Ibrance

La dose raccomandata è di 125 mg di Palbociclib una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni di riposo (schedula 3/1), in modo da costituire un ciclo di 28 giorni. Il trattamento con IBRANCE deve proseguire fino a quando il paziente ne trae beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Quando somministrato insieme a palbociclib, l'inibitore dell'aromatasi deve essere somministrato seguendo lo schema posologico riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Il trattamento nelle donne in pre/perimenopausa con l'associazione palbociclib più un inibitore dell'aromatasi deve essere sempre associato all'assunzione di un agonista LHRH (vedere paragrafo 4.4).

Quando somministrato insieme a palbociclib, la dose raccomandata di fulvestrant è di 500 mg somministrato per via intramuscolare nei giorni 1, 15, 29, e successivamente una volta al mese.

Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fulvestrant. Prima dell'inizio del trattamento con l'associazione palbociclib più fulvestrant e per tutta la durata della terapia, le donne in pre/perimenopausa devono essere trattate con agonisti dell'LHRH secondo la pratica clinica locale.

I pazienti devono essere incoraggiati ad assumere la dose approssimativamente alla stessa ora ogni giorno. Se il paziente vomita o salta una dose, non deve assumere una dose supplementare nella stessa giornata. La dose prescritta successiva deve essere assunta alla solita ora.

La modifica della dose di IBRANCE è raccomandata in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali.

La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere interruzioni temporanee/rinvii della dose e/o riduzioni della dose, oppure l'interruzione permanente, come da programmi di riduzione della dose riportati nelle Tabelle 1, 2 e 3 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

^* Se è necessaria un'ulteriore riduzione della dose al di sotto di 75 mg/die, interrompere definitivamente il trattamento.

È necessario monitorare i valori dell'emocromo prima dell'inizio della terapia con IBRANCE e all'inizio di ciascun ciclo, nonché al Giorno 15 dei primi 2 cicli, e quando clinicamente indicato.

Nei pazienti che nel corso dei primi 6 cicli manifestano una neutropenia di grado non superiore a 1 o 2, monitorare per i cicli successivi i valori dell'emocromo prima dell'inizio del ciclo, ogni 3 mesi e quando clinicamente indicato.

Per ricevere IBRANCE, sono raccomandate conte assolute dei neutrofili (ANC) ≥ 1 000/mm³ e conte piastriniche ≥ 50 000/mm³.

Classificazione secondo CTCAE 4.0.

ANC=conta assoluta dei neutrofili; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events;

LLN=limite inferiore di normalità

^a. La tabella si applica a tutte le reazioni avverse ematologiche tranne la linfopenia (a meno che non sia associata a eventi clinici, ad esempio infezioni opportunistiche).

^b. ANC: Grado 1: ANC < LLN – 1 500/mm³; Grado 2: ANC 1 000 - < 1 500/mm³;

Grado 3: ANC 500 - < 1 000/mm³; Grado 4: ANC < 500/mm³.

Classificazione secondo CTCAE 4.0.

CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Il trattamento con IBRANCE deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con severa malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (vedere paragrafo 4.4).

Non è necessario un aggiustamento della dose di IBRANCE in pazienti ≥ 65 anni di età (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario un aggiustamento della dose di IBRANCE nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A e B). Per i pazienti con insufficienza epatica severa (Child- Pugh classe C), la dose raccomandata di IBRANCE è 75 mg una volta al giorno secondo la Schedula 3/1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è necessario un aggiustamento della dose di IBRANCE nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (clearance della creatinina [Cr_Cl] ≥ 15 mL/min). Per pazienti che richiedono emodialisi non sono disponibili dati sufficienti per fornire alcuna raccomandazione sull'aggiustamento della dose in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non c'è un uso rilevante di IBRANCE nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma mammario. L'efficacia di IBRANCE in bambini e adolescenti < 18 anni di età non è stata dimostrata. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

IBRANCE è per uso orale. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Palbociclib non deve essere assunto con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse di IBRANCE devono essere ingerite intere (non devono essere masticate, frantumate o divise prima di essere deglutite). Non deve essere ingerita alcuna compressa che sia rotta, danneggiata o comunque non integra.

