Uplizna

Uplizna è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD) sieropositivi per le immunoglobuline G anti-aquaporina-4 (IgG AQP4) (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere avviato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento della NMOSD e che abbia accesso a idonee misure di supporto medico per gestire potenziali reazioni severe, come le reazioni gravi correlate all'infusione.

Il paziente deve essere monitorato durante l'infusione e per almeno un'ora dopo il completamento dell'infusione per individuare eventuali reazioni all'infusione (vedere paragrafo 4.4).

Prima dell'inizio del trattamento, devono essere eseguite le seguenti analisi

In base alle linee guida sull'immunizzazione, tutte le immunizzazioni con vaccini vivi o vivi attenuati devono essere somministrate almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con inebilizumab (vedere paragrafo 4.4).

Se si ritiene che la perdita di efficacia sia causata da immunogenicità, il medico deve seguire la conta delle cellule B come misura diretta dell'impatto clinico (vedere paragrafo 5.1).

La dose di carico raccomandata è 300 mg (3 flaconcini da 100 mg) mediante infusione endovenosa seguita 2 settimane dopo da una seconda infusione endovenosa di 300 mg.

La dose di mantenimento raccomandata è 300 mg mediante infusione endovenosa ogni 6 mesi. Inebilizumab è una terapia cronica.

Se un'infusione di inebilizumab viene saltata, deve essere somministrata il prima possibile e non posticipata fino alla dose prevista successiva.

Prima di ogni infusione di inebilizumab, deve essere accertata la presenza di un'infezione clinicamente rilevante. In caso di infezione, l'infusione di inebilizumab deve essere posticipata fino a quando l'infezione non si è risolta.

La premedicazione con un corticosteroide (ad esempio metilprednisolone 80-125 mg per via endovenosa o equivalente) deve essere somministrata circa 30 minuti prima di ogni infusione di inebilizumab e un antistaminico (ad esempio difenidramina 25-50 mg per via orale o equivalente) e un antipiretico (ad esempio paracetamolo 500-650 mg per via orale o equivalente) circa 30-60 minuti prima di ogni infusione di inebilizumab (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, inebilizumab è stato somministrato a 6 pazienti anziani (≥65 anni di età). Sulla base dei limitati dati disponibili, nessun aggiustamento della dose è considerato necessario nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Inebilizumab non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica o renale severa. Tuttavia, un aggiustamento della dose sulla base della funzionalità epatica o renale non è giustificato poiché gli anticorpi monoclonali immunoglobuline (Ig) G non vengono eliminati principalmente per via renale o epatica (vedere paragrafo 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di inebilizumab nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Per uso endovenoso.

I flaconcini non devono essere agitati.

I flaconcini devono essere conservati in posizione verticale.

La soluzione preparata deve essere somministrata per via endovenosa mediante una pompa per infusione a una velocità crescente fino al completamento (circa 90 minuti) attraverso una linea contenente un filtro in linea sterile da 0,2 o 0,22 micron, a basso legame proteico, in base allo schema illustrato nella Tabella 1.

Tabella 1. Velocità di infusione raccomandata per la somministrazione della soluzione diluita in una sacca per infusione endovenosa da 250 mL 

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Inebilizumab può causare reazioni correlate all'infusione e reazioni da ipersensibilità che possono includere cefalea, nausea, sonnolenza, dispnea, febbre, mialgia, eruzione cutanea o altri sintomi. Le reazioni correlate all'infusione sono state più comuni con la prima infusione, ma sono state osservate anche durante le infusioni successive. Sebbene raramente, negli studi clinici con inebilizumab si sono verificate reazioni all'infusione serie (vedere paragrafo 4.8).

Deve essere somministrata la premedicazione con un corticosteroide (ad esempio metilprednisolone 80-125 mg per via endovenosa o equivalente), un antistaminico (ad esempio difenidramina 25-50 mg per via orale o equivalente) e un antipiretico (ad esempio paracetamolo 500-650 mg per via orale o equivalente) (vedere paragrafo 4.2). Nello studio pivotale, all'inizio del trattamento con inebilizumab, è stato somministrato un ciclo di 2 settimane di corticosteroidi orali (più 1 settimana di riduzione graduale della dose) (vedere paragrafo 5.1).

