Prevymis - Compresse Rivestite

PREVYMIS è indicato per la profilassi della riattivazione e della malattia da citomegalovirus (CMV) in pazienti adulti sieropositivi per CMV riceventi [R+] trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (haematopoietic stem cell transplant, HSCT).

PREVYMIS è indicato per la profilassi della malattia da CMV in pazienti adulti sieronegativi per CMV che hanno ricevuto un trapianto di rene da un donatore sieropositivo per CMV [D+/R-].

Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antivirali.

Il trattamento con PREVYMIS deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione di pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di rene.

PREVYMIS è inoltre disponibile come concentrato per soluzione per infusione (240 mg e 480 mg).

• Se la ciclosporina viene iniziata dopo l'inizio della terapia con PREVYMIS, la dose successiva di PREVYMIS deve essere ridotta a 240 mg una volta al giorno.
• Se la ciclosporina viene interrotta dopo l'inizio della terapia con PREVYMIS, la dose successiva di PREVYMIS deve essere aumentata a 480 mg una volta al giorno.
• Se la somministrazione di ciclosporina viene temporaneamente sospesa a causa di livelli elevati di ciclosporina, non è necessario alcun adattamento della dose di PREVYMIS.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con pimozide (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Somministrazione concomitante con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Somministrazione concomitante con erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Quando Letermovir è associato a ciclosporina:

L'uso concomitante con dabigatran, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o pitavastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

In uno studio di fase 3 (P001), la sicurezza e l'efficacia di Letermovir sono state stabilite in pazienti sottoposti a HSCT con un risultato negativo al test del DNA del CMV prima dell'inizio della profilassi. Il DNA del CMV è stato monitorato settimanalmente fino alla settimana 14 post trapianto e successivamente ogni due settimane fino alla settimana 24. In presenza di DNAemia o malattia da CMV clinicamente significative, la profilassi con letermovir è stata interrotta ed è stato iniziato il trattamento o la terapia pre-emptive standard (PET). Nei pazienti in cui è stata iniziata la profilassi con letermovir e il test del DNA del CMV al basale è successivamente risultato positivo, la profilassi poteva essere proseguita se i criteri per iniziare la PET non erano stati soddisfatti (vedere paragrafo 5.1).

L'uso concomitante di PREVYMIS e di alcuni medicinali può determinare interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, alcune delle quali possono dar luogo a:

Vedere Tabella 1 per le procedure di prevenzione o gestione di tali interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, comprese le raccomandazioni sul dosaggio (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

PREVYMIS deve essere usato con cautela quando co-somministrato con medicinali che sono substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto (ad es., alfentanil, fentanil e chinidina), in quanto la co-somministrazione può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A. Si raccomanda un attento monitoraggio e/o un adattamento della dose dei substrati del CYP3A co-somministrati (vedere paragrafo 4.5).

In generale si raccomanda un monitoraggio più intenso per ciclosporina, tacrolimus, sirolimus durante le prime 2 settimane dopo l'inizio e la fine del trattamento con letermovir (vedere paragrafo 4.5) e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir.

Le vie di eliminazione di letermovir in vivo sono l'escrezione biliare e la glucuronidazione. La relativa importanza di queste vie non è nota. Entrambe le vie di eliminazione comportano il trasporto attivo negli epatociti attraverso i trasportatori attivi epatici OATP1B1/3. Dopo il trasporto attivo, la glucuronidazione di letermovir è mediata da UGT1A1 e 3. Sembra che letermovir sia anche soggetto all'efflusso mediato dalla P-gp e BCRP nel fegato e nell'intestino (vedere paragrafo 5.2).

La co-somministrazione di PREVYMIS (con o senza ciclosporina) con induttori potenti e moderati dei trasportatori (ad es., P-gp) e/o degli enzimi (ad es., UGT) non è raccomandata, in quanto può determinare un'esposizione subterapeutica di letermovir (vedere Tabella 1).

