Valganciclovir Mylan

Valganciclovir Mylan è indicato nell'induzione e nel trattamento di mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) nei pazienti adulti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Valganciclovir Mylan è indicato nella prevenzione della malattia da CMV negli adulti e nei bambini (dalla nascita a 18 anni) negativi a CMV che abbiano ricevuto un trapianto d'organo solido da un donatore positivo a CMV.

Dopo somministrazione orale Valganciclovir Mylan viene rapidamente ed ampiamente metabolizzato a ganciclovir. Da un punto di vista terapeutico, la somministrazione orale di valganciclovir 900 mg due volte al giorno equivale alla somministrazione endovenosa di ganciclovir 5 mg/kg due volte al giorno.

Trattamento della retinite da citomegalovirus (CMV)

Nei pazienti con retinite da CMV in fase attiva, il dosaggio raccomandato è di 900 mg valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) due volte al giorno per 21 giorni, possibilmente assunti con il cibo. Il trattamento di induzione prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere paragrafo 4.4).

Dopo il trattamento di induzione o in pazienti con retinite da CMV inattivo, la dose raccomandata è di 900 mg valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) una volta al giorno, possibilmente assunti con il cibo. Nei pazienti con peggioramento della retinite è possibile ripetere il trattamento di induzione. Prendere in considerazione, tuttavia, la possibilità di una resistenza del virus al farmaco.

La durata del trattamento di mantenimento deve essere stabilita su base individuale 

La sicurezza e l'efficacia di valganciclovir nel trattamento della retinite da CMV non sono state stabilite in studi clinici adeguati e ben controllati nei pazienti pediatrici.

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) una volta al giorno. Il trattamento deve iniziare entro 10 giorni dopo il trapianto e continuare fino a 100 giorni dopo il trapianto. La profilassi può essere continuata fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedere paragrafo 4.4, 4.8 e 5.1).

Nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organo solido diverso dal rene, la dose raccomandata è di 900 mg valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Mylan) una volta al giorno. Il trattamento deve iniziare entro 10 giorni dal trapianto e continuare fino a 100 giorni dal trapianto.

Nei pazienti pediatrici da 0 mesi di età sottoposti a trapianto d'organo solido e a rischio di sviluppare la malattia da CMV, la dose singola giornaliera raccomandata di valganciclovir viene calcolata in base alla superficie corporea (BSA, body surface area) e alla clearance della creatinina (Clcr) derivata dalla formula di Schwartz (ClcrS) ed è calcolata secondo la seguente equazione:

Dose pediatrica (mg) = 7 x BSA x ClcrS (vedere formula della BSA di Mosteller e formula della clearance della creatinina di Schwartz, riportate nel seguito).

Se la clearance della creatinina calcolata secondo Schwartz supera 150 ml/min/1,73 m², il valore massimo di 150 ml/min/1,73 m² dovrà essere applicato nell'equazione

dove k = 0,45* per i pazienti di età < 2 anni, 0,55 per i maschi da 2 a < 13 anni e le femmine da 2 a 16 anni, e 0,7 per i maschi di età tra 13 e 16 anni. Nei pazienti di età superiore a 16 anni, somministrare la dose per adulti.

I valori di k si basano sul metodo di Jaffe per la misurazione della creatinina nel siero e possono richiedere un aggiustamento qualora venissero utilizzati i metodi enzimatici.

*In alcune sottopopolazioni di pazienti sarà necessario ridurre il valore di k (ad esempio nei pazienti pediatrici con basso peso alla nascita).

Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, la somministrazione unica giornaliera raccomandata in mg (7 x BSA x ClcrS) dovrà iniziare entro 10 giorni dal trapianto e continuare fino a 200 giorni dal trapianto.

Nei pazienti pediatrici che hanno ricevuto un trapianto d'organo diverso dal rene, la somministrazione unica giornaliera raccomandata in mg (7x BSA x ClcrS) dovrà iniziare entro 10 giorni dal trapianto e continuare fino a 100 giorni dal trapianto.

