Finlee

Finlee in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età uguale o superiore ad 1 anno affetti da glioma a basso grado (LGG) con una mutazione BRAF V600E che necessitano di una terapia sistemica.

Finlee in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età uguale o superiore ad 1 anno affetti da glioma ad alto grado (HGG) con una mutazione BRAF V600E che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento radioterapico e/o chemioterapico.

Il trattamento con Finlee deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nell'uso di medicinali antitumorali.

Prima di iniziare la terapia con Finlee, si deve accertare la presenza nel paziente della mutazione BRAF V600E valutandola con un dispositivo medico diagnostico in vitro con marchio CE (IVD) con la corrispondente destinazione d'uso. Se il dispositivo medico con marchio CE non è disponibile, la conferma della mutazione BRAF V600E deve essere valutata utilizzando un test validato alternativo.

Finlee è usato in associazione con trametinib polvere per soluzione orale. Vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per la posologia di trametinib polvere per soluzione orale. 

Finlee non deve essere sostituito con altre formulazioni di Dabrafenib poiché non è stata dimostrata la bioequivalenza (vedere paragrafo 5.2).

La dose raccomandata di due volte al giorno di Finlee è determinata in base al peso corporeo (Tabella 1).

Il trattamento con Finlee deve essere continuato fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. Ci sono dati limitati in pazienti di età superiore ai 18 anni affetti da glioma, pertanto il proseguimento del trattamento fino all'età adulta deve basarsi sui benefici e sui rischi per il singolo paziente valutati dal medico.

Se si dimentica una dose di Finlee, questa deve essere assunta solo se mancano più di 6 ore alla successiva dose prevista. Se si verifica vomito dopo l'assunzione di Finlee, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva e la dose successiva deve essere assunta al successivo orario previsto.

La gestione delle reazioni avverse può richiedere una riduzione della dose, l'interruzione del trattamento o la sospensione del trattamento (vedere Tabelle 2 e 3).

Se si manifesta tossicità correlata alla terapia, entrambi i trattamenti con dabrafenib e trametinib devono essere poi contemporaneamente ridotti nella dose, interrotti o sospesi. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate in caso di uveite, neoplasie non cutanee positive per mutazioni di RAS (principalmente correlate a dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate a trametinib).

Non sono raccomandate modifiche o interruzioni della dose in caso di reazioni avverse come tumori maligni cutanei (vedere paragrafo 4.4).

Peso corporeo	Dose raccomandata (mg di dabrafenib) due volte al giorno	Dose ridotta (numero di compresse da 10 mg) due volte al giorno
		Primo livello di riduzione	Secondo livello di riduzione	Terzo livello di riduzione
Da 8 a 9 kg	20 mg	1	N/A	N/A
Da 10 a 13 kg	30 mg	2	1	N/A
Da 14 a 17 kg	40 mg	3	2	1
Da 18 a 21 kg	50 mg	3	2	1
Da 22 a 25 kg	60 mg	4	3	2
Da 26 a 29 kg	70 mg	5	4	2
Da 30 a 33 kg	80 mg	5	4	3
Da 34 a 37 kg	90 mg	6	5	3
Da 38 a 41 kg	100 mg	7	5	3
Da 42 a 45 kg	110 mg	7	6	4
Da 46 a 50 kg	130 mg	9	7	4
≥51 kg	150 mg	10	8	5
N/A=non applicabile Sospendere permanentemente Finlee se non si riesce a tollerare 10 mg due volte al giorno o un massimo di 3 riduzioni della dose.

Nei casi in cui le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere nuovamente preso in considerazione l'aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di dabrafenib non deve superare quella raccomandata indicata in Tabella 1.

Se la temperatura di un paziente è ≥ 38°C, la terapia con dabrafenib e trametinib deve essere interrotta. In caso di recidiva, la terapia può essere interrotta anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l'uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione e, se necessario, trattati come da pratica clinica locale (vedere paragrafo 4.4). La terapia deve essere ricominciata se il paziente non presenta sintomi da almeno 24 ore o (1) allo stesso livello di dose, o (2) con un livello di dose ridotto se la piressia è ricorrente e/o è stata accompagnata da altri sintomi gravi tra cui disidratazione, ipotensione o insufficienza renale.

Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché le terapie locali sono efficaci nel controllare l'infiammazione oculare. Se l'uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell'infiammazione oculare e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).

Considerare i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia non cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).

Se si verifica una diminuzione assoluta >10% nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN), si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando assunto in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.4).

Qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali visione centrale diminuita, visione offuscata, o perdita della vista in qualsiasi momento mentre è in terapia con l'associazione di dabrafenib e trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando è assunto in associazione con trametinib in caso di RVO o RPED confermati.

Per i pazienti con sospetta ILD o polmonite trattati con dabrafenib in associazione con trametinib, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici, si prega fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib nei casi di ILD o polmonite.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve. Non vi sono dati clinici in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti e i pazienti con compromissione epatica da moderata a severa possono presentare un aumento della esposizione al medicinale. Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa.

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non vi sono dati clinici in pazienti con compromissione renale severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa.

La sicurezza e l'efficacia della terapia con dabrafenib in associazione con trametinib nei bambini al di sotto di 1 anno di età non sono state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibili. Studi condotti in animali giovani hanno mostrato effetti di dabrafenib che non erano stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3). I dati sulla sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici sono attualmente limitati.

Finlee è per uso orale.

Finlee deve essere assunto senza cibo, almeno un'ora prima o due ore dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2). L'allattamento al seno e/o l'assunzione di latte artificiale possono essere permessi su richiesta se un paziente non è in grado di tollerare condizioni di digiuno.

Si raccomanda di assumere le dosi di Finlee alla stessa ora ogni giorno, con un intervallo di circa 12 ore tra le dosi. La dose giornaliera di trametinib deve essere presa alla stessa ora ogni giorno o insieme alla dose di Finlee del mattino o della sera.

Se il paziente non è in grado di deglutire ed ha un sondino nasogastrico in situ, la sospensione della compressa di Finlee può essere somministrata attraverso il sondino.

Le istruzioni per la preparazione e la somministrazione sono fornite nel paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Finlee è solo per l'uso in associazione con trametinib polvere per soluzione orale in quanto ci sono dati limitati di efficacia per Dabrafenib in monoterapia e per trametinib in monoterapia nel glioma positivo alla mutazione BRAF V600. Il RCP di trametinib polvere per soluzione orale deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale.

L'efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con glioma BRAF wild-type. Dabrafenib non deve essere usato nei pazienti con glioma BRAF wild-type (vedere paragrafo 5.1).

Nuove neoplasie, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando dabrafenib è utilizzato in associazione con trametinib.

Tumori maligni cutanei come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC), incluso il cheratoacantoma e nuovo melanoma primario, sono stati osservati in pazienti adulti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare un esame della cute prima dell'inizio della terapia con dabrafenib e mensilmente durante il trattamento e per più di sei mesi dopo il trattamento. Il monitoraggio deve continuare per 6 mesi dopo l'interruzione di dabrafenib o fino all'inizio di un'altra terapia anti-neoplastica.

Le lesioni cutanee sospette devono essere trattate con l'escissione dermatologica e non richiedono modifiche del trattamento. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni cutanee.

Test in vitro hanno dimostrato l'attivazione paradossa del segnale delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAP chinasi) nelle cellule BRAF wild-type con mutazioni RAS quando esposte a inibitori di BRAF. Questo può portare ad un aumento del rischio di tumori maligni non cutanei durante l'esposizione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8) quando sono presenti mutazioni RAS. Negli studi clinici negli adulti sono stati segnalati tumori maligni RAS-associati, sia con un altro inibitore di BRAF (leucemia mielomonocitica cronica e SCC non cutanei della testa e del collo) sia con dabrafenib in monoterapia (adenocarcinoma pancreatico, adenocarcinoma del dotto biliare) che con dabrafenib in associazione con trametinib (tumore del colon-retto, tumore pancreatico).

I benefici e i rischi devono essere considerati prima della somministrazione di dabrafenib nei pazienti con precedente o concomitante tumore associato a mutazioni RAS. I pazienti devono essere sottoposti a screening per tumori maligni preesistenti occulti.

A seguito dell'interruzione di dabrafenib, il monitoraggio per tumori maligni non-cutanei secondari/recidivanti deve continuare fino a 6 mesi o fino all'inizio di un'altra terapia anti-neoplastica. Esiti anomali devono essere trattati in base alla pratica clinica.

Eventi emorragici sono stati riportati in pazienti adulti e pediatrici che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali si sono verificati in pazienti adulti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib. Il potenziale di questi eventi nei pazienti con conta piastrinica bassa (<75 000/mm³) non è stato stabilito poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Il rischio di emorragia può essere aumentato con l'uso concomitante di terapia antiaggregante o anticoagulante. In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati come da pratica clinica.

Reazioni oftalmologiche, comprese uveite e iridociclite, sono state osservate in pazienti pediatrici che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8), in alcuni casi con un tempo di insorgenza di diversi mesi. Negli studi clinici in pazienti adulti trattati con dabrafenib, sono state riportate reazioni oftalmologiche, comprese uveite, iridociclite e irite. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per segni e sintomi visivi (quali alterazioni della vista, fotofobia e dolore all'occhio).

Non sono necessari aggiustamenti della dose fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l'infiammazione oculare. Se l'uveite non risponde alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere interrotto fino a risoluzione dell'infiammazione oculare e poi ripreso con dose ridotta di un livello. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito della diagnosi di uveite.

Possono verificarsi RPED e RVO quando dabrafenib è assunto in associazione a trametinib. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED.

Negli studi clinici negli adulti e nei bambini trattati con dabrafenib è stata osservata febbre (vedere paragrafo 4.8). Eventi febbrili severi non-infettivi sono stati identificati (definiti come febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta di origine pre-renale in soggetti con funzione renale normale al basale). Nei pazienti pediatrici che avevano assunto dabrafenib in associazione con trametinib, il tempo mediano alla prima comparsa di piressia è stato di 1,5 mesi. Nei pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico che ricevevano dabrafenib in associazione con trametinib e che avevano sviluppato piressia, circa la metà dei primi casi di piressia si sono verificati entro il primo mese di terapia e circa un terzo dei pazienti ha avuto 3 o più eventi. I pazienti con eventi febbrili severi non-infettivi hanno risposto bene all'interruzione e/o alla riduzione della dose ed al trattamento di supporto.

La terapia con dabrafenib e trametinib deve essere interrotta se la temperatura del paziente è ≥ 38ºC (vedere paragrafo 5.1). In caso di recidiva, la terapia può essere interrotta anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l'uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. La terapia può essere ripresa una volta che la febbre si è risolta. Se la febbre è associata con altri segni o sintomi severi, la terapia deve essere ripresa come clinicamente appropriato con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta (vedere paragrafo 4.2).

È stata riportata una riduzione della LVEF sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici trattati con dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi cinici in pazienti pediatrici, il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di diminuzione di LVEF è stato intorno ad un mese. Negli studi clinici in pazienti adulti, il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione della LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi.

Nei pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib, vi sono state segnalazioni occasionali di disfunzione ventricolare severa acuta causata da miocardite. È stato osservato un recupero completo con l'interruzione del trattamento. I medici devono fare attenzione alla possibilità che si verifichi miocardite nei pazienti che manifestano segni o sintomi cardiaci nuovi o in peggioramento. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.4) per ulteriori informazioni. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando questo è assunto in associazione con trametinib.

È stata identificata insufficienza renale in ≤1% dei pazienti adulti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. I casi osservati nei pazienti adulti sono stati generalmente associati con piressia e disidratazione ed hanno risposto bene all'interruzione della dose ed a misure di supporto generali. Nei pazienti adulti è stata riportata anche nefrite granulomatosa. I livelli sierici di creatinina nei pazienti devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento. Se la creatinina aumenta, può essere necessario interrompere il trattamento come clinicamente indicato. Dabrafenib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1,5 x ULN) pertanto si raccomanda cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni avverse epatiche sono state riportate negli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici trattati con dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l'inizio del trattamento. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto.

Negli studi clinici in pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib sono state riportate sia ipertensione che ipotensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, se necessario con controllo dell'ipertensione arteriosa con terapia standard.

Negli studi clinici in pazienti adulti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati casi di polmonite o ILD. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale per ulteriori informazioni.

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib è stata osservata eruzione cutanea nel 49% dei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi era di grado 1 o 2 e non han richiesto nessuna interruzione o riduzione della dose.

Nel corso della terapia di associazione di dabrafenib/trametinib, in pazienti adulti sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere a rischio la vita o essere anche fatali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e devono essere strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCAR, la somministrazione di dabrafenib e trametinib deve essere interrotta.

Rabdomiolisi è stata riportata in pazienti adulti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. Segni e sintomi di rabdomiolisi devono ricevere una valutazione clinica appropriata ed un trattamento come indicato. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale per ulteriori informazioni.

Negli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici trattati con dabrafenib in associazione con trametinib è stata riportata pancreatite (vedere paragrafo 4.8). In caso di dolore addominale inspiegabile, questo deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente il trattamento dopo un episodio di pancreatite.

Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come respiro affannoso, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento in caso di embolia polmonare che mette in pericolo di vita.

In pazienti pediatrici trattati con dabrafenib in associazione con trametinib sono state riportate colite ed enterocolite (vedere paragrafo 4.8). In pazienti adulti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportate colite e perforazione gastrointestinale anche con esiti fatali. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale per ulteriori informazioni.

In pazienti adulti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati osservati casi di sarcoidosi, che ha colpito soprattutto la pelle, i polmoni, gli occhi e i linfonodi. Nella maggior parte dei casi, il trattamento con dabrafenib e trametinib è stato mantenuto. In caso di diagnosi di sarcoidosi, deve essere considerato un trattamento specifico.

Prima di iniziare il trattamento nelle donne in età fertile, devono essere forniti consigli appropriati sui metodi contraccettivi efficaci. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante la terapia e per 2 settimane dopo la sospensione di dabrafenib e per 16 settimane dopo la sospensione di trametinib. I pazienti maschi che assumono dabrafenib in associazione con trametinib devono essere informati del potenziale rischio di ridotta spermatogenesi, che può essere irreversibile (vedere paragrafo 4.6).

Nell'esperienza post-marketing, è stata osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti adulti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. Si deve usare cautela quando dabrafenib è somministrato in associazione con trametinib. In caso di conferma di HLH, deve essere interrotta la somministrazione di dabrafenib e trametinib e deve essere avviato il trattamento per la HLH.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all'uso di dabrafenib in associazione a trametinib (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio per la TLS comprendono un elevato carico tumorale, un'insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e acidità urinaria. I pazienti con fattori di rischio per la TSL devono essere attentamente monitorati e deve essere considerata un'idratazione profilattica. La TSL deve essere trattata immediatamente come clinicamente indicato.

Dabrafenib è un substrato di CYP2C8 e CYP3A4. Quando possibile, devono essere evitati i potenti induttori di questi enzimi, in quanto questi agenti possono ridurre l'efficacia di dabrafenib (vedere paragrafo 4.5).

Dabrafenib è un induttore di enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci e può portare a perdita di efficacia di molti medicinali comunemente usati (vedere esempi nel paragrafo 4.5). Una revisione d'uso del farmaco (drug utilisation review - DUR) è pertanto essenziale quando si inizia il trattamento con dabrafenib. L'uso concomitante di dabrafenib con medicinali che sono substrati sensibili di alcuni enzimi metabolizzatori o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve essere generalmente evitato se non è possibile il monitoraggio dell'efficacia e l'aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di dabrafenib con warfarin determina una riduzione dell'esposizione a warfarin. Si deve prestare attenzione e si raccomanda un monitoraggio addizionale dell'International Normalised Ratio (INR) quando dabrafenib è usato in concomitanza con warfarin e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di dabrafenib con digossina può determinare una riduzione dell'esposizione a digossina. Si deve prestare attenzione e si raccomanda un monitoraggio addizionale della digossinemia quando la digossina (un substrato trasportatore) è usata in concomitanza con dabrafenib e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose massima giornaliera, cioè essenzialmente ‘senza potassio'.

Questo medicinale contiene <0,00078 mg di alcol benzilico in ogni compressa dispersibile.

Alcol benzilico può causare reazioni allergiche.

I pazienti al di sotto dei 3 anni di età devono essere monitorati per i sintomi respiratori.

Le pazienti che sono o potrebbero rimanere incinte devono essere informate del potenziale rischio per il feto derivante dall'eccipiente alcol benzilico, che può accumularsi nel tempo e causare acidosi metabolica.

Dabrafenib compresse dispersibile deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o renale, poiché l'alcol benzilico può accumularsi nel tempo e causare acidosi metabolica.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Dabrafenib è un substrato degli enzimi metabolizzatori CYP2C8 e CYP3A4, mentre i metaboliti attivi idrossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib sono substrati del CYP3A4. Pertanto, i medicinali che sono forti inibitori o induttori del CYP2C8 o del CYP3A4 probabilmente aumentano o riducono, rispettivamente, le concentrazioni di dabrafenib. Quando possibile, durante la somministrazione di dabrafenib devono essere presi in considerazione agenti alternativi. Dabrafenib deve essere usato con cautela se forti inibitori (ad esempio ketoconazolo, gemfibrozil, nefazodone, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, atazanavir) sono somministrati in concomitanza con dabrafenib. La co-somministrazione di dabrafenib con potenti induttori (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) del CYP2C8 o del CYP3A4 deve essere evitata.

La somministrazione di 400 mg di ketoconazolo (un inibitore del CYP3A4) una volta al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 71 % della AUC di dabrafenib e un aumento del 33 % della C_max di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib da solo. La co-somministrazione ha determinato un aumento della AUC di idrossi- e desmetil-dabrafenib (aumenti dell'82 % e del 68 %, rispettivamente). Una riduzione del 16 % della AUC è stata osservata per carbossi-dabrafenib.

La somministrazione di 600 mg di gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8) due volte al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 47 % della AUC di dabrafenib ma non ha modificato la C_max di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib da solo. Gemfibrozil non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione sistemica ai metaboliti di dabrafenib (≤ 13 %).

La somministrazione di 600 mg di rifampina (un induttore del CYP3A4/CYP2C8) una volta al giorno, con dabrafenib 150 mg due volte al giorno, ha determinato una diminuzione della C_max (27%) e della AUC (34%) della dose ripetuta di dabrafenib. Non è stata osservata nessuna alterazione rilevante dell'AUC dell'idrossi-dabrafenib. C'è stato un aumento della AUC del 73% per carbossi-dabrafenib e una diminuzione della AUC del 30% per desmetil-dabrafenib.

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno con 40 mg di rabeprazolo una volta al giorno, farmaco che aumenta il pH, ha determinato un aumento del 3% della AUC e una diminuzione del 12% della C_max di dabrafenib. Questi cambiamenti AUC e C_max di dabrafenib non sono considerati clinicamente significativi. Non si prevede che i medicinali che alterano il pH del tratto gastrointestinale superiore (GI) (ad esempio inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H₂, antiacidi) riducano la biodisponibilità di dabrafenib.

Dabrafenib è un induttore enzimatico e aumenta la sintesi di enzimi metabolizzatorii di farmaci inclusi CYP3A4, CYP2C e CYP2B6 e può aumentare la sintesi dei trasportatori. Questo determina la riduzione dei livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati da questi enzimi e può influenzare alcuni farmaci trasportati. La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può portare a perdita o riduzione degli effetti clinici di questi medicinali. Vi è anche un rischio di aumento della formazione di metaboliti attivi di questi medicinali. Gli enzimi che possono essere indotti includono CYP3A nel fegato e nell'intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e UGT (enzimi coniuganti la glucuronide). Anche la proteina di trasporto Pgp può essere indotta così come altri trasportatori, ad esempio MRP-2. Sulla base di uno studio clinico con rosuvastatina, l'induzione di OATP1B1/1B3 e BCRP non è probabilmente attesa.

