Clozapina Hexal

La Clozapina è indicata in pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e in pazienti schizofrenici con effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili dovuti ad altri antipsicotici, inclusi gli antipsicotici atipici.

La resistenza al trattamento è definita come assenza di un miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l'uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un farmaco antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato.

La Clozapina è inoltre indicata per i disturbi psicotici che si verificano nel corso del morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia risultato inefficace.

La dose deve essere aggiustata su base individuale. Per ogni paziente occorre utilizzare la dose minima efficace. Una titolazione prudente e uno schema posologico diviso sono necessari per minimizzare i rischi di ipotensione, attacchi epilettici e sedazione.

L'inizio del trattamento con Clozapina deve essere limitato a quei pazienti con conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm³ (≥ 3,5 x 10⁹/l) e con conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm³ (≥2,0 x 10⁹/l) entro valori normali standardizzati.

Un aggiustamento della dose è indicato in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono dal punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con la Clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5 ).

Clozapina è somministrato per via orale.

In generale si raccomanda di non utilizzare la clozapina in combinazione con altri antipsicotici. Quando si inizia il trattamento con clozapina in un paziente già in terapia con un antipsicotico orale, si raccomanda innanzitutto di sospendere in modo graduale la somministrazione dell'altro antipsicotico.

Si raccomandano i seguenti schemi posologici:

Il primo giorno 12,5 mg una o due volte, seguiti da 25 mg una o due volte il secondo giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può quindi essere gradualmente aumentata con incrementi di 25-50 mg, per raggiungere una dose fino a 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere ulteriormente aumentata con incrementi di 50-100 mg ad intervalli di 3-4 giorni o, preferibilmente, di una settimana.

Nella maggior parte dei pazienti l'effetto antipsicotico si ottiene con 200-450 mg/die somministrati in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa in modo ineguale, somministrando la porzione maggiore alla sera.

Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (non superiori a 100 mg) fino a 900 mg/die. Comunque, per dosi superiori ai 450 mg/die, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un aumento degli effetti indesiderati (in particolare delle crisi epilettiche).

Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere controllati efficacemente con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una attenta riduzione della dose. Il trattamento è da protrarre per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, è possibile ricorrere ad un'unica somministrazione serale.

Nell'eventualità di una sospensione programmata della terapia con Clozapina, si raccomanda una graduale riduzione della dose per un periodo di 1-2 settimane. Se si rende necessaria una brusca interruzione, il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti in cui il tempo trascorso dall'ultima somministrazione di Clozapina è superiore a due giorni, il trattamento deve essere ripreso con 12,5 mg somministrati per una o due volte il primo giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile aumentarla a livelli terapeutici più rapidamente di quanto sia raccomandato per il trattamento iniziale. Tuttavia, in qualunque paziente che ha in precedenza subito un arresto respiratorio o cardiaco con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4), ma che in seguito ha potuto essere trattato con successo alla dose terapeutica, occorre che il nuovo aggiustamento posologico sia effettuato con estrema cautela.

La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die assunti alla sera. Il successivo aumento di dose si deve effettuare con incrementi di 12,5 mg, con un massimo di due incrementi alla settimana, fino a una dose massima di 50 mg, che può essere raggiunta solo alla fine della seconda settimana. La dose giornaliera complessiva deve essere somministrata preferibilmente come dose singola alla sera.

La dose media efficace è generalmente compresa fra i 25 e i 37,5 mg/die. Nel caso in cui, con un trattamento di almeno una settimana a una dose di 50 mg, non si ottenga una risposta terapeutica soddisfacente, la dose può essere cautamente aumentata con incrementi di 12,5 mg alla settimana.

La dose di 50 mg/die deve essere superata solo in casi eccezionali e la dose massima di 100 mg/die non deve mai essere superata.

Gli aumenti di dose devono essere limitati o rimandati se si verificano ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o stati confusionali. È opportuno monitorare la pressione sanguigna durante le prime settimane di trattamento.

Qualora vi sia stata completa remissione dei sintomi psicotici per almeno due settimane, compatibilmente con le funzioni motorie del paziente, è possibile aumentare i farmaci anti-parkinsoniani. Se con ciò ricompaiono i sintomi psicotici, la dose di Clozapina può essere aumentata con incrementi di 12,5 mg alla settimana fino a un massimo di 100 mg al giorno, assunti in una o due dosi suddivise (vedere sopra).

Si raccomanda una graduale riduzione della dose con decrementi di 12,5 mg, per un periodo di tempo di almeno una settimana (preferibilmente due).

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di neutropenia o agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). In tale situazione, è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente in quanto i sintomi potrebbero ripresentarsi rapidamente.

I pazienti con insufficienza epatica devono ricevere clozapina con cautela insieme con un monitoraggio regolare dei test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati condotti studi nella popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia di clozapina nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni di età non sono ancora state stabilite. Il farmaco non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti finché non saranno disponibili ulteriori dati.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose particolarmente bassa (12,5 mg somministrati una volta il primo giorno), con successivi incrementi di dose non superiori a 25 mg/die.

La Clozapina può causare agranulocitosi. L'incidenza dell'agranulocitosi e il tasso di mortalità in pazienti in cui è insorta agranulocitosi sono marcatamente diminuiti da quando sono stati introdotti il monitoraggio dei globuli bianchi (WBC) e la conta assoluta dei neutrofili (ANC). Le seguenti misure precauzionali sono pertanto obbligatorie e devono essere seguite secondo le indicazioni autorizzate.