La co-somministrazione di rifampicina ha determinato un aumento iniziale delle concentrazioni plasmatiche di letermovir (a causa dell'inibizione di OATP1B1/3 e/o della P-gp) non clinicamente rilevante, seguito da diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di letermovir clinicamente rilevanti (a causa dell'induzione della P-gp/UGT) con la co-somministrazione continuativa di rifampicina (vedere Tabella 1).

• Esempi di inibitori di OATP1B1 includono gemfibrozil, eritromicina, claritromicina e diversi inibitori della proteasi (atazanavir, simeprevir).

• Esempi di medicinali di questo tipo includono alcuni immunosoppressori (ad es., ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), gli inibitori della HMG-CoA reduttasi e amiodarone (vedere Tabella 1). Pimozide e alcaloidi derivati dalla segale cornuta sono controindicati (vedere paragrafo 4.3).

• Esempi di medicinali di questo tipo includono gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, fexofenadina, repaglinide e gliburide (vedere Tabella 1). Confrontando regimi di letermovir somministrati senza ciclosporina, l'effetto è più marcato dopo la somministrazione per via endovenosa rispetto alla somministrazione orale di letermovir.

• Esempi di medicinali di questo tipo includono warfarin, voriconazolo, diazepam, lansoprazolo, omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, tilidina e tolbutamide (vedere Tabella 1).

• Un esempio di medicinale che viene principalmente eliminato dal CYP2C8 è la repaglinide (vedere Tabella 1). L'uso concomitante di repaglinide e letermovir con o senza ciclosporina non è raccomandato.

• Esempi di medicinali che sono metabolizzati da CYP2B6 comprendono bupropione.
• Esempi di medicinali metabolizzati da UGT1A1 sono raltegravir e dolutegravir.
• Esempi di medicinali trasportati da BCRP includono rosuvastatina e sulfasalazina.
• Un esempio di un medicinale trasportato da OATP2B1 è il celiprololo.

• Esempi di medicinali trasportati da OAT3 includono ciprofloxacina, tenofovir, imipenem e cilastatina.

Salvo diversa indicazione, gli studi di interazione sono stati effettuati con letermovir per via orale senza ciclosporina. Notare che la potenziale interazione e le conseguenze cliniche possono essere differenti qualora letermovir sia somministrato per via orale o per via endovenosa e se ciclosporina sia usata in concomitanza. Se si modifica la via di somministrazione o se si modifica l'immunosoppressore, la raccomandazione relativa alla co-somministrazione deve essere riconsiderata.

