonta

Zynlonta in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) e linfoma ad alto grado a cellule B (high-grade B-cell lymphoma, HGBL) recidivanti o refrattari, dopo due o più linee di terapia sistemica.

Zynlonta deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti oncologici.

La dose raccomandata di Zynlonta è 0,15 mg/kg ogni 21 giorni per 2 cicli, seguiti da 0,075 mg/kg ogni 21 giorni per i cicli successivi fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Salvo controindicazioni, devono essere somministrati 4 mg di desametasone per via orale o endovenosa due volte al giorno per 3 giorni, iniziando il giorno precedente la somministrazione di Zynlonta, per mitigare la tossicità associata alla pirrolobenzodiazepina (PBD). Se la somministrazione di desametasone non inizia il giorno precedente la somministrazione di Zynlonta, somministrare desametasone per via orale o endovenosa almeno 2 ore prima della somministrazione di Zynlonta.

Se viene omessa una dose programmata di Zynlonta, questa deve essere somministrata il prima possibile, modificando lo schema di somministrazione in modo da mantenere un intervallo di 21 giorni tra le dosi.

Per le modifiche della dose in seguito a reazioni avverse ematologiche e non ematologiche (vedere paragrafo 4.8), vedere la tabella 1 in basso.

Se la somministrazione viene rimandata di oltre 3 settimane a causa di tossicità associata a Zynlonta, le dosi successive devono essere ridotte del 50%. Se, a causa della tossicità, la dose deve essere ridotta dopo la seconda dose da 0,15 mg/kg (ciclo 2), il paziente deve ricevere la dose da 0,075 mg/kg per il ciclo 3.

Se la tossicità si ripresenta dopo due riduzioni della dose a seguito di una reazione avversa, prendere in considerazione l'interruzione definitiva del trattamento con Zynlonta.

Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose di Zynlonta (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario alcun adeguamento della dose di Zynlonta (vedere paragrafo 5.2).

Zynlonta non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale severa (ClCr compresa tra 15 e 29 mL/min). Non sono noti gli effetti della compromissione renale severa e della malattia renale allo stadio terminale, con o senza emodialisi, sulla farmacocinetica di Loncastuximab Tesirine. In questi pazienti può essere opportuno un monitoraggio aggiuntivo delle reazioni avverse durante la somministrazione di loncastuximab tesirine.

Per SG3199, i dati ottenuti in un modello animale (ratto) mostrano un'escrezione renale minima. Non ci sono dati clinici disponibili.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN] e aspartato aminotransferasi [AST] > ULN o bilirubina totale da > 1 a 1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) non è raccomandato alcun adeguamento della dose.

Zynlonta non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (bilirubina totale > 1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST).

Nei pazienti con compromissione epatica si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse.

La sicurezza e l'efficacia di loncastuximab tesirine nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Zynlonta è per uso endovenoso.

L'infusione viene somministrata in 30 minuti attraverso una linea endovenosa.

Uno stravaso di Zynlonta è stato associato a irritazione, gonfiore, dolore e/o danni tissutali, che possono essere severi (vedere paragrafo 4.8). La sede d'infusione deve essere controllata durante la somministrazione del medicinale per rilevare un'eventuale infiltrazione sottocutanea.

Zynlonta deve essere ricostituito e diluito con tecniche asettiche sotto la supervisione di un operatore sanitario. Deve essere somministrato usando una linea di infusione dedicata dotata di un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, con bassa capacità di legame proteico (pori di 0,2 o 0,22 micrometri), e un catetere.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Questo medicinale contiene un componente citotossico legato con legame covalente all'anticorpo monoclonale (vedere le istruzioni speciali per la manipolazione e lo smaltimento riportate al paragrafo 6.6).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

In pazienti trattati con Zynlonta sono stati segnalati versamenti ed edemi gravi (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di edemi o versamenti. Zynlonta deve essere sospeso in caso di edema o versamento di grado 2 o superiore, fino alla risoluzione della tossicità. Prendere in considerazione la diagnostica per immagini nei pazienti che manifestano sintomi di versamento pleurico o pericardico, quali insorgenza o peggioramento di dispnea e dolore toracico, e/o sintomi di ascite, quali gonfiore addominale e meteorismo. Avviare una terapia appropriata per l'edema o i versamenti (vedere paragrafo 4.2).

Il trattamento con Zynlonta può causare mielosoppressione grave o severa, incluse neutropenia, trombocitopenia e anemia (vedere paragrafo 4.8).

Effettuare un emocromo completo prima di ogni dose di Zynlonta. In caso di citopenia possono essere necessari un monitoraggio di laboratorio più frequente e/o la sospensione, la riduzione della dose o l'interruzione di Zynlonta. Se pertinente, prendere in considerazione la somministrazione preventiva di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con Zynlonta sono state segnalate infezioni fatali e gravi, comprese infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di segni e sintomi compatibili con un'infezione. In caso di infezione di grado 3 o 4, sospendere la somministrazione di Zynlonta fino alla risoluzione dell'infezione (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con Zynlonta sono state segnalate gravi reazioni cutanee. Negli studi clinici con Zynlonta sono stati utilizzati corticosteroidi orali e topici e una terapia anti-pruriginosa per il trattamento delle reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa o il peggioramento di reazioni cutanee, incluse le reazioni di fotosensibilità. In caso di reazioni cutanee severe (grado 3), sospendere la somministrazione di Zynlonta fino alla risoluzione (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere avvisati di limitare o evitare l'esposizione alla luce solare diretta, naturale o artificiale, anche attraverso i vetri delle finestre. I pazienti devono essere istruiti a proteggere la cute dall'esposizione alla luce solare indossando indumenti protettivi e/o applicando prodotti per la protezione solare. Se si manifesta una reazione cutanea o un'eruzione cutanea, prendere in considerazione una consulenza dermatologica (vedere paragrafo 5.3).

Zynlonta può causare danni embriofetali se somministrato a donne in gravidanza, poiché contiene una sostanza genotossica (SG3199) che compromette le cellule in divisione.

Le donne in gravidanza devono essere informate dei potenziali rischi per il feto.

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zynlonta e nei 10 mesi successivi all'ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono essere informati della necessità di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zynlonta e nei 7 mesi successivi all'ultima dose (vedere paragrafo 4.6).

Negli studi non clinici, Loncastuximab Tesirine è stato associato a tossicità testicolare, e può quindi compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati effettuati studi d'interazione negli esseri umani per loncastuximab tesirine, tesirine libero, SG3199 e i relativi metaboliti.

Non ci si attendono interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti (vedere paragrafo 5.2).

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Loncastuximab Tesirine e per almeno 10 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

A causa della potenziale genotossicità, gli uomini con partner in età fertile devono essere informati della necessità di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con loncastuximab tesirine e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

I dati relativi all'uso di loncastuximab tesirine in donne in gravidanza non esistono. Con loncastuximab tesirine non sono stati effettuati studi di riproduzione sugli animali. Zynlonta può causare tossicità embriofetale se somministrato a donne in gravidanza, poiché contiene una sostanza genotossica (SG3199) che compromette le cellule in divisione. Zynlonta non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che il potenziale beneficio per la donna non superi il potenziale rischio per il feto. Zynlonta non è raccomandato nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Si raccomanda di effettuare un test di gravidanza prima dell'inizio della terapia con Zynlonta.

Non sono disponibili dati sulla presenza di loncastuximab tesirine o SG3199 nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Zynlonta e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, loncastuximab tesirine può compromettere la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, gli uomini trattati con questo medicinale devono essere avvisati di prendere in considerazione la conservazione di campioni di liquido seminale prima di iniziare il trattamento.

Zynlonta non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Tuttavia, nei pazienti trattati con Loncastuximab Tesirine è stata segnalata stanchezza, che deve essere tenuta in considerazione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente con Loncastuximab Tesirine sono state γ-glutamiltransferasi aumentata (35,8%), neutropenia (34,9%), stanchezza (30,2%), anemia (28,8%), trombocitopenia (28,4%), nausea (26,5%), edema periferico (23,3%) ed eruzione cutanea (20,0%). Le reazioni avverse severe (≥ grado 3) più frequenti sono state neutropenia (24,2%), γ-glutamiltransferasi aumentata (17,2%), trombocitopenia (15,8%), anemia (11,6%) e infezioni (9,8%).

Le reazioni avverse gravi più frequenti sono state neutropenia febbrile (3,3%), dolore addominale, dispnea e versamento pleurico (1,9% ciascuno). L'infezione polmonare è stata identificata come reazione avversa associata ad esito fatale (0,5%).

Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all'interruzione del trattamento sono state γ-glutamiltransferasi aumentata (8,8%), edema periferico (2,8%), trombocitopenia (1,9%), versamento pleurico e pericardico (1,4% ciascuno).

La frequenza delle modifiche della dose o delle interruzioni del trattamento a causa di reazioni avverse è stata del 47,4%. La reazione avversa più frequente che ha portato a una riduzione della dose è stata γ-glutamiltransferasi aumentata (3,3%), mentre le reazioni avverse più frequenti che hanno portato a una somministrazione posticipata della dose sono state γ-glutamiltransferasi aumentata (17,7%), neutropenia (11,2%) e trombocitopenia (7,9%).

Le frequenze delle reazioni avverse si basano su 215 pazienti con DLBCL recidivante o refrattario che hanno ricevuto Zynlonta da solo come infusione endovenosa alla dose iniziale raccomandata (0,15 mg/kg) in due studi in monoterapia; di questi, 145 pazienti hanno partecipato allo studio pivotal di fase 2 ADCT-402-201 (LOTIS-2) e 70 pazienti hanno partecipato allo studio di fase 1 (ADCT-402-101). Questi pazienti sono stati esposti a Zynlonta per un tempo mediano di 45 giorni (intervallo: da 1 a 569 giorni).

Salvo diversamente indicato, le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per tutte le cause riportate negli studi clinici, per cui una parte degli eventi associati alle reazioni avverse può essere dovuta a cause diverse dal medicinale, come la malattia stessa, altri medicinali o cause non correlate.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (system organ class, SOC) secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

In pazienti trattati con Zynlonta sono stati osservati versamenti ed edemi gravi. Edema e versamento di grado ≥ 3 si sono manifestati nel 5,6% dei pazienti. Un versamento pericardico di grado 3 o 4 si è manifestato nell'1,4% dei pazienti. Un versamento pleurico di grado 3 si è manifestato nel 2,8% dei pazienti, edema periferico e ascite di grado 3 nell'1,4% ciascuno e gonfiore periferico di grado 3 nello 0,5% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Versamento ed edema hanno portato all'interruzione del trattamento nel 5,1% dei pazienti. Non sono stati osservati eventi fatali di versamento o edema. Il tempo mediano all'esordio di versamento ed edema di grado ≥ 3 è stato, rispettivamente, di 115 giorni e 101 giorni (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con Zynlonta può indurre mielosoppressione severa. Neutropenia di grado 3 o 4 si è manifestata nel 24,2% dei pazienti, trombocitopenia di grado 3 o 4 nel 15,8% e anemia di grado 3 o 4 nell'11,6% dei pazienti.Neutropenia febbrile si è manifestata nel 3,3% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia e neutropenia hanno portato all'interruzione del trattamento, rispettivamente, nell'1,9% e nello 0,5% dei pazienti. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di anemia (vedere paragrafo 4.4). Il tempo mediano all'esordio di neutropenia, trombocitopenia e anemia di grado 3 o 4 è stato, rispettivamente, di 36,0 giorni, 28,5 giorni e 22,0 giorni (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti trattati con Zynlonta si sono manifestate infezioni fatali e gravi, comprese infezioni opportunistiche. Infezioni di grado ≥ 3 si sono manifestate nel 9,8% dei pazienti, con un'infezione fatale associata nello 0,5% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni hanno portato all'interruzione del trattamento nello 0,9% dei pazienti.