A causa del rischio associato alla Clozapina, il suo utilizzo è limitato a quei pazienti in cui la terapia è indicata come descritto nel paragrafo 4.1 e:

Prima di iniziare la terapia con Clozapina, i pazienti devono effettuare un esame del sangue (vedere “agranulocitosi“), anamnesi ed esame fisico. I pazienti con anamnesi positiva per malattia cardiaca, o con anormalità cardiache riscontrate all'esame fisico, dovranno essere indirizzati da uno specialista per ulteriori accertamenti, tra i quali un ECG, e trattati solo se i benefici attesi sono decisamente maggiori dei rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico deve considerare l'opportunità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento 

La conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale devono essere effettuati 10 giorni prima dell'inizio del trattamento con Clozapina per assicurare che solo i pazienti con una normale conta dei globuli bianchi e conta assoluta dei neutrofili (conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm³ (≥3,5 x 10⁹/l) e conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm³ (≥2,0 x 10⁹/l) ricevano Clozapina Hexal. Dopo l'inizio della regolare terapia con Clozapina, la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili devono essere eseguite e monitorate settimanalmente per le prime 18 settimane e almeno ogni 4 settimane successivamente.

Occorre continuare il monitoraggio per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo la completa sospensione della Clozapina o finché non si è avuto il recupero dal punto di vista ematologico (vedere “Bassa conta dei globuli bianchi/Conta assoluta dei neutrofili“ sotto). A ogni visita occorre ricordare al paziente di contattare immediatamente il medico se insorge un qualunque tipo di infezione, febbre, mal di gola o altri sintomi di tipo influenzale. È necessario effettuare immediatamente la conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale se si manifesta un qualunque sintomo o segno di infezione.

Se durante la terapia con Clozapina la conta dei globuli bianchi scende a valori compresi tra 3500/mm³ (3,5 x 10⁹/l) e 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l), o la conta assoluta dei neutrofili scende a valori tra 2000/mm³ (2,0 x 10⁹/l) e 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l), è necessario effettuare i controlli ematologici almeno 2 volte alla settimana, finché la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili si stabilizzano entro l'intervallo, rispettivamente, di 3000-3500/mm³ (3,0-3,5 x 10⁹/l) e di 1500-2000/mm³ (1,5-2,0 x 10⁹/l), o a valori superiori.

Se durante il trattamento la conta dei globuli bianchi risulta inferiore a 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l) o la conta assoluta dei neutrofili risulta inferiore a 1500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) è obbligatorio sospendere immediatamente il trattamento con Clozapina. In tal caso, la conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale devono essere effettuate giornalmente e occorre monitorare attentamente i pazienti per sintomi di tipo influenzale o altri sintomi che indicano una possibile infezione. Si raccomanda di confermare i valori ematologici effettuando le due conte in due giorni consecutivi; il trattamento con Clozapina va comunque interrotto dopo il primo dei due controlli.

In seguito alla sospensione della Clozapina è necessario ripetere i controlli ematologici finché la situazione ematologica non si sia normalizzata.

Tabella 1 

I pazienti nei quali la Clozapina è stata sospesa a causa di una diminuzione dei globuli bianchi o della conta assoluta dei neutrofili (vedere sopra) non devono essere riesposti alla Clozapina.

I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere tutte le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco nel futuro.

I pazienti che hanno ricevuto la Clozapina per più di 18 settimane e che hanno interrotto il trattamento per più di tre giorni, ma da meno di 4 settimane, devono controllare la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili settimanalmente per altre 6 settimane. Se non si verifica alcuna alterazione ematologica si può tornare ad effettuare il monitoraggio a intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento con Clozapina è stato interrotto per 4 settimane o per un periodo più lungo, è necessario un monitoraggio settimanale per le successive 18 settimane di trattamento e occorre riaggiustare la dose (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Nel caso in cui insorga eosinofilia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta degli eosinofili supera i 3000/mm³ (3,0 x 10⁹/l); si deve riprendere la terapia solo quando la conta degli eosinofili è scesa a valori inferiori a 1000/mm³ (1,0 x 10⁹/l).

Nel caso in cui insorga trombocitopenia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta piastrinica scende a valori inferiori a 50.000/ mm³ (50 x 10⁹/l).

Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. In rari casi, il collasso può essere grave e può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. È più probabile che tali eventi si verifichino in caso di uso concomitante di benzodiazepine o altre sostanze psicotrope (vedere paragrafo 4.5) e durante la titolazione della dose iniziale, in associazione con il rapido aumento della dose; in casi molto rari si possono verificare anche dopo la prima somministrazione. I pazienti che iniziano il trattamento con Clozapina richiedono, quindi, una stretta sorveglianza medica. È necessario controllare la pressione sanguigna in ortostatismo e clinostatismo durante le prime settimane di trattamento in pazienti con morbo di Parkinson.

L'analisi dei dati sulla sicurezza suggerisce che l'utilizzo di Clozapina si associa ad un aumento del rischio di miocardite specialmente durante, ma non solo,i primi due mesi di trattamento. Alcuni casi di miocardite sono stati fatali. Sono stati segnalati anche pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia in associazione con l'uso di Clozapina; queste segnalazioni includono anche esiti fatali. La miocardite o la cardiomiopatia sono da sospettarsi in pazienti con tachicardia persistente a riposo, specialmente nei primi due mesi di trattamento e/o con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni o sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea), o sintomi simili all'infarto del miocardio.Altri sintomi che possono presentarsi, oltre a quelli sopra menzionati, includono sintomi di tipo influenