Columvi

Obinutuzumab è stato somministrato attraverso infusione endovenosa a 50 mg/h. La velocità di infusione è stata gradualmente aumentata con incrementi di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h.

Per tutti i dettagli su premedicazione, preparazione, somministrazione e gestione delle reazioni avverse di obinutuzumab, vedere le informazioni prescrittive di obinutuzumab.

Columvi deve essere somministrato a pazienti ben idratati. Nella Tabella 1 viene illustrata la premedicazione raccomandata per la CRS (vedere paragrafo 4.4).

¹ 20 mg di desametasone o 100 mg di prednisone/prednisolone o 80 mg di metilprednisolone.

² Per esempio 1 000 mg di paracetamolo.

³ Per esempio 50 mg di difenidramina.

⁴ Da somministrare in aggiunta alla premedicazione richiesta per tutti i pazienti.

La somministrazione di Columvi ha inizio con un regime posologico di incremento graduale della dose (step-up) (che ha lo scopo di ridurre il rischio di CRS), fino alla dose raccomandata di 30 mg.

Columvi deve essere somministrato attraverso infusione endovenosa secondo lo schema posologico di incremento graduale della dose (step-up), fino alla dose raccomandata di 30 mg (come mostrato nella Tabella 2), dopo il completamento del pretrattamento con obinutuzumab il 1° Giorno del 1° Ciclo.

Ogni ciclo ha una durata di 21 giorni.

¹ Vedere sopra “Pretrattamento con obinutuzumab”.

² Nei pazienti che manifestano CRS con la dose precedente di Columvi, la durata dell'infusione può essere estesa fino a 8 ore (vedere paragrafo 4.4).

³ A discrezione del medico curante, se l'infusione precedente è stata ben tollerata. Se il paziente ha manifestato CRS con una precedente dose, la durata dell'infusione deve essere mantenuta a 4 ore.

Tutti i pazienti devono essere informati su rischio, segni e sintomi di CRS, e avvisati di contattare immediatamente l'operatore sanitario qualora manifestassero segni e sintomi di CRS (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con Columvi è raccomandato per un massimo di 12 cicli o fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una inaccettabile tossicità. Ogni ciclo ha una durata di 21 giorni.

Durante lo schema posologico di incremento graduale della dose (step-up/somministrazione settimanale):

Dopo il 2° Ciclo (dose da 30 mg):

6 settimane, ripetere il pretrattamento con obinutuzumab e lo schema posologico di incremento graduale della dose (step-up) di Columvi (vedere 1° Ciclo, nella Tabella 2), e quindi riprendere il ciclo di trattamento programmato (dose da 30 mg).

Non si raccomandano riduzioni della dose di Columvi.

La CRS deve essere identificata sulla base del quadro clinico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). I pazienti devono essere sottoposti a una valutazione per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione, quali infezioni o sepsi. In caso di sospetta CRS, questa deve essere gestita secondo le raccomandazioni per la gestione della CRS del ConsensusGrading dell'American Society of Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT), come da Tabella 3.

¹ Criteri del Consensus Grading dell'ASTCT (Lee 2019).

² La durata dell'infusione può essere prolungata fino a 8 ore, secondo quanto appropriato per quel ciclo (vedere Tabella 2).

³ Corticosteroidi (per es., 10 mg di desametasone per via endovenosa, 100 mg di prednisolone per via endovenosa, 1-2 mg/kg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno o equivalente).

⁴ Tocilizumab 8 mg/kg per via endovenosa (non superare 800 mg), come somministrato nello studio NP30179. ⁵ Nello studio NP30179, dopo la dose di Columvi da 10 mg il 15° Giorno del 1° Ciclo, si è manifestata CRS di grado ≥ 2 nel 5,2% dei pazienti, con un tempo mediano dall'inizio dell'infusione all'insorgenza, di 26,2 ore

(intervallo: 6,7-144,2 ore).

⁶ Nello studio NP30179, dopo la dose di Columvi da 30 mg il 1° Giorno del 2° Ciclo, si è manifestata CRS di grado ≥ 2 in un paziente (0,8%), con un tempo all'insorgenza dall'inizio dell'infusione, di 15,0 ore.

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti di età uguale o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

In pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da > limite superiore della norma [ULN] a ≤ 1,5 volte l'ULN o aspartato aminotransferasi [AST] > ULN), non è necessario alcun adeguamento della dose. Columvi non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).

In pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina [CrCL] da 30 a < 90 mL/min), non è necessario alcun adeguamento della dose. Columvi non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).

In bambini di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l'efficacia di Columvi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Columvi è solo per uso endovenoso.

Prima della somministrazione endovenosa, Columvi deve essere diluito da un operatore sanitario in condizioni di asepsi. Deve essere somministrato attraverso infusione endovenosa mediante una linea di infusione dedicata.

Columvi non deve essere somministrato in bolo o push endovenoso.

Per istruzioni sulla diluizione di Columvi prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Il rilascio iniziale di citochine associato all'inizio del trattamento con Columvi potrebbe sopprimere gli enzimi CYP450 e portare a fluttuazioni delle concentrazioni dei medicinali somministrati in concomitanza. All'inizio della terapia con Columvi, i pazienti trattati con substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto dovranno essere monitorati poiché le fluttuazioni della concentrazione dei medicinali concomitanti possono portare a tossicità, perdita di effetto o eventi avversi (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti trattati con Columvi si sono manifestate infezioni gravi (quali sepsi e polmonite) (vedere paragrafo 4.8).

Columvi non deve essere somministrato a pazienti con infezione attiva. È necessario prestare cautela quando si prende in considerazione l'uso di Columvi in pazienti con anamnesi di infezione cronica o ricorrente, con condizioni di base che potrebbero predisporli allo sviluppo di infezioni, o sottoposti a precedente e significativo trattamento immunosoppressivo. I pazienti devono essere monitorati prima e durante il trattamento con Columvi per identificare la comparsa di possibili infezioni batteriche, fungine e virali nuove o riattivate, e devono essere trattati adeguatamente.

In presenza di un'infezione attiva, la terapia con Columvi deve essere temporaneamente sospesa fino a quando l'infezione non si sia risolta. Ai pazienti deve essere indicato di rivolgersi a un medico se si manifestano segni o sintomi indicativi di un'infezione.

Durante il trattamento con Columvi è stata segnalata neutropenia febbrile. I pazienti con neutropenia febbrile devono essere sottoposti a una valutazione per ricercare eventuali infezioni e devono essere trattati tempestivamente.

Nei pazienti trattati con Columvi è stato segnalato tumour flare (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni includevano dolore localizzato e tumefazione.

In linea con il meccanismo d'azione di Columvi, dopo la somministrazione di Columvi, il tumour flare è, verosimilmente, dovuto all'afflusso di cellule T nelle sedi tumorali e può simulare la progressione della malattia. Il tumour flare non implica un fallimento del trattamento, né rappresenta la progressione del tumore.

Per il tumour flare non sono stati identificati fattori di rischio specifici. Tuttavia, nei pazienti con grossa massa tumorale (bulky) localizzata nelle immediate vicinanze delle vie aeree e/o di un organo vitale, sussiste un maggior rischio di compromissione e morbilità a causa dell'effetto di massa secondario a tumour flare. Nei pazienti trattati con Columvi e gestiti secondo indicazione clinica, si raccomanda il monitoraggio e la valutazione del tumour flare nelle sedi anatomiche critiche. Per trattare il tumour flare devono essere presi in considerazione corticosteroidi e analgesici.

Nei pazienti trattati con Columvi è stata segnalata sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome, TLS) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con elevato carico tumorale, tumori a rapida proliferazione, disfunzione renale o disidratazione, sono maggiormente esposti al rischio di sindrome da lisi tumorale.