In vitro, dabrafenib produce aumenti dose-dipendenti del CYP2B6 e del CYP3A4. In uno studio clinico di interazione farmacologica, la C_max e la AUC di midazolam (un substrato del CYP3A4) assunto per via orale si sono ridotte del 47 % e del 65 %, rispettivamente, con la somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib.

La somministrazione di dabrafenib e warfarin ha determinato una riduzione della AUC di S- e R-warfarin del 37 % e 33 %, rispettivamente, in confronto alla somministrazione di warfarin da solo. La C_max di S- e R-warfarin è aumentata del 18 % e del 19 %.

Sono attese interazioni con molti medicinali eliminati per via metabolica e per trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è fondamentale per il paziente e l'aggiustamento della dose non è facilmente applicabile sulla base del monitoraggio dell'efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi medicinali devono essere evitati o usati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo si sospetta sia maggiore nei pazienti trattati in concomitanza con induttori enzimatici.

È atteso che il numero dei medicinali interessati sia elevato, sebbene l'entità dell'interazione possa variare. Gruppi di medicinali che possono essere interessati includono, ma non sono limitati a:

È probabile che l'insorgenza dell'induzione avvenga dopo 3 giorni di dosi ripetute di dabrafenib. Al momento dell'interruzione di dabrafenib, la compensazione dell'induzione è graduale, le concentrazioni dei substrati di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, UDP glucuronosil transferasi (UGT) e trasportatori (ad esempio Pgp o MRP-2) possono aumentare ed i pazienti devono essere monitorati per la tossicità e può essere necessario aggiustare la dose di questi agenti.

In vitro, dabrafenib è un inibitore del meccanismo del CYP3A4. Pertanto, durante i primi giorni di trattamento, si può osservare l'inibizione transitoria del CYP3A4.

Dabrafenib in vitro è un inibitore del polipeptide che trasporta l'anione organico umano (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 e BCRP. Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di rosuvastatina (substrato di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) con dosi ripetute di dabrafenib in pazienti adulti, la C_max della rosuvastatina è aumentata di 2,6 volte, mentre l'AUC era solo minimamente cambiata (aumento del 7%). È improbabile che l'aumento della C_max della rosuvastatina abbia una rilevanza clinica.

Fare riferimento anche alla guida per le interazioni tra medicinali per trametinib che si trova nei paragrafi 4.4 e 4.5 del RCP di trametinib polvere per soluzione orale.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con Dabrafenib e per 16 settimane dopo l'interruzione di trametinib.

Dabrafenib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali orali o sistemici e si deve utilizzare un metodo contraccettivo alternativo efficace, come un metodo barriera (vedere paragrafo 4.5).

Non vi sono dati sull'utilizzo di dabrafenib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e tossicità dello sviluppo embriofetale, inclusi effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Dabrafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto. Se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo dabrafenib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Si prega di fare anche riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.6) per ulteriori informazioni su trametinib.

Non è noto se dabrafenib sia escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Si deve prendere la decisione se interrompere l'allattamento con latte materno o interrompere dabrafenib, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Non ci sono dati nell'essere umano su dabrafenib in associazione con trametinib. Dabrafenib può alterare la fertilità maschile e femminile, in quanto negli animali sono stati osservati effetti negli organi riproduttivi del maschio e della femmina (vedere paragrafo 5.3). I pazienti maschi che assumono dabrafenib in associazione con trametinib devono essere informati del potenziale rischio di alterazione della spermatogenesi, che può essere irreversibile. Per ulteriori informazioni si prega di consultare il RCP di trametinib polvere per soluzione orale.

Dabrafenib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse a dabrafenib devono essere tenuti presenti quando si considera l'abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio. I pazienti devono essere informati della possibilità che affaticamento, capogiri o problemi agli occhi influenzino queste attività.

Negli studi clinici su pazienti pediatrici trattati con Dabrafenib in associazione con trametinib, le più comuni reazioni avverse (osservate con frequenza ≥20%) sono state: piressia (70%), eruzione cutanea (49%), cefalea (47%), vomito (40%), stanchezza (36%), cute secca (35%), diarrea (34%), emorragia (34%), nausea (29%), dermatite acneiforme (29%), dolore addominale (28%), neutropenia (26%), tosse (24%) e aumento delle transaminasi (22%). Le più frequenti reazioni avverse gravi (Grado 3/4) sono state: neutropenia (15%), piressia (11%), transaminasi aumentate (6%) e peso aumentato (5%). I dati a lungo termine sulla crescita e sulla maturazione scheletrica nei pazienti pediatrici sono attualmente limitati (vedere paragrafo 5.3)

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è in gran parte coerente con il profilo di sicurezza precedentemente stabilito nei pazienti adulti. Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state finora riportate solamente in pazienti adulti trattati con dabrafenib capsule e trametinib compresse: carcinoma cutaneo a cellule squamose, cheratosi seborroica, neuropatia periferica (compresa neuropatia sensoriale e motoria), linfedema, bocca secca, cheratosi attinica, insufficienza renale (comune), melanoma, acrochordon, sarcoidosi, corioretinopatia, polmonite, insufficienza renale acuta, nefrite, insufficienza cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro, malattia polmonare interstiziale, rabdomiolisi (non comune), perforazione gastrointestinale, linfoistiocitosi emofagocitica (raro), sindrome da lisi tumorale, miocardite, sindrome di Stevens-Johnson, reazione avversa al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (frequenza non nota).

La sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib è stata valutata in un insieme di dati di sicurezza raccolti in 171 pazienti pediatrici nel corso di due studi in pazienti con tumori solidi avanzati positivi alla mutazione BRAF V600. All'arruolamento, quattro pazienti (2,3%) avevano <2 anni di età, 39 pazienti (22,8%) avevano da 2 a <6 anni di età, 54 pazienti (31,6%) avevano da 6 ai <12 anni di età e 74 pazienti (43,3%) avevano da 12 a <18 anni di età. La durata media del trattamento è stata di 2,3 anni.

Le reazioni avverse (Tabella 4) sono riportate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA ed elencate per frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 to <1/10), non comune (≥1/1 000 to <1/100), raro (≥1/10 000 to <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Peso aumentato è stato riportato solamente nella popolazione pediatrica. È stato riportato come reazione avversa nel 16% dei pazienti pediatrici, inclusi casi di Grado 3 nel 5% di pazienti, con una frequenza di interruzione del trattamento nello 0,6% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di peso aumentato riportato nei pazienti pediatrici che avevano assunto dabrafenib in associazione con trametinib è stato di 3,5 mesi. Nel 36% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso dal basale di ≥2 BMI (indice di massa corporea) per categoria percentile di età.

Eventi emorragici sono stati osservati nel 34% dei pazienti pediatrici con eventi di Grado 3 nell'1,2% dei pazienti. Il più frequente evento emorragico (epistassi) è stato riportato nel 18% dei pazienti pediatrici. Il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di eventi emorragici nei pazienti pediatrici è stato di 2,6 mesi. Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti adulti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib.

Una diminuzione del LVEF è stata riportata nel 5,3% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 verificatisi in <1% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di diminuzione della LVEF è stato di circa un mese.

I pazienti con LVEF inferiore al limite più basso dello standard normale non sono stati inclusi negli studi clinici con dabrafenib. Dabrafenib in associazione con trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione del ventricolo sinistro (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale (paragrafo 4.4).