Tutte le dosi calcolate dovranno essere arrotondate per eccesso ai 25 mg della dose effettivamente somministrabile. Qualora la dose calcolata superasse 900 mg, somministrare una dose massima di 900 mg. La formulazione in soluzione orale è preferibile in quanto offre la possibilità di somministrare una dose calcolata in base alla formula sopra riportata. Tuttavia si potranno somministrare le compresse di Valganciclovir Mylan se le dosi calcolate sono comprese nel 10% delle dosi disponibili in compresse e se il paziente è in grado di ingerire le compresse. Ad esempio, se la dose calcolata è compresa tra 405 mg e 495, si dovrà assumere una compressa da 450 mg.

Si raccomanda di controllare regolarmente i livelli di creatinina sierica e prendere in considerazione i cambiamenti nell'altezza e nel peso del paziente; adattare la dose in base alla necessità durante il periodo di profilassi.

Popolazione pediatrica:

Il dosaggio nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido deve essere personalizzato sulla base della funzionalità renale e della superficie corporea del soggetto.

La sicurezza e l'efficacia non sono state determinate in questa popolazione di pazienti e non sono stati condotti studi in soggetti adulti di età superiore ai 65 anni. Poiché l'avanzamento dell'età comporta una riduzione della clearance renale, Valganciclovir Mylan deve essere somministrato a pazienti anziani sotto stretto controllo dello stato funzionale dei reni (vedere tabella sottostante e paragrafo 5.2) 

Controllare attentamente i livelli di creatinina nel siero o la clearance della creatinina stimata. In base alla clearance della creatinina sono richiesti aggiustamenti del dosaggio, come indicato nella tabella seguente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Una stima della clearance della creatinina (ml/min) può essere correlata a valori di creatinina sierica utilizzando le formule seguenti:

Femmine = 0,85 x valore dei maschi 

Nei pazienti in emodialisi (Clcr < 10 ml/min) non è possibile formulare una raccomandazione relativa alla dose da somministrare. Valganciclovir non dovrebbe essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di valganciclovir non sono state stabilite nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Prima di iniziare la terapia, vedere paragrafo 4.4.

In caso di significativo deterioramento della conta delle cellule ematiche durante la terapia con valganciclovir, prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita ematopoietici e/o l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Le compresse di Valganciclovir Mylan devono essere assunte per via orale, possibilmente con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti pediatrici che non sono in grado di ingerire le compresse di Valganciclovir Mylan sono disponibili altre formulazioni.

Le compresse non devono essere rotte o frantumate. Valganciclovir è potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l'uomo: adottare cautela nella manipolazione delle compresse rotte (vedere paragrafo 4.4). Evitare il contatto diretto delle compresse rotte o frantumate con la pelle o le mucose. In caso di contatto, lavare accuratamente la superficie con acqua e sapone, sciacquare gli occhi con abbondante acqua sterile o, qualora non fosse disponibile, con acqua naturale.

Ipersensibilità al principio attivo, a ganciclovir o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Valganciclovir è controindicato durante l'allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

Data la somiglianza della struttura chimica di ganciclovir, aciclovir e penciclovir, è possibile una reazione di ipersensibilità crociata tra questi medicinali. Si deve pertanto esercitare cautela quando si prescrive valganciclovir a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai relativi profarmaci, rispettivamente valaciclovir e famciclovir).

Prima di iniziare il trattamento con valganciclovir i pazienti devono essere informati sui potenziali rischi per il feto. Negli studi sugli animali, ganciclovir si è rivelato mutageno, teratogeno, cancerogeno nonché soppressore della fertilità. Valganciclovir deve quindi essere ritenuto potenzialmente teratogeno e cancerogeno per l'uomo e potenzialmente causa di difetti alla nascita e di formazione di cancro (vedere paragrafo 5.3). In base a studi clinici e non clinici è inoltre probabile che valganciclovir induca un'inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi. L'impiego di un metodo contraccettivo efficace durante e per almeno 30 giorni dopo la sospensione del trattamento deve essere raccomandato alle donne in età fertile. L'uso di un metodo contraccettivo a barriera deve essere raccomandato agli uomini durante il trattamento e almeno nei 90 giorni successivi, salvo quando sia certo che la partner femminile non è esposta al rischio di dare inizio a una gravidanza (vedere paragrafo 4.6, 4.8 e 5.3).