Medicinale concomitante	Effetto sulla concentrazione† Rapporto delle medie (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax (probabile meccanismo d'azione)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con PREVYMIS
Antibiotici
nafcillina	Interazione non studiata. Previsto: ↓ letermovir (Induzione della P-gp/UGT)	Nafcillina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e nafcillina non è raccomandata.
Antifungini
fluconazolo (400 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg in dose singola)	↔ fluconazolo AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99) ↔ letermovir AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21) Interazione allo stato stazionario non studiata. Previsto: ↔ fluconazolo ↔ letermovir	Non è necessario alcun adattamento della dose.
itraconazolo (200 mg una volta al giorno PO)/ letermovir (480 mg una volta al giorno PO)	↔ itraconazolo AUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92) ↔ letermovir AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39)	Non è necessario alcun adattamento della dose.
posaconazolo‡ (300 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↔ posaconazolo AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmax 1,11 (0,95; 1,29)	Non è necessario alcun adattamento della dose.
voriconazolo‡ (200 mg due volte al giorno)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↓ voriconazolo AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71) (Induzione di CYP2C9/19)	Se è necessaria la somministrazione concomitante, un TDM per voriconazolo è raccomandato le prime 2 settimane dopo l'inizio o la fine del trattamento con letermovir, e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir o l'immunosoppressore.
Antimicobatterici
rifabutina	Interazione non studiata. Previsto: ↓ letermovir (Induzione della P-gp/UGT)	Rifabutina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e rifabutina non è raccomandata.
rifampicina
(600 mg in dose singola PO)/ letermovir (480 mg in dose singola PO)	↔ letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmax 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) (Inibizione di OATP1B1/3 e/o della P-gp)
(600 mg in dose singola per via endovenosa)/ letermovir (480 mg in dose singola PO)	↔ letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmax 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93) (Inibizione di OATP1B1/3 e/o della P-gp)	Rifampicina in dose multipla diminuisce le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e rifampicina non è raccomandata.
(600 mg una volta al giorno PO)/ letermovir (480 mg una volta al giorno PO)	↓ letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmax 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19)
	(Somma dell'inibizione di OATP1B1/3 e/o della P-gp e dell'induzione della P-gp/UGT)
(600 mg una volta al giorno PO (24 ore dopo rifampicina))§/ letermovir (480 mg una volta al giorno PO)	↓ letermovir AUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmax 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (Induzione della P-gp/UGT)
Antipsicotici
tioridazina	Interazione non studiata. Previsto: ↓ letermovir (Induzione della P-gp/UGT)	Tioridazina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e tioridazina non è raccomandata.
Antagonisti dell'endotelina
bosentan	Interazione non studiata. Previsto: ↓ letermovir (Induzione della P-gp/UGT)	Bosentan può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e bosentan non è raccomandata.
Antivirali
aciclovir‡ (400 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↔ aciclovir AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93)	Non è necessario alcun adattamento della dose.
valaciclovir	Interazione non studiata. Previsto: ↔valaciclovir	Non è necessario alcun adattamento della dose.
Prodotti a base di erbe
erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)	Interazione non studiata. Previsto: ↓ letermovir (Induzione della P-gp/UGT)	L'erba di S. Giovanni può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS ed erba di S. Giovanni è controindicata.
Medicinali per l'HIV
efavirenz	Interazione non studiata. Previsto: ↓ letermovir (Induzione della P-gp/UGT) ↑ o ↓ efavirenz (Inibizione o induzione di CYP2B6)	Efavirenz può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS ed efavirenz non è raccomandata.
etravirina, nevirapina, ritonavir, lopinavir	Interazione non studiata. Previsto: ↓ letermovir (Induzione della P-gp/UGT)	Questi antivirali possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS con questi antivirali non è raccomandata.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi
atorvastatina‡ (20 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↑ atorvastatina AUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmax 2,17 (1,76; 2,67) (Inibizione di CYP3A, OATP1B1/3)	Gli eventi avversi associati alle statine quali la miopatia devono essere attentamente monitorati. Quando co-somministrata con PREVYMIS, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg al giorno#. Benché non sia stato studiato, si prevede che, quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, l'entità dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sia maggiore rispetto alla terapia con PREVYMIS da solo. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, l'impiego di atorvastatina è controindicato.
simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina	Interazione non studiata. Previsto: ↑ inibitori della HMG-CoA reduttasi (Inibizione di CYP3A, OATP1B1/3)	Letermovir può aumentare sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di queste statine. L'uso concomitante non è raccomandato con PREVYMIS da solo. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, l'impiego di queste statine è controindicato.
fluvastatina, pravastatina	Interazione non studiata. Previsto: ↑ inibitori della HMG-CoA reduttasi (Inibizione di OATP1B1/3 e/o di BCRP)	Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di statina. Quando PREVYMIS è co-somministrato con queste statine, può essere necessaria una riduzione della dose della statina#. Gli eventi avversi associati alle statine quali la miopatia devono essere attentamente monitorati. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, pravastatina non è raccomandata mentre per fluvastatina può essere necessaria una riduzione della dose#. Gli eventi avversi associati alle statine quali la miopatia devono essere attentamente monitorati.
Immunosoppressori
ciclosporina (50 mg in dose singola)/ letermovir (240 mg una volta al giorno)	↑ ciclosporina AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (Inibizione di CYP3A)	In caso di co-somministrazione di PREVYMIS con ciclosporina, la dose di PREVYMIS deve essere ridotta a 240 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Se si modifica la via di somministrazione di PREVYMIS e dopo l'interruzione di PREVYMIS deve essere eseguito un frequente monitoraggio delle concentrazioni di ciclosporina nel sangue intero e la dose di ciclosporina deve essere modificata di conseguenza#.
ciclosporina (200 mg in dose singola)/ letermovir (240 mg una volta al giorno)	↑ letermovir AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65) (Inibizione di OATP1B1/3)
micofenolato mofetile (1 g in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↔ acido micofenolico AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12) ↔ letermovir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1,34)	Non è necessario alcun adattamento della dose.
sirolimus‡ (2 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↑ sirolimus AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2,48; 3,06) (Inibizione di CYP3A) Interazione non studiata. Previsto: ↔ letermovir	Se si modifica la via di somministrazione di PREVYMIS e dopo l'interruzione di PREVYMIS deve essere eseguito un frequente monitoraggio delle concentrazioni di sirolimus nel sangue intero e la dose di sirolimus deve essere modificata di conseguenza#. Un monitoraggio frequente delle concentrazioni di sirolimus è raccomandato al momento dell'inizio o dell'interruzione della co-somministrazione di ciclosporina con PREVYMIS. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, si rimanda anche alle informazioni sulla prescrizione di sirolimus per specifiche raccomandazioni sul dosaggio per l'uso di sirolimus con ciclosporina. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, l'entità dell'aumento delle concentrazioni di sirolimus può essere maggiore rispetto a PREVYMIS da solo.
tacrolimus (5 mg in dose singola)/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↑ tacrolimus AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmax 1,57 (1,32; 1,86) (Inibizione di CYP3A)	Se si modifica la via di somministrazione di PREVYMIS e dopo l'interruzione di PREVYMIS deve essere eseguito un frequente monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero e la dose di tacrolimus deve essere modificata di conseguenza#.
tacrolimus (5 mg in dose singola)/ letermovir (80 mg due volte al giorno)	↔ letermovir AUC 1,02 (0,97; 1,07) Cmax 0,92 (0,84; 1)
Contraccettivi orali
etinilestradiolo (EE) (0,03 mg)/ levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) in dose singola/ letermovir (480 mg una volta al giorno)	↔ EE AUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmax 0,89 (0,83; 0,96) ↔ LNG AUC 1,36 (1,30; 1,43) Cmax 0,95 (0,86; 1,04)	Non è necessario alcun adattamento della dose.
Altri steroidi contraccettivi orali con effetto sistemico	Rischio di ↓ steroidi contraccettivi	Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri steroidi contraccettivi orali influenzando in tal modo la loro efficacia. Per assicurare un adeguato effetto contraccettivo con un contraccettivo orale, devono essere scelti prodotti contenenti EE e LNG.
Medicinali antidiabetici
repaglinide	Interazione non studiata. Previsto: ↑ o ↓ repaglinide (Induzione di CYP2C8, inibizione di CYP2C8 e OATP1B)	Letermovir può aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche di repaglinide. (L'effetto netto non è noto). L'uso concomitante non è raccomandato. Si prevede che, quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, le concentrazioni plasmatiche di repaglinide siano maggiori a causa dell'inibizione aggiuntiva del OATP1B da parte della ciclosporina. L'uso concomitante non è raccomandato#.
gliburide	Interazione non studiata. Previsto: ↑ gliburide (Inibizione di OATP1B1/3, inibizione di CYP3A, induzione di CYP2C9)	Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di gliburide. Si raccomanda un monitoraggio frequente delle concentrazioni di glucosio le prime 2 settimane dopo l'inizio o la fine del trattamento con letermovir, e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, si rimanda anche alle informazioni sulla prescrizione di gliburide per specifiche raccomandazioni sul dosaggio.
Medicinali antiepilettici (vedere anche testo generale)
carbamazepina, fenobarbital	Interazione non studiata. Previsto: ↓ letermovir (Induzione della P-gp/UGT)	Carbamazepina o fenobarbital possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e carbamazepina o fenobarbital non è raccomandata.
fenitoina	Interazione non studiata. Previsto: ↓ letermovir (Induzione della P-gp/UGT) ↓ fenitoina (Induzione di CYP2C9/19)	Fenitoina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di fenitoina. La co-somministrazione di PREVYMIS e fenitoina non è raccomandata.
Anticoagulanti orali
warfarin	Interazione non studiata. Previsto: ↓ warfarin (Induzione di CYP2C9)	Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di warfarin. Quando warfarin viene co-somministrato con PREVYMIS deve essere eseguito un monitoraggio frequente del rapporto internazionale normalizzato (INR)#. Si raccomanda un monitoraggio le prime 2 settimane dopo l'inizio o la fine del trattamento con letermovir, e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir o l'immunosoppressore.
dabigatran	Interazione non studiata. Previsto: ↓ dabigatran (Induzione della P-gp intestinale)	Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di dabigatran e può diminuire l'efficacia di dabigatran. L'uso concomitante con dabigatran deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell'efficacia di dabigatran. Quando PREVYMIS viene co-somministrato con ciclosporina, l'uso di dabigatran è controindicato.
Sedativi
midazolam (1 mg in dose singola per via endovenosa)/ letermovir (240 mg una volta al giorno PO) midazolam (2 mg in dose singola PO)/ letermovir (240 mg una volta al giorno PO)	↑ midazolam per via endovenosa: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmax 1,05 (0,94; 1,17) PO: AUC 2,25 (2,04; 2,48) Cmax 1,72 (1,55; 1,92) (Inibizione di CYP3A)	Durante la somministrazione di PREVYMIS in concomitanza con midazolam si deve effettuare un attento monitoraggio clinico per depressione respiratoria e/o per sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione un adattamento della dose di midazolam#. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam può essere maggiore quando midazolam per via orale viene somministrato con letermovir alla dose clinica rispetto alla dose studiata.
Agonisti oppioidi
Esempi: alfentanil, fentanil	Interazione non studiata. Previsto: ↑ oppioidi metabolizzati dal CYP3A (Inibizione di CYP3A)	Durante la co-somministrazione si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse correlate a questi medicinali. Può essere necessario un adattamento della dose degli oppioidi metabolizzati dal CYP3A# (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda un monitoraggio se si modifica la via di somministrazione. Quando PREVYMIS è co-somministrato con ciclosporina, l'entità dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche degli oppioidi metabolizzati dal CYP3A può essere maggiore. Si deve effettuare un attento monitoraggio clinico per depressione respiratoria e/o per sedazione prolungata durante la co-somministrazione di PREVYMIS in associazione a ciclosporina e alfentanil o fentanil. Si rimanda alle rispettive informazioni sulla prescrizione (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali antiaritmici
amiodarone	Interazione non studiata. Previsto: ↑amiodarone (principalmente inibizione di CYP3A e inibizione o induzione di CYP2C8)	Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di amiodarone. Durante la co-somministrazione si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse correlate ad amiodarone. Quando amiodarone viene co-somministrato con PREVYMIS deve essere eseguito regolarmente un monitoraggio delle concentrazioni di amiodarone#.
chinidina	Interazione non studiata. Previsto: ↑ chinidina (Inibizione di CYP3A)	Letermovir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di chinidina. Si deve effettuare un attento monitoraggio clinico durante la somministrazione di PREVYMIS con chinidina. Si rimanda alle rispettive informazioni sulla prescrizione#.
Medicinali cardiovascolari
digossina‡ (0,5 mg in dose singola)/ letermovir (240 mg due volte al giorno)	↔ digossina AUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (Induzione della P-gp)	Non è necessario alcun adattamento della dose.
Inibitori della pompa protonica
omeprazolo	Interazione non studiata. Previsto: ↓ omeprazolo (Induzione di CYP2C19) Interazione non studiata. Previsto: ↔letermovir	Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP2C19. Possono essere necessari un monitoraggio clinico e un adattamento della dose.
pantoprazolo	Interazione non studiata. Previsto: ↓pantoprazolo (probabilmente dovuto all'induzione di CYP2C19) Interazione non studiata. Previsto: ↔letermovir	Letermovir può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP2C19. Possono essere necessari un monitoraggio clinico e un adattamento della dose.
Agenti promotori dello stato di veglia
modafinil	Interazione non studiata. Previsto: ↓ letermovir (Induzione della P-gp/UGT)	Modafinil può ridurre le concentrazioni plasmatiche di letermovir. La co-somministrazione di PREVYMIS e modafinil non è raccomandata.
*Questa tabella non include tutti i dati. †↓=diminuzione, ↑=aumento ↔=nessuna variazione clinicamente rilevante ‡ Studio di interazione unidirezionale per la valutazione dell'effetto di letermovir sul medicinale concomitante. § Questi dati sono l'effetto di rifampicina su letermovir 24 ore dopo la dose finale di rifampicina. #Fare riferimento alle rispettive informazioni sulla prescrizione.

Non vi sono dati sull'uso di Letermovir in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

PREVYMIS non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non è noto se letermovir sia escreto nel latte materno.

I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sull'animale hanno dimostrato l'escrezione di letermovir nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

La decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con PREVYMIS deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Nei ratti non è stato riscontrato alcun effetto sulla fertilità femminile. Tossicità testicolare irreversibile e compromissione della fertilità sono state osservate nei maschi di ratto, ma non nei maschi di topo o scimmia.

PREVYMIS può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con PREVYMIS sono stati riportati affaticamento e vertigini in alcuni pazienti. Ciò può influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

La valutazione della sicurezza di PREVYMIS è stata basata su 3 studi clinici di fase 3.

Nello studio P001, a 565 riceventi HSCT è stato somministrato PREVYMIS o placebo fino alla settimana 14 post trapianto e sono stati seguiti per la sicurezza fino alla settimana 24 post trapianto (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse riportate più comunemente, che si sono manifestate in almeno l'1% dei soggetti nel gruppo PREVYMIS e con frequenza maggiore rispetto al placebo, sono state: nausea (7,2%), diarrea (2,4%) e vomito (1,9%). Le reazioni avverse riportate più frequentemente che hanno condotto all'interruzione di PREVYMIS sono state: nausea (1,6%), vomito (0,8%) e dolore addominale (0,5%).

Nello studio P040, a 218 riceventi HSCT è stato somministrato PREVYMIS o placebo dalla settimana 14 (circa 100 giorni) fino alla settimana 28 (circa 200 giorni) post HSCT e sono stati seguiti per la sicurezza fino alla settimana 48 post HSCT (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse riportate erano coerenti con il profilo di sicurezza di PREVYMIS caratterizzato nello studio P001.

Nello studio P002, a 292 riceventi trapianto di rene è stato somministrato PREVYMIS fino alla settimana 28 (circa 200 giorni) post trapianto (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti che assumevano PREVYMIS negli studi clinici sono state identificate le reazioni avverse indicate di seguito. Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000) o molto raro (<1/10 000).

Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune	diminuzione dell'appetito
Patologie del sistema nervoso
Non comune	disgeusia, cefalea
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune	vertigini
Patologie gastrointestinali
Comune	nausea, diarrea, vomito
Non comune	dolore addominale
Patologie epatobiliari
Non comune	aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie
Non comune	aumento della creatinina ematica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune	affaticamento, edema periferico

Non c'è alcuna esperienza con il sovradosaggio di PREVYMIS nell'uomo. Nel corso di studi clinici di fase 1, 86 soggetti sani hanno ricevuto dosi di PREVYMIS variabili nell'intervallo da 720 mg/die a 1 440 mg/die per un periodo massimo di 14 giorni. Il profilo delle reazioni avverse era simile a quello della dose clinica di 480 mg/die. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di PREVYMIS. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per reazioni avverse e di iniziare l'appropriato trattamento sintomatico.

Non è noto se la dialisi produca una rimozione significativa di PREVYMIS dalla circolazione sistemica.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Cellulosa microcristallina (E460)

Silice colloidale anidra (E551)

Lattosio monoidrato

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172) (solo nelle compresse da 480 mg)