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib è stata riportata piressia (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata piressia nel 70% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 nell'11% dei pazienti. Approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia nei pazienti adulti avveniva nel primo mese di trattamento e approssimativamente un terzo dei pazienti manifestava 3 o più eventi. Nell'1% dei pazienti che ricevevano dabrafenib in monoterapia nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza, sono stati identificati (definiti come eventi febbrili non infettivi severi quali febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta di origine pre-renale in pazienti con funzionalità renale normale al basale). L'insorgenza di questi eventi febbrili non infettivi severi si è tipicamente verificata entro il primo mese di trattamento. I pazienti con episodi febbrili non infettivi severi hanno risposto bene ad un'interruzione e/o riduzione della dose e a cure di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sono state riportate reazioni avverse epatiche in studi clinici su pazienti adulti e pediatrici trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. Nella popolazione pediatrica valutata per la sicurezza, gli aumenti di ALT e AST sono stati molto comuni, rispettivamente riportati nel 13% e nel 16% dei pazienti, (vedere paragrafo 4.4). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib polvere per soluzione orale per ulteriori informazioni.

È stata riportata ipertensione arteriosa nel 2,3% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado 3 verificatisi nel 1,2% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di ipertensione arteriosa nei pazienti pediatrici è stato di 5,4 mesi.

È stata riportata ipotensione nel 4,1% dei pazienti pediatrici, con eventi di Grado ≥3 verificatisi nel 2,3% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza della prima manifestazione di ipotensione nei pazienti pediatrici è stato di 2,2 mesi.

La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell'ipertensione mediante terapia standard come appropriato (vedere paragrafo 4.4).

È stata riportata comunemente ipofosfatemia nella popolazione adulta e pediatrica complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib rispettivamente nel 4% e nel 5,8% dei pazienti. Va notato che eventi di Grado 3 si sono verificati nell'1% di pazienti adulti. Nei pazienti pediatrici l'ipofosfatemia si è verificata solo con gravità di Grado 1 e 2.

È stata riportata pancreatite nell'1,2% dei pazienti pediatrici, con gravità di Grado 3 in <1% dei pazienti. Negli studi clinici nei pazienti adulti, un evento di pancreatite si è verificato il primo giorno di somministrazione di dabrafenib in un paziente con melanoma metastatico e si è ripresentato dopo il rechallenge ad una dose ridotta. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente il trattamento dopo un episodio di pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Nella popolazione adulta complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib, il 2% dei pazienti ha sviluppato cuSCC con un tempo mediano all'insorgenza da 18 a 31 settimane. Il tempo mediano alla diagnosi della prima manifestazione di cuSCC è stato di 223 giorni (intervallo da 56 a 510 giorni). Tutti i pazienti adulti che hanno sviluppato cuSCC o un nuovo melanoma primitivo hanno continuato il trattamento senza modificare la dose (vedere paragrafo 4.4).

L'attivazione del segnale MAP chinasi nelle cellule BRAF wild type che sono esposte agli inibitori del BRAF può portare ad un aumento del rischio di tumori maligni non cutanei, inclusi quelli con mutazioni RAS (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati tumori maligni non cutanei in <1% dei pazienti nella popolazione adulta complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in associazione con trametinib. Casi di tumori maligni con mutazioni RAS sono stati osservati con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. I pazienti devono essere monitorati come clinicamente indicato.

Insufficienza renale, dovuta ad azotemia pre-renale associata a piressia o a nefrite granulomatosa, si è verificata con frequenza non comune nei pazienti adulti; tuttavia dabrafenib non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita con valori di creatinina >1,5 volte l'ULN), pertanto, deve essere usata cautela in questa condizione (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web:

Negli studi clinici non sono stai riportati sintomi di sovradosaggio acuto nei pazienti pediatrici che avevano ricevuto Dabrafenib in associazione con trametinib. Non vi è uno specifico trattamento per il sovradosaggio. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto con un appropriato monitoraggio secondo necessità.

2 anni.

Usare entro 30 minuti dalla preparazione.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Mannitolo (E 421)

Cellulosa microcristallina (E 460)

Crospovidone (E 1202)

Ipromellosa (E 464)

Acesulfame potassico (E 950)

Magnesio stearato (E 470b)

Aroma artificiale di bacche (maltodestrina, glicole propilenico [E 1520], aromi artificiali, trietil citrato [E 1505], alcol benzilico [E 1519])

Silice colloidale anidra (E 551)