Nel lungo periodo, valganciclovir può causare cancerogenesi e tossicità riproduttiva.

Nei pazienti trattati con valganciclovir (e ganciclovir) sono state osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressione midollare e anemia aplastica. La terapia non deve essere iniziata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/μl, ovvero se la conta delle piastrine è inferiore a 25000/μl, ovvero se il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (vedere paragrafo 4.2 e 4.8).

Qualora si prolungasse il periodo di profilassi oltre 100 giorni, considerare il possibile rischio di sviluppare leucopenia e neutropenia (vedere paragrafo 4.2, 4.8 e 5.1).

Valganciclovir deve essere usato con cautela nei pazienti con citopenia ematologica preesistente o storia di citopenia ematologica farmaco-correlata nonché in pazienti sottoposti a radioterapia.

Si raccomanda di monitorare regolarmente la conta ematica totale e la conta delle piastrine nel corso della terapia. Un maggior monitoraggio ematologico deve essere garantito nei pazienti con danno renale e nei pazienti pediatrici; tale monitoraggio deve essere effettuato almeno ogni qualvolta il paziente si reca alla clinica dove è stato sottoposto a trapianto. Nei pazienti che sviluppano grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia si raccomanda di prendere in considerazione il trattamento con i fattori di crescita ematopoietici e/o l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

La biodisponibilità di ganciclovir dopo somministrazione singola di 900 mg di valganciclovir è pari a circa il 60 %, in confronto a circa il 6% dopo somministrazione orale di 1000 mg ganciclovir (capsule).L'eccessiva esposizione a ganciclovir può essere associata a reazioni avverse pericolose per la vita. Si raccomanda quindi l'attento rispetto delle raccomandazioni di dosaggio nell'istituzione della terapia, nel passaggio dalla terapia di induzione alla terapia di mantenimento e nei pazienti che passano dal trattamento con ganciclovir orale a valganciclovir, in quanto valganciclovir non sostituisce ganciclovir capsule in un rapporto 1:1. I pazienti che passano dal trattamento con ganciclovir capsule devono essere informati del rischio di sovradosaggio qualora assumessero un numero di capsule di Valganciclovir Mylan superiore a quello prescritto (vedere paragrafo 4.2 e 4.9).

Nei pazienti con funzione renale compromessa saranno richiesti aggiustamenti della dose in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Valganciclovir non deve essere usato nei pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Nei pazienti che assumono imipenem-cilastatina insieme a ganciclovir sono state riferite crisi epilettiche. Valganciclovir non deve essere usato in concomitanza con imipenem-cilastatina, tranne se i potenziali benefici superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con valganciclovir e (a) didanosina, (b) medicinali noti per essere mielosoppressivi (ad esempio zidovudina), oppure (c) sostanze che influiscono sulla funzione renale devono essere attentamente monitorati per quanto concerne segni di tossicità aggiuntiva (vedere paragrafo 4.5).

Lo studio clinico controllato su valganciclovir nel trattamento profilattico della malattia da CMV nel trapianto, riportato al paragrafo 5.1, non comprende i pazienti sottoposti a trapianto polmonare e intestinale. Di conseguenza, l'esperienza nei pazienti sottoposti a tali trapianti è limitata.

Non sono stati effettuati studi in-vivo sulle interazioni tra altri medicinali e valganciclovir. Dal momento che valganciclovir viene ampiamente e rapidamente metabolizzato in ganciclovir; di conseguenza si prevede che valganciclovir interagisca con ganciclovir.

