Donepezil Sandoz

Donepezil è indicato per il trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer di grado da lieve a moderato.

Il trattamento deve iniziare al dosaggio di 5 mg/die (in mono-somministrazione giornaliera). Il dosaggio di 5 mg/die deve essere mantenuto per almeno un mese, allo scopo di poter valutare le prime risposte cliniche al trattamento e di consentire il raggiungimento delle concentrazioni allo steady state di Donepezil Cloridrato. Dopo la valutazione clinica del trattamento di un mese al dosaggio di 5 mg/die, la dose può essere aumentata a 10 mg/die (in mono-somministrazione giornaliera). La massima dose giornaliera raccomandata è di 10 mg. Dosaggi superiori a 10 mg/die non sono stati ancora studiati nel corso di studi clinici.

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in conformità alle linee guida accettate (per esempio DSM IV, ICD 10). La terapia con donepezil può essere avviata solo se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l'assunzione del farmaco. La terapia di mantenimento può proseguire fino a quando esiste un beneficio terapeutico per il paziente; pertanto il beneficio clinico di donepezil deve essere rivalutato regolarmente. Quando l'effetto terapeutico non è più evidente deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento. La risposta individuale al trattamento con donepezil non può essere prevista.

Quando la somministrazione del farmaco viene sospesa, si osserva una graduale riduzione degli effetti benefici di donepezil.

Il medesimo schema posologico può essere applicato ai pazienti con compromissione renale, perché la clearance di donepezil cloridrato non viene modificata da questa patologia.

Poiché nei pazienti con compromissione epatica di grado da lieve a moderato può verificarsi una maggiore esposizione al farmaco (vedere paragrafo 5.2), l'adeguamento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non sono disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica.

La somministrazione di donepezil a bambini e adolescenti non è raccomandata al di sotto dei 18 anni di età.

La compressa rivestita con film deve essere assunta per via orale alla sera, appena prima di coricarsi.

In caso di disturbi del sonno inclusi sogni anormali, incubi o insonnia (vedere paragrafo 4.8) può essere presa in considerazione l'assunzione di donepezil cloridrato al mattino.

Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati della piperidina, alla soia, alle arachidi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

L'uso di donepezil nei pazienti affetti da grave demenza di Alzheimer, da altre forme di demenza o di compromissione della memoria (per esempio deterioramento della funzione cognitiva correlato all'età) non è stato valutato.

Donepezil, un inibitore della colinesterasi, può determinare nei pazienti sotto anestesia un aumento del rilassamento muscolare simile a quello determinato dalla succinilcolina.

A causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (per esempio bradicardia). L'effetto potenziale di questo meccanismo può essere particolarmente rilevante nei pazienti con “malattia del nodo del seno” o altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, come il blocco seno-atriale o atrio-ventricolare. Sono stati segnalati casi di sincope e convulsioni. Quando questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in considerazione l'eventualità di blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate.

Casi di prolungamento dell'intervallo QTc e Torsione di Punta sono stati riportati nel post-marketing (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Si consiglia cautela in pazienti con pre-esistente o storia familiare di prolungamento del QTc, in pazienti trattati con farmaci con effetto sull'intervallo del QTc o in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente rilevante (per esempio insufficienza cardiaca non compensata, recente infarto del miocardio, bradiaritmia) o disturbi elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesemia).

Il monitoraggio clinico (ECG) può essere richiesto.

I pazienti che sono maggiormente a rischio per lo sviluppo di ulcera, per esempio quelli con un'anamnesi di ulcera o quelli in terapia concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati per l'insorgenza di eventuali sintomi. Tuttavia, gli studi clinici condotti con donepezil non hanno evidenziato, rispetto al placebo, un aumento di incidenza degli episodi di ulcera peptica o di sanguinamento gastrointestinale.

I farmaci colinomimetici possono causare ostruzione del flusso urinario; tuttavia ciò non è stato osservato nel corso degli studi clinici condotti con donepezil.

Convulsioni: si ritiene che i farmaci colinomimetici possano causare convulsioni generalizzate. Tuttavia, i disturbi convulsivi possono anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer.