Il paziente deve essere monitorato per individuare eventuali reazioni correlate all'infusione. Le raccomandazioni per la gestione delle reazioni all'infusione dipendono dal tipo e dalla gravità della reazione. Per le reazioni all'infusione potenzialmente fatali, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e definitivamente e deve essere somministrato il trattamento di supporto appropriato. Per le reazioni all'infusione meno severe, la gestione può includere la temporanea sospensione dell'infusione, la riduzione della velocità di infusione e/o la somministrazione di un trattamento sintomatico.

Il paziente deve essere monitorato per almeno un'ora dopo il completamento dell'infusione per individuare eventuali reazioni all'infusione.

Inebilizumab determina una riduzione della conta linfocitaria e dei livelli di Ig nella circolazione periferica, in linea con il meccanismo d'azione di deplezione delle cellule B. È stata riportata anche una riduzione della conta dei neutrofili. Di conseguenza, inebilizumab può aumentare la suscettibilità alle infezioni (vedere paragrafo 4.8).

Prima dell'inizio del trattamento con inebilizumab deve essere ottenuto un emocromo completo recente (ovvero, entro 6 mesi) che includa le conte differenziali e le immunoglobuline. Si raccomanda, inoltre, di eseguire periodicamente un emocromo completo con conte differenziali e immunoglobuline durante il trattamento e dopo l'interruzione del trattamento fino a replezione delle cellule B. Prima di ogni infusione di inebilizumab, deve essere accertata la presenza o meno di un'infezione clinicamente rilevante. In caso di infezione, l'infusione di inebilizumab deve essere posticipata fino a quando l'infezione non si è risolta. I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente al medico i sintomi di infezione. Se un paziente sviluppa un'infezione opportunistica seria o infezioni ricorrenti, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento se i livelli di Ig indicano una compromissione del sistema immunitario.

Le infezioni più comuni riferite dai pazienti con NMOSD trattati con inebilizumab nel periodo randomizzato controllato (randomised controlled period, RCP) e nel periodo in aperto (open-label period, OLP) hanno incluso infezione delle vie urinarie (26,2%), nasofaringite (20,9%), infezione delle vie respiratorie superiori (15,6%), influenza (8,9%) e bronchite (6,7%).

Il rischio di riattivazione dell'HBV è stato osservato con altri anticorpi che causano la deplezione delle cellule B. I pazienti con HBV cronico sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche con inebilizumab. Prima dell'inizio del trattamento con inebilizumab tutti i pazienti devono essere sottoposti allo screening per l'HBV. Inebilizumab non deve essere somministrato a pazienti con epatite attiva dovuta a HBV che sono positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per gli anticorpi anti-core del virus dell'epatite B (HBcAb). I pazienti che sono portatori cronici dell'HBV [HBsAg+] devono consultare un esperto in malattie epatiche prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti positivi per l'HCV sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche con inebilizumab. Lo screening al basale per l'HCV è necessario per individuare e iniziare il trattamento prima dell'inizio del trattamento con inebilizumab.

Prima di iniziare il trattamento con inebilizumab, i pazienti devono eseguire i test per la tubercolosi attiva e l'infezione latente. I pazienti con tubercolosi attiva o screening positivo per la tubercolosi non precedentemente trattata in modo appropriato devono rivolgersi a esperti in malattie infettive prima di iniziare il trattamento con inebilizumab.

La PML è un'infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus di John Cunningham (JCV) che si manifesta tipicamente nei pazienti immunocompromessi e che può causare morte o disabilità grave. Infezione da JCV sfociata in PML è stata osservata in pazienti trattati con altri anticorpi che causano la deplezione delle cellule B.

Nelle sperimentazioni cliniche con inebilizumab, un soggetto è morto dopo aver sviluppato nuove lesioni cerebrali per le quali non è stato possibile fare una diagnosi definitiva. Ad ogni modo, la diagnosi differenziale includeva un attacco di NMOSD atipico, PML o encefalomielite disseminata acuta.

I medici devono vigilare per individuare sintomi clinici o reperti della risonanza magnetica (RM) che possono essere suggestivi di PML. I reperti della RM possono essere evidenti prima dei segni o sintomi clinici. I sintomi tipici associati alla PML sono diversi, progrediscono in giorni o in settimane e includono debolezza progressiva in un lato del corpo o goffaggine degli arti, disturbo visivo e alterazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento che causano confusione e alterazione della personalità.

Al primo segno o sintomo suggestivo di PML, il trattamento con inebilizumab deve essere sospeso fino a che la PML non sia stata esclusa. Devono essere prese in considerazione ulteriori valutazioni, tra cui una consulenza neurologica, una RM preferibilmente con mezzo di contrasto, l'esame del liquido cefalorachidiano per il DNA del virus di JC e una ripetizione delle valutazioni neurologiche. Se confermata, il trattamento con inebilizumab deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi di neutropenia a esordio tardivo (vedere paragrafo 4.8). Sebbene alcuni casi fossero di Grado 3, la maggior parte era di Grado 1 o 2. Sono stati riportati casi di neutropenia a esordio tardivo almeno 4 settimane dopo l'ultima infusione di inebilizumab. In pazienti con segni e sintomi di infezione si raccomanda la conta dei neutrofili ematici.

I pazienti gravemente immunocompromessi non devono essere trattati fino a quando la condizione non si è risolta (vedere paragrafo 4.3).

Inebilizumab non è stato testato insieme ad altri immunosoppressori. Se combinato con altre terapie immunosoppressive, si deve considerare la possibilità di un aumento degli effetti immunosoppressivi.

I pazienti con immunodeficienza congenita o acquisita nota, incluse infezione da HIV o splenectomia, non sono stati studiati.

In base alle linee guida sull'immunizzazione, tutte le immunizzazioni devono essere somministrate almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con inebilizumab. L'efficacia e la sicurezza dell'immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con inebilizumab non sono state studiate e la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati non è raccomandata durante il trattamento e fino a replezione delle cellule B.

Ai lattanti di madri esposte a inebilizumab durante la gravidanza non devono essere somministrati vaccini vivi o vivi attenuati prima che nel lattante sia stato confermato il recupero della conta delle cellule B. La deplezione delle cellule B nei lattanti esposti può aumentare i rischi dei vaccini vivi o vivi attenuati. I vaccini non vivi, come indicato, possono essere somministrati prima del recupero dalla deplezione delle cellule B e dei livelli di Ig, ma deve essere presa in considerazione la consulenza con uno specialista qualificato che stabilisca se è stata raggiunta una risposta immunitaria protettiva.

Il tempo fino alla replezione delle cellule B dopo la somministrazione di inebilizumab non è noto. La deplezione delle cellule B al di sotto del limite di normalità è stata mantenuta nel 94% dei pazienti per almeno 6 mesi dopo il trattamento.

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di inebilizumab durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi di contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Le pazienti devono essere avvisate di informare il medico se è in corso o stanno pianificando una gravidanza mentre stanno assumendo inebilizumab. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci (metodi che risultino in tassi di gravidanza inferiori all'1%) durante il trattamento con Uplizna e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione.

I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di tumori maligni. Sulla base della limitata esperienza con inebilizumab nel contesto dell'NMOSD (vedere paragrafo 4.8), i dati attuali non sembrano suggerire un aumento del rischio di tumori maligni. Tuttavia, al momento non è possibile escludere il rischio di sviluppare tumori solidi.

Questo medicinale contiene 48,3 mg di sodio per dose, equivalente al 2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

La via di eliminazione principale degli anticorpi terapeutici è la clearance attraverso il sistema reticoloendoteliale. Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso e il legame proteico non sono meccanismi coinvolti nella clearance degli anticorpi terapeutici. Pertanto, il potenziale rischio di interazioni farmacocinetiche tra inebilizumab e altri medicinali è basso.

L'efficacia e la sicurezza dell'immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con inebilizumab non sono state studiate. La risposta alla vaccinazione potrebbe essere compromessa se le cellule B sono deplete. Si raccomanda che i pazienti completino le immunizzazioni prima dell'inizio della terapia con inebilizumab (vedere paragrafo 4.4).

Inebilizumab è stato testato, e deve essere utilizzato, in monoterapia per questa indicazione. Non ci sono dati disponibili sulla sicurezza o l'efficacia della combinazione di inebilizumab con altri immunosoppressori. Nello studio pivotale, a tutti i soggetti dopo la prima somministrazione di inebilizumab è stato somministrato un ciclo di corticosteroidi orali di 2 settimane (più 1 settimana di riduzione graduale della dose).

L'uso concomitante di inebilizumab e immunosoppressori, inclusi i corticosteroidi sistemici, può aumentare il rischio di infezione. Gli effetti di inebilizumab sulle cellule B e sulle immunoglobuline possono persistere per 6 mesi o più dopo la somministrazione.

Quando si inizia inebilizumab dopo altre terapie immunosoppressive con effetti immunitari prolungati o si iniziano altre terapie immunosoppressive con effetti immunitari prolungati dopo inebilizumab, è necessario tenere conto della durata e del meccanismo d'azione di questi medicinali a causa dei potenziali effetti immunosoppressivi additivi (vedere paragrafo 5.1).

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci (metodi che risultino in tassi di gravidanza inferiori all'1%) durante il trattamento con Uplizna e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione.

I dati sull'uso di Inebilizumab nelle donne in gravidanza sono limitati. Inebilizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ed è noto che le immunoglobuline attraversano la barriera placentare. Deplezione delle cellule B periferiche e linfocitopenia transitorie sono state riportate nei lattanti nati da madri esposte ad altri anticorpi che causano la deplezione delle cellule B durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva; tuttavia, hanno dimostrato una deplezione delle cellule B nel fegato dei feti (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento con inebilizumab deve essere evitato durante la gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non superi il potenziale rischio per il feto.

In caso di esposizione durante la gravidanza, in base alle proprietà farmacologiche del medicinale e alla luce dei risultati degli studi sugli animali, una deplezione delle cellule B nei neonati può essere attesa (vedere paragrafo 5.3). La potenziale durata della deplezione delle cellule B nei lattanti esposti a inebilizumab in utero e l'impatto della deplezione delle cellule B sulla sicurezza e l'efficacia dei vaccini non sono note (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati per individuare la deplezione delle cellule B e le vaccinazioni con vaccini contenenti virus vivi, come il vaccino contro il Bacillo Calmette-Guérin (BCG), devono essere posticipate fino a quando la conta delle cellule B del lattante non si sarà ripristinata (vedere paragrafo 4.4).

L'uso di inebilizumab nelle donne durante l'allattamento non è stato studiato. Non è noto se inebilizumab sia escreto nel latte materno. Nell'uomo, nei primi giorni dopo la nascita, è stata osservata l'escrezione di anticorpi IgG nel latte materno, che subito dopo diminuisce fino a concentrazioni basse.

Di conseguenza, un rischio per i neonati allattati con latte materno non può essere escluso in questo breve periodo. Successivamente, Uplizna può essere usato durante l'allattamento, se clinicamente necessario. Tuttavia, se la paziente è stata trattata con Uplizna fino agli ultimi mesi di gravidanza, l'allattamento può essere iniziato subito dopo la nascita.

I dati sull'effetto di inebilizumab sulla fertilità nell'uomo sono limitati; tuttavia, studi sugli animali hanno mostrato una ridotta fertilità. Il significato clinico di questi dati non clinici non è noto (vedere paragrafo 5.3).

L'attività farmacologica e le reazioni avverse segnalate fino ad oggi indicano che Inebilizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le reazioni avverse più comunemente riportate dai pazienti trattati con Inebilizumab in entrambi i periodi randomizzato controllato e in aperto sono state infezione delle vie urinarie (26,2%), nasofaringite (20,9%), infezione delle vie respiratorie superiori (15,6%), artralgia (17,3%) e dolore dorsale (13,8%).

Le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate dai pazienti trattati con inebilizumab in entrambi i periodi randomizzato controllato e in aperto sono state infezioni (11,1%) (tra cui infezioni delle vie urinarie (4,0%), polmonite (1,8%)) e NMOSD (18%).

Le reazioni avverse segnalate nello studio clinico sull'uso di inebilizumab nel contesto dell'NMOSD sono elencate nella Tabella 2 in base alle seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Inebilizumab può causare reazioni correlate all'infusione, che possono includere cefalea, nausea, sonnolenza, dispnea, febbre, mialgia, eruzione cutanea o altri sintomi. Tutti i pazienti sono stati premedicati. Reazioni all'infusione sono state osservate nel 9,2% dei pazienti con NMOSD durante il primo ciclo di inebilizumab, rispetto al 10,7% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni correlate all'infusione sono state più comuni con la prima infusione, ma sono state osservate anche durante le infusioni successive. La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione riportate nei pazienti trattati con inebilizumab è stata di gravità lieve o moderata.

Un'infezione è stata riportata dal 74,7% dei pazienti con NMOSD trattati con inebilizumab nel periodo randomizzato controllato e nel periodo in aperto. Le infezioni più comuni hanno incluso infezione delle vie urinarie (26,2%), nasofaringite (20,9%), infezione delle vie respiratorie superiori (15,6%), influenza (8,9%) e bronchite (6,7%). Le infezioni serie riferite da più di un paziente trattato con inebilizumab sono state infezione delle vie urinarie (4,0%) e polmonite (1,8%). Per le azioni da adottare in caso di infezione, vedere paragrafo 4.4.

Durante il periodo randomizzato controllato non si sono verificate infezioni opportunistiche in alcun gruppo di trattamento e un'unica reazione avversa infettiva (polmonite atipica) si è verificata in un paziente trattato con inebilizumab. Durante il periodo in aperto, 2 pazienti trattati con inebilizumab (0,9%) hanno manifestato un'infezione opportunistica (una delle quali non è stata confermata) e 3 pazienti trattati con inebilizumab (1,4%) hanno avuto una reazione avversa infettiva di Grado 4. Per le azioni da adottare in caso di infezione, vedere paragrafo 4.4.

In linea con il suo meccanismo d'azione, i livelli medi delle immunoglobuline sono ridotti con l'uso di inebilizumab. Al termine del periodo randomizzato controllato di 6,5 mesi, le percentuali dei pazienti con livelli al di sotto del limite inferiore di normalità sono state le seguenti: IgA 9,8% inebilizumab e 3,1% placebo, IgE 10,6% inebilizumab e 12,5% placebo, IgG 3,8% inebilizumab e 9,4% placebo, IgM 29,3% inebilizumab e 15,6% placebo. È stata segnalata un'unica reazione avversa di IgG ridotte (Grado 2, durante il periodo in aperto). La percentuale di pazienti trattati con inebilizumab con livelli di IgG al di sotto del limite inferiore di normalità è stata del 7,4% dopo 1 anno e del 9,9% dopo 2 anni. Con un'esposizione mediana di 3,2 anni, la frequenza di una riduzione delle IgG moderata (da 300 a <500 mg/dL) è stata del 14,2% e la frequenza di una riduzione delle IgG grave (<300 mg/dL) è stata del 3,6%.

Dopo 6,5 mesi di trattamento, sono state osservate conte dei neutrofili comprese tra 1,0 e 1,5 x 10⁹/L (Grado 2) nel 7,5% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con placebo. Conte dei neutrofili comprese tra 0,5 e 1,0 x 10⁹/L (Grado 3) sono state osservate nell'1,7% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto allo 0% dei pazienti trattati con placebo. La neutropenia è stata generalmente transitoria e non associata a infezioni serie.

Dopo 6,5 mesi di trattamento, una riduzione della conta linfocitaria è stata osservata più comunemente nei pazienti trattati con inebilizumab rispetto al placebo: una conta linfocitaria compresa tra 500 e <800/mm³ (Grado 2) è stata osservata nel 21,4% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto al 12,5% dei pazienti trattati con il placebo. Conte linfocitarie comprese tra 200 e <500/mm³ (Grado 3) sono state osservate nel 2,9% dei pazienti trattati con inebilizumab, rispetto all'1,8% dei pazienti trattati con il placebo. Questo risultato è coerente con il meccanismo d'azione di deplezione delle cellule B, essendo le cellule B un sottotipo della popolazione linfocitaria.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco sito web https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La dose massima di Inebilizumab testata nei pazienti autoimmuni è stata 1.200 mg, somministrata in due infusioni endovenose da 600 mg a distanza di 2 settimane l'una dall'altra. Le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate nello studio clinico pivotale con inebilizumab.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio; l'infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per individuare eventuali reazioni correlate all'infusione (vedere paragrafo 4.4). Il paziente deve essere monitorato attentamente per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituita una cura di supporto secondo necessità.

5 anni

La soluzione per infusione preparata deve essere somministrata immediatamente. Se non può essere somministrata immediatamente, conservare fino a 24 ore in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C o 4 ore a temperatura ambiente prima dell'inizio dell'infusione.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.