In pazienti trattati con Zynlonta si sono manifestate reazioni cutanee severe. Reazioni cutanee di grado 3 si sono manifestate nel 3,7% dei pazienti e comprendevano reazione di fotosensibilità (1,4%), eruzione cutanea (0,9%), eruzione cutanea pustolosa (0,5%), eruzione cutanea maculopapulare (0,5%) ed eritema (0,5%) (vedere paragrafo 4.4). Non si sono verificate reazioni cutanee di grado 4 o di grado 5. Tre (3) pazienti (1,4%) hanno interrotto il trattamento con Zynlonta a causa di reazioni cutanee di grado 1-2 e nessun paziente ha interrotto il trattamento con Zynlonta a causa di una reazione cutanea severa. Il tempo mediano all'esordio di reazioni da fotosensibilità di grado 3 è stato di 32,0 giorni e per le reazioni cutanee di grado 3 non dovute a fotosensibilità è stato di 56,0 giorni (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti trattati con Zynlonta sono state segnalate reazioni cutanee gravi. Negli studi clinici con Zynlonta sono stati utilizzati corticosteroidi orali e topici e una terapia anti-prurito per il trattamento delle reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie di grado ≥ 3 nei test di funzionalità epatica sono state osservate nel 19,5% dei pazienti, con aumenti di grado 3 o 4 della γ-glutamiltransferasi (GGT) nel 17,2% dei pazienti. L'aumento della GGT ha determinato ritardo nella somministrazione della dose, riduzione della dose e interruzione definitiva del trattamento, rispettivamente, nel 17,7%, 3,3% e 8,8% dei pazienti. Un aumento di grado 3 dell'alanina aminotransferasi si è manifestato nel 2,8% dei pazienti, un aumento della fosfatasi alcalina ematica nell'1,4% e un aumento dell'aspartato aminotransferasi nello 0,9% dei pazienti. Un aumento della bilirubina ematica è stato osservato nel 2,8% dei pazienti, con severità di grado 3 nell'1,4% dei pazienti.

Nelle segnalazioni post-marketing per Zynlonta sono state riscontrate le reazioni avverse al farmaco indicate sotto. Poiché queste reazioni si basano su segnalazioni su base volontaria in una popolazione di dimensioni incerte, non sempre è possibile stimare la frequenza in modo affidabile o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: teleangectasia, vescicola, eruzione cutanea vescicolare (frequenza non nota).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Effettuare un trattamento sintomatico con misure di supporto standard per qualsiasi eventuale effetto tossico.

5 anni

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene usata immediatamente, l'utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell'uso, che non devono superare 4 ore in frigorifero (2°C - 8°C) o 4 ore a temperatura ambiente (20 °C - 25°C), a meno che la ricostituzione non avvenga in condizioni di asepsi controllate e validate. La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per un massimo di 4 ore in frigorifero (2°C- 8°C) o 4 ore a temperatura ambiente (20°C - 25°C).

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene usata immediatamente, l'utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell'uso, che non devono superare 24 ore in frigorifero (2°C - 8°C) o 8 ore a temperatura ambiente (20°C - 25°C), a meno che la diluizione non avvenga in condizioni di asepsi controllate e validate. La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione dopo la preparazione è stata dimostrata per un massimo di 24 ore a temperatura ambiente (20°C - 25°C).

Non utilizzare il medicinale se la condizioni di conservazione hanno superato i limiti indicati.

Conservare in frigorifero (2^°C – 8^°C).

Non congelare.

Tenere il flaconcino nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

L-istidina

L-istidina monocloridrato

Polisorbato 20

Saccarosio