I farmaci colinomimetici possono potenzialmente peggiorare o indurre sintomi extrapiramidali.

Sindrome neurolettica maligna (SNM): la SNM, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione della coscienza e livelli elevati di creatinfosfochinasi nel siero, è stata riscontrata molto raramente in associazione con donepezil, in particolare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali antipsicotici.

Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta.

Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi della SNMo presenta una febbre elevata inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche della SNM, il trattamento deve essere interrotto.

A causa della loro azione colinomimetica, gli inibitori della colinesterasi devono essere prescritti con cautela ai pazienti con una storia di asma o di pneumopatia ostruttiva.

La somministrazione concomitante di donepezil con altri inibitori della acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico, deve essere evitata.

Non sono disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica.

Sono stati effettuati tre studi clinici della durata di 6 mesi in soggetti che rientravano nei criteri NINDS-AIREN per una probabile o possibile demenza vascolare (VaD). I criteri NINDS-AIREN sono stabiliti per identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta solo a cause vascolari e per escludere pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio il tasso di mortalità è stato pari a 2/198 (1,0%) nel gruppo Donepezil Cloridrato 5 mg, 5/206 (2,4%) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 7/199 (3,5%) nel gruppo placebo. Nel secondo studio il tasso di mortalità è stato pari a 4/208 (1,9%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 3/215 (1,4%) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 1/193 (0,5%) nel gruppo placebo. Nel terzo studio il tasso di mortalità è stato pari a 11/648 (1,7%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg e 0/326 (0%) nel gruppo placebo. Analizzando i risultati dei tre studi VaD combinati, il tasso di mortalità nel gruppo donepezil cloridrato (1,7%) è stato numericamente più alto rispetto al gruppo placebo (1,1%), tuttavia questa differenza non è statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti trattati o con donepezil cloridrato o con placebo sembrano dovuti a diverse cause vascolari, prevedibili nella popolazione anziana con malattia vascolare di base. Un'analisi di tutti gli eventi vascolari non fatali e fatali non ha mostrato alcuna differenza tra il gruppo donepezil cloridrato e il gruppo placebo.

Negli studi combinati sulla malattia di Alzheimer (n=4146) e quando questi studi sulla malattia di Alzheimer sono stati combinati con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare (totale n=6888), il tasso di mortalità nei gruppi placebo è risultato numericamente superiore a quello dei gruppi donepezil cloridrato.

Donepezil Sandoz compresse rivestite con film contiene lattosio e amido di mais (una fonte di glucosio). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo prodotto medicinale.

Casi di prolungamento dell'intervallo QTc e di Torsione di Punta sono stati riportati per donepezil.

Si consiglia cautela quando donepezil è usato in associazione con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QTc e il monitoraggio clinico (ECG) può essere richiesto. Esempi includono:

Classe IA antiaritmici (esempio chinidina)

Classe III antiaritmici (esempio amiodarone, sotalol)

Alcuni antidepressivi ( esempio citalopram, escitalopram, amitriptilina)

Altri antipsicotici (esempio derivati delle fenotiazine, sertindole, pimozide, ziprasidone)

Alcuni antibiotici (esempio claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina).

Nell'uomo né donepezil cloridrato né i suoi metaboliti inibiscono il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina o digossina. Il metabolismo di donepezil cloridrato non viene modificato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che l'isoenzima 3A4 del citocromo P450, e in misura minore il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo di donepezil. Gli studi di interazione farmacologica condotti in vitro hanno evidenziato che ketoconazolo e chinidina, rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil. Pertanto questi e altri inibitori del CYP3A4, come itraconazolo ed eritromicina, e gli inibitori del CYP2D6, come fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%. Gli induttori enzimatici come rifampicina, fenitoina, carbamazepina e alcool possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché non si conosce l'entità dell'effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni deve essere effettuata con attenzione. Donepezil cloridrato può interferire con i farmaci dotati di attività anticolinergica. È inoltre possibile un'attività sinergica con il trattamento concomitante a base di farmaci come succinilcolina, altri agenti bloccanti neuromuscolari o agonisti colinergici o agenti beta-bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di donepezil in gravidanza. Studi condotti sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni, ma hanno evidenziato una tossicità peri- e post-natale (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per l'uomo.

Donepezil Sandoz non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.

Donepezil viene escreto nel latte dei ratti femmina. Non è noto se Donepezil Cloridrato venga escreto nel latte materno umano e non sono stati condotti studi clinici sulle donne che allattano. Pertanto le donne in trattamento con donepezil non devono allattare al seno.

Non sono stati osservati effetti sulla fertilità negli studi condotti sugli animali (vedere paragrafo 5.3), tuttavia non sono disponibili dati sufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla fertilità nell'uomo.

Donepezil ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari.

La demenza può compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari. Inoltre, donepezil può causare affaticamento, capogiri e crampi muscolari, soprattutto nella fase iniziale del trattamento o quando si aumenta la posologia. Nei pazienti in trattamento con donepezil il medico curante deve valutare costantemente la capacità di continuare a guidare o di usare macchinari complessi.

Gli effetti indesiderati più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito, cefalea e insonnia.

Le reazioni avverse segnalate in più di un singolo caso sono elencate di seguito, divise per classe organico-sistemica e frequenza.

Le frequenze vengono definite come segue:

molto comune (≥1/10),

comune (da ≥1/100 a <1/10),

non comune (da ≥1/1.000 a <1/100)

raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000)

molto raro (<1/10.000),

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

^* In caso di sincope o convulsioni, deve essere presa in considerazione la possibilità di insorgenza di blocco cardiaco o di prolungate pause sinusali (vedere paragrafo 4.4).

^** I casi di allucinazioni, sogni anormali e incubi, agitazione e comportamento aggressivo si sono risolti con la riduzione della dose o con la sospensione del trattamento.

^*** In caso di disfunzione epatica di causa sconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con donepezil.

^**** La comparsa di rabdomiolisi è stata segnalata indipendentemente dalla sindrome neurolettica maligna e in stretta successione temporale con l'avvio della terapia a base di donepezil o con un aumento della dose.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di Donepezil Cloridrato a topi e ratti è stata stimata una dose letale mediana rispettivamente pari a 45 mg/kg e 32 mg/kg; tale dose corrisponde a circa 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, pari a 10 mg/die.

Nel corso di studi clinici condotti sugli animali sono stati osservati i segni di una stimolazione colinergica dose-correlata, tra i quali riduzione dei movimenti spontanei, posizione prona, deambulazione claudicante, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazione muscolare e abbassamento della temperatura corporea.

Il sovradosaggio con gli inibitori della colinesterasi può causare crisi colinergiche caratterizzate da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Esiste la possibilità di un aumento della debolezza muscolare che, in presenza di un coinvolgimento della muscolatura respiratoria, può esitare nel decesso del paziente.

Come per tutti i casi di sovradosaggio, è necessario avvalersi di misure generali di supporto. Anticolinergici terziari, come atropina possono essere utilizzati quali antidoto in caso di sovradosaggio con donepezil. Si raccomanda la somministrazione di atropina solfato per via endovenosa alla dose necessaria per ottenere l'effetto desiderato: una dose iniziale da 1,0 a 2,0 mg intravena, con un successivo aggiustamento dei dosaggi in base alla risposta clinica. In seguito alla somministrazione concomitante di altri colinomimetici con anticolinergici quaternari come glicopirrolato sono state riportate risposte pressorie e della frequenza cardiaca atipiche. Non è noto se donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti vengano eliminati per mezzo della dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione)

2 anni.

6 mesi dopo prima apertura del flacone in HDPE

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Magnesio stearato

5 mg:

Polivinil-alcool

Talco

Titanio diossido (E 171)

Macrogol 3350

Lecitina di soia

10 mg:

Polivinil alcool

Talco

Titanio diossido (E 171)

Macrogol 3350

Lecitina di soia

Ossido di ferro giallo (E 172).