I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite (ad esempio ipossia, tosse, dispnea). Nei pazienti che mostrano la comparsa o il peggioramento di sintomi respiratori e che si sospetta abbiano sviluppato ILD/polmonite, IBRANCE deve essere sospeso immediatamente e il paziente deve essere esaminato. Il trattamento con IBRANCE deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con ILD o polmonite severe (vedere paragrafo 4.2).

Dal momento che IBRANCE ha proprietà mielosoppressive, può predisporre i pazienti alle infezioni.

Un più alto tasso di infezioni è stato riscontrato nelle pazienti che hanno ricevuto IBRANCE negli studi clinici randomizzati rispetto a quelle trattate nei rispettivi bracci di confronto. Si sono verificate infezioni di Grado 3 e Grado 4 rispettivamente nel 5,6% e nello 0,9% delle pazienti trattate con IBRANCE in qualsiasi combinazione (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati come clinicamente appropriato (vedere paragrafo 4.2).

I medici devono informare i pazienti di segnalare tempestivamente eventuali episodi di febbre.

Sono stati riferiti eventi tromboembolici venosi in pazienti trattati con IBRANCE (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare e trattati in modo appropriato dal punto di vista clinico.

IBRANCE deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa, monitorando attentamente eventuali segni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

IBRANCE deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata o severa, monitorando attentamente eventuali segni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Gli inibitori potenti del CYP3A4 possono determinare un aumento della tossicità (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A durante il trattamento con palbociclib deve essere evitato. La co-somministrazione deve essere presa in considerazione solo dopo attenta valutazione dei benefici e dei rischi potenziali. Se non è possibile evitare la co-somministrazione con un inibitore potente del CYP3A, ridurre la dose di IBRANCE a 75 mg una volta al giorno. Quando l'inibitore potente viene interrotto, la dose di IBRANCE deve essere aumentata (dopo 3-5 emivite dell'inibitore) alla dose che era utilizzata prima dell'inizio della somministrazione dell'inibitore potente del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di induttori del CYP3A può portare a riduzione dell'esposizione di palbociclib e di conseguenza ad un rischio di mancata efficacia. Pertanto, l'uso concomitante di palbociclib con induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante di palbociclib con induttori moderati del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante l'assunzione di IBRANCE (vedere paragrafo 4.6).

Palbociclib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A e dall'enzima sulfotransferasi (SULT) SULT2A1. In vivo, palbociclib è un inibitore debole tempo-dipendente del CYP3A.

La somministrazione concomitante di dosi ripetute da 200 mg di itraconazolo con una dose singola da 125 mg di palbociclib ha aumentato l'esposizione totale (AUCinf) e la concentrazione di picco (C_max) dipalbociclib rispettivamente di circa l'87% e il 34%, rispetto ad una dose unica di palbociclib da

125 mg somministrata da sola.

Deve essere evitato l'uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A compresi, ma non limitatamente a: claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non è necessario un aggiustamento della dose per inibitori del CYP3A lievi e moderati.

La somministrazione concomitante di dosi ripetute da 600 mg di rifampicina con una dose singola da 125 mg di palbociclib ha ridotto l'AUCinf e la C_max di palbociclib rispettivamente dell'85% e del 70%,rispetto ad una dose unica di palbociclib da 125 mg somministrata da sola.

Deve essere evitato l'uso concomitante di induttori potenti del CYP3A compresi, ma non limitatamente a: carbamazepina, enzalutamide, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

La somministrazione concomitante di dosi multiple giornaliere da 400 mg di modafinil, un induttore moderato del CYP3A, con una dose singola di IBRANCE da 125 mg ha ridotto l'AUCinfe la C_max di palbociclib rispettivamente del 32% e dell'11%, rispetto ad una dose singola di IBRANCE da 125 mg somministrata da sola. Non è necessario un aggiustamento della dose per induttori moderati del CYP3A (vedere paragrafo 4.4).

A digiuno, la somministrazione concomitante di dosi multiple del PPI rabeprazolo con una singola compressa di IBRANCE da 125 mg non ha avuto alcun effetto sulla velocità e sull'entità dell'assorbimento di palbociclib rispetto ad una singola compressa di IBRANCE da 125 mg somministrata da sola.

Dato l'effetto ridotto sul pH gastrico degli antagonisti dei recettori H2 e degli antiacidi locali rispetto ai PPI, non si prevede alcun effetto clinicamente rilevante degli antagonisti dei recettori H2 o di antiacidi locali sull'esposizione di palbociclib.

I dati relativi all'uso di Palbociclib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). IBRANCE non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Non sono stati condotti studi in esseri umani o animali per valutare l'effetto di palbociclib sulla produzione di latte, la sua presenza nel latte materno o i suoi effetti sul bambino allattato al seno. Non è noto se palbociclib sia escreto nel latte materno. Le pazienti che ricevono palbociclib non devono allattare.

Non ci sono stati effetti sul ciclo estrale (ratti femmina) o su accoppiamento e fertilità nei ratti (maschi o femmine) in studi preclinici sulla riproduzione. Tuttavia, non sono stati ottenuti dati clinici sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base dei risultati sugli organi riproduttivi maschili (degenerazione dei tubuli seminiferi nel testicolo, ipospermia dell'epididimo, riduzione della motilità e della densità degli spermatozoi e diminuzione della secrezione della prostata) in studi di sicurezza preclinici, la fertilità maschile può essere compromessa dal trattamento con palbociclib (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini possono pertanto prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia con IBRANCE.

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1 000, < 1/100). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

ALT=alanina aminotransferasi; AST=aspartato aminotransferasi; ILD=malattia polmonare interstiziale; N/n=numero di pazienti; N/A=non applicabile.

^a. I PT (preferred terms) sono elencati secondo MedDRA 17.1.

^b. Infezioni include tutti i PT che fanno parte della classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni.

^c. Neutropenia include i seguenti PT: Neutropenia, Conta dei neutrofili diminuita.

^d. Leucopenia include i seguenti PT: Leucopenia, Conta dei leucociti diminuita.

^e. Anemia include i seguenti PT: Anemia, Emoglobina ridotta, Ematocrito ridotto.

^f. Trombocitopenia include i seguenti PT: Trombocitopenia, Conta delle piastrine diminuita.

^g. Stomatite include i seguenti PT: Stomatite aftosa, Cheilite, Glossite, Glossodinia, Ulcerazione della bocca, Infiammazione della mucosa, Dolore orale, Disturbo orofaringeo, Dolore orofaringeo, Stomatite.

^h. Eruzione cutanea include i seguenti PT: Eruzione cutanea, Esantema maculo-papulare, Esantema pruriginoso, Esantema eritematoso, Esantema papulare, Dermatite, Dermatite acneiforme, Eruzione cutanea tossica.

^i. ILD/Polmonite include qualsiasi PT riportato che rientri nella definizione di malattia polmonare interstiziale (Interstetial Lung Disease, ILD) data dalla Standardised MedDra Query (quesito MedDra standardizzato) (ristretto).

^j. La tromboembolia venosa include i seguenti PT: Embolia polmonare, Embolia, Trombosi venosa profonda, Embolia periferica, Trombosi.

WBC=globuli bianchi; AST=aspartato aminotransferasi; ALT=alanina aminotransferasi; N=numero di pazienti; N/A=non applicabile.

Nota: i risultati di laboratorio vengono classificati in base al grado di severità NCI CTCAE versione 4.0.

^* letrozolo o fulvestrant

Nel complesso, la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 716 (82,1%) pazienti trattati con IBRANCE a prescindere dalla combinazione, con neutropenia di Grado 3 riportata in 500 (57,3%) pazienti, e neutropenia di Grado 4 riportata in 97 (11,1%) pazienti (vedere Tabella 4).

Il tempo mediano al primo episodio di neutropenia di qualsiasi grado è stato di 15 giorni (12-700 giorni) e la durata mediana della neutropenia di Grado ≥ 3 è stata di 7 giorni nei 3 studi clinici randomizzati.

La neutropenia febbrile è stata riportata nello 0,9% dei pazienti trattati con IBRANCE in associazione a fulvestrant e nell'1,7% dei pazienti trattati con palbociclib in associazione a letrozolo.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.