Il probenecid somministrato in concomitanza con ganciclovir orale ha provocato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir (20%) che ha indotto a sua volta un aumento statisticamente significativo dell'esposizione (40%). Queste modifiche sono coerenti con un meccanismo di interazione che comporta una competizione nella secrezione tubulare renale. Di conseguenza, i pazienti che assumono probenecid e valganciclovir devono essere attentamente monitorati per tossicità da ganciclovir.

Dopo somministrazione concomitante con ganciclovir (per via endovenosa i.v.) sono state osservate concentrazioni plasmatiche di didanosina costantemente aumentate. A dosi i.v. di 5 e 10 mg/kg/die si è osservato un aumento dei valori di AUC di didanosina compresi tra 38 e 67% a conferma di un'interazione farmacocinetica durante la somministrazione concomitante di questi due farmaci. Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per tossicità da didanosina come la pancreatite (vedere paragrafo 4.4). 

Gli isoenzimi del citocromo P450 non influiscono sulla farmacocinetica di ganciclovir. Pertanto non si prevedono interazioni farmacocinetiche con inibitori della proteasi e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici.

Sono state riportate crisi epilettiche in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina e la possibilità di un'interazione farmacodinamica tra questi due farmaci non può essere esclusa. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

Sia zidovudina che ganciclovir possono causare neutropenia e anemia. Quando somministrati contemporaneamente, può verificarsi un'interazione farmacodinamica. Alcuni pazienti possono non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere paragrafo 4.4).

La tossicità può aumentare quando ganciclovir/valganciclovir è somministrato in concomitanza con altri farmaci notoriamente mielosoppressivi o associati a una compromissione renale, quali analoghi nucleosidici (ad es. zidovudina, didanosina, stavudina) e nucleotidici (ad es. tenofovir, adefovir), immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile), agenti antineoplastici (ad es. doxorubicina, vinblastina, vincristina, idrossiurea) e agenti anti-infettivi (trimetoprim/sulfonamidi, dapsone, amfotericina B, flucitosina, pentamidina).

Pertanto l'uso concomitante di questi farmaci con valganciclovir deve essere preso in considerazione solamente se i potenziali benefici superano i rischi potenziali (vedere paragrafo 4.4).

Come risultato del rischio potenziale di tossicità riproduttiva e teratogenicità, le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di ricorrere a un efficace metodo contraccettivo durante e per almeno 30 giorni dopo il trattamento. I pazienti di sesso maschile devono essere informati della necessità di ricorrere ad un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento con valganciclovir e per almeno i 90 giorni successivi, tranne quando esista la certezza che la partner femminile non è a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

La sicurezza dell'uso di valganciclovir in gravidanza non è stata stabilita. Il suo metabolita attivo, ganciclovir, si distribuisce rapidamente attraverso la placenta umana. In base al suo meccanismo d'azione farmacologico e alla tossicità sulla riproduzione osservata negli studi condotti con ganciclovir negli animali (vedere paragrafo 5.3) esiste un rischio teorico di teratogenicità nell'uomo.

Valganciclovir non deve essere somministrato in gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi il rischio potenziale di danno teratogeno per il feto.

Non è noto se ganciclovir viene secreto nel latte materno umano; tuttavia non è scontata la possibilità che ganciclovir venga secreto nel latte materno provocando gravi reazioni avverse nel lattante. I dati emersi dagli studi sugli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento. È quindi necessario interrompere l'allattamento durante il trattamento con valganciclovir (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Uno studio clinico con un numero esiguo di pazienti trapiantati renali trattati con valganciclovir per la profilassi del CMV per un periodo fino a 200 giorni ha dimostrato un impatto del valganciclovir sulla spermatogenesi, con diminuzione della densità dello sperma e motilità misurata al termine del trattamento. Questo effetto sembra essere reversibile e circa sei mesi dopo l'interruzione di valganciclovir, la densità media dello sperma e la motilità si sono ripresi a livelli paragonabili a quelli osservati nei controlli non trattati.

Negli studi su animali, ganciclovir ha compromesso la fertilità nei topi di sesso maschile e femminile e ha dimostrato di inibire la spermatogenesi e indurre atrofia testicolare in topi, ratti e cani a dosi considerate clinicamente rilevanti.