I pazienti a rischio devono essere strettamente monitorati attraverso adeguati esami clinici e di laboratorio per la valutazione dello stato elettrolitico, l'idratazione e la funzionalità renale. Prima del pretrattamento con obinutuzumab, e prima dell'infusione di Columvi, è necessario prendere in considerazione opportune misure di profilassi con anti-iperuricemici (per es., allopurinolo o rasburicase) e un'idratazione adeguata.

La sicurezza della immunizzazione con vaccini vivi durante o dopo la terapia con Columvi non è stata studiata. Durante la terapia con Columvi, l'immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata.

¹¹ Include emorragia gastrointestinale, emorragia dell'intestino crasso ed emorragia gastrica.

¹² Include eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculo-papulare, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite esfoliativa, eritema, eritema palmare, prurito ed eruzione cutanea eritematosa.

Nello studio NP30179 si è manifestata CRS di qualsiasi grado (secondo i criteri ASTCT) nel 67,6% dei pazienti; sono state segnalate CRS di grado 1 nel 50,3% dei pazienti, CRS di grado 2 nel 13,1% dei pazienti, CRS di grado 3 nel 2,8% dei pazienti e CRS di grado 4 nell'1,4% dei pazienti. La CRS si è manifestata più di una volta nel 32,4% (47/145) dei pazienti; 36/47 pazienti hanno manifestato solo molteplici eventi di CRS di grado 1. Non sono stati osservati casi fatali di CRS. La CRS si è risolta in tutti i pazienti, eccetto uno. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di CRS.

Nei pazienti con CRS, le manifestazioni più comuni della CRS includevano piressia (99,0%), tachicardia (25,5%), ipotensione (23,5%), brividi (14,3%) e ipossia (12,2%). Gli eventi di grado 3 o superiori associati a CRS includevano ipotensione (3,1%), ipossia (3,1%), piressia (2,0%) e tachicardia (2,0%).

Dopo la prima dose di Columvi da 2,5 mg, l'8° Giorno del 1° Ciclo si è manifestata CRS di qualsiasi grado nel 54,5% dei pazienti, con un tempo mediano all'insorgenza (dall'inizio dell'infusione) di 12,6 ore (intervallo: 5,2-50,8 ore) e una durata mediana di 31,8 ore (intervallo: 0,5-316,7 ore); nel 33,3% dei pazienti dopo la dose da 10 mg il 15° Giorno del 1° Ciclo, con un tempo mediano all'insorgenza di 26,8 ore (intervallo: 6,7-125,0 ore) e una durata mediana di 16,5 ore (intervallo: 0,3-109,2 ore); nel 26,8% dei pazienti dopo la dose da 30 mg al 2° Ciclo, con un tempo mediano all'insorgenza di 28,2 ore (intervallo: 15,0-44,2 ore) e una durata mediana di 18,9 ore (intervallo: 1,0-180,5 ore). È stata segnalata CRS nello 0,9% dei pazienti al 3° Ciclo e nel 2% dei pazienti dopo il 3° Ciclo.

Dopo la prima dose di Columvi (2,5 mg) si è manifestata CRS di grado ≥ 2 nel 12,4% dei pazienti, con un tempo mediano all'insorgenza di 9,7 ore (intervallo: 5,2-19,1 ore) e una durata mediana di 50,4 ore (intervallo: 6,5-316,7 ore). Dopo la dose di Columvi da 10 mg il 15° Giorno del 1° Ciclo, l'incidenza di CRS di grado ≥ 2 si è ridotta al 5,2% dei pazienti, con un tempo mediano all'insorgenza di 26,2 ore (intervallo: 6,7-144,2 ore) e una durata mediana di 30,9 ore (intervallo: 3,7-227,2 ore). Dopo la dose di Columvi da 30 mg il 1° Giorno del 2° Ciclo si è manifestata CRS di grado ≥ 2 in un paziente (0,8%), con un tempo all'insorgenza di 15,0 ore e una durata di 44,8 ore. Dopo il 2° Ciclo non è stato segnalato alcun caso di CRS di grado ≥ 2.