Sulla base di studi clinici e non clinici, si ritiene probabile che il ganciclovir (e il valganciclovir) possano causare l'inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi umana (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Con l'uso di valganciclovir e/o ganciclovir sono state riportate le seguenti reazioni avverse: crisi epilettiche, capogiri, e confusione. Se queste reazioni compaiono, possono compromettere le attività che richiedono attenzione, inclusa la capacità del paziente di guidare veicoli e di usare macchinari.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Infezioni e infestazioni	Infezioni da candida inclusa la candidosi orale. Infezione delle vie respiratorie superiori.	Sepsi. Influenza. Cellulite. Infezioni delle vie urinarie.
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia. Anemia	Trombocitopenia. Leucopenia. Pancitopenia.	Depressione del midollo osseo	Anemia aplastica. Agranulocitosi.* Granulocitopenia.*
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità.		Reazione anafilattica*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione dell'appetito.	Aumento di peso.
Disturbi psichiatrici		Depressione. Ansia. Stato confusionale.	Agitazione. Psicosi. Pensieri anomali. Allucinazioni.
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa.	Insonnia. Disgeusia (alterazioni del gusto). Ipoestesia. Parestesia. Neuropatia periferica. Vertigini. Crisi epilettiche.	Tremore
Patologie dell'occhio		Compromissione della vista. Edema maculare. Distacco della retina. Visione offuscata. Dolore oculare. Congiuntivite.
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Dolore alle orecchie	Sordità
Patologie cardiache			Aritmie
Patologie vascolari mediastinici		Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse. Dispnea.
Patologie gastrointestinali	Diarrea. Nausea. Vomito. Dolori addominali.	Dolori alla parte alta dell'addome. Dispepsia, Costipazione. Flatulenza. Disfagia. Distensione addominale. Ulcere nella bocca. Pancreatite
Patologie epatobiliari		Funzione epatica anormale. Aumento della fosfatasi alcalina. Aumento dell'aspartato aminotransferasi. Aumento dell'alanina aminotransferasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Dermatite.	Sudori notturni. Prurito. Eruzione cutanea, Alopecia.	Orticaria. Secchezza della pelle.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore alla schiena. Mialgia. Artralgia. Spasmi muscolari.
Patologie renali e urinarie		Riduzione della clearance della creatinina renale. Danno renale. Aumento della creatinina ematica.	Ematuria. Insufficienza renale.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Infertilità nel maschio.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia. Affaticamento.	Brividi. Dolori. Malessere. Astenia	Dolore toracico.

Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale, il prolungamento dell'esposizione a valganciclovir fino a 200 giorni non è stato associato ad un aumento globale dell'incidenza di eventi avversi. L'incidenza di neutropenia grave (ANC < 500/µL) è stata superiore nei pazienti renali in età pediatrica trattati fino al Giorno 200 rispetto ai pazienti pediatrici trattati fino al Giorno 100 e rispetto ai pazienti renali adulti trattati fino al Giorno 100 o al Giorno 200 (vedere paragrafo 4.4).

I dati disponibili per i neonati o gli infanti con infezione congenita sintomatica da CMV trattati con valganciclovir sono limitati. Tuttavia, la sicurezza sembra essere coerente con il noto profilo di sicurezza di valganciclovir/ganciclovir.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Si prevede che un sovradosaggio da valganciclovir possa provocare un aumento della tossicità renale (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Studi clinici e l'esperienza post-marketing hanno riferito casi di sovradosaggio da ganciclovir somministrato per via endovenosa, alcuni con esito fatale. In alcuni casi non sono stati riportati eventi avversi. La maggior parte dei pazienti ha manifestato uno o più dei seguenti eventi avversi:

Questo prodotto medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

Cellulosa microcristallina (E460)

Crospovidone

Acido stearico (E570)

Ipromellosa (E464)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 400

Ossido di ferro rosso (E172)

Polisorbato 80 (E433)