Su 145 pazienti, 7 (4,8%) hanno registrato prove di funzionalità epatica aumentate (AST e ALT > 3 volte l'ULN e/o bilirubina totale > 2 volte l'ULN) segnalate in concomitanza con CRS (n = 6) o con la progressione della malattia (n = 1).

Tra i 25 pazienti che hanno manifestato CRS di grado ≥ 2 dopo Columvi, 22 (88,0%) hanno ricevuto tocilizumab, 15 (60,0%) hanno ricevuto corticosteroidi e 14 (56,0%) hanno ricevuto sia tocilizumab che corticosteroidi. A 10 pazienti (40,0%) è stato somministrato ossigeno. Tutti i 6 pazienti (24,0%) con CRS di grado 3 o 4 hanno ricevuto un unico vasopressore.

A seguito della somministrazione di Columvi, l'ospedalizzazione dovuta all'insorgenza di CRS è avvenuta nel 22,1% dei pazienti e la durata mediana del ricovero riportata è stata di 4 giorni (intervallo: 2-15 giorni).

Nello studio NP30179, sono state segnalate infezioni gravi nel 15,9% dei pazienti. Le infezioni gravi più frequenti segnalate nel ≥ 2% dei pazienti sono state sepsi (4,1%), COVID-19 (3,4%) e polmonite da COVID-19 (2,8%). Sono stati segnalati decessi correlati a infezione nel 4,8% dei pazienti (dovuti a sepsi, polmonite da COVID-19 e COVID-19). Quattro pazienti (2,8%) hanno manifestato infezioni gravi in concomitanza con neutropenia di grado 3 o 4.

Sono state segnalate neutropenia (compresa conta dei neutrofili diminuita) nel 40,0% dei pazienti e neutropenia severa (di grado 3 o 4) nel 29,0% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza del primo evento di neutropenia è stato di 29 giorni (intervallo: 1-203 giorni). Nell'11,7% dei pazienti si è manifestata neutropenia prolungata (di durata superiore a 30 giorni). La maggior parte dei pazienti con neutropenia (79,3%) è stata trattata con un fattore stimolante la crescita delle colonie granulocitarie (G-CSF). Nel 3,4% dei pazienti è stata segnalata neutropenia febbrile.

Nell'11,7% dei pazienti è stato segnalato tumour flare, compresi tumour flare di grado 2 nel 4,8% dei pazienti e tumour flare di grado 3 nel 2,8% dei pazienti. È stato osservato tumour flare che ha interessato i linfonodi della testa e del collo con presenza di dolore e con il coinvolgimento dei linfonodi del torace con sintomi di respiro corto dovuti allo sviluppo di versamento della pleura. La maggior parte degli eventi di tumour flare (16/17) si è verificata durante il 1° Ciclo, mentre non è stato segnalato alcun evento di tumour flare dopo il 2° Ciclo. Il tempo mediano all'insorgenza di tumour flare di qualsiasi grado è stato di 2 giorni (intervallo: 1-16 giorni), mentre la durata mediana è stata di 3,5 giorni (intervallo: 1-35 giorni).

Tra gli 11 pazienti che hanno manifestato tumour flare di grado ≥ 2, 2 (18,2%) hanno ricevuto analgesici, 6 (54,5%) hanno ricevuto corticosteroidi e analgesici, tra cui derivati della morfina, 1 (9,1%) ha ricevuto corticosteroidi e antiemetici, e 2 (18,2%) non hanno necessitato di trattamento. Tutti gli eventi di tumour flare si sono risolti, tranne in un paziente con un evento di grado ≥ 2. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di tumour flare.

In 2 pazienti (1,4%) è stata segnalata TLS, in entrambi, i casi di grado 3 di severità. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2 giorni, mentre la durata mediana è stata di 4 giorni (intervallo: 3-5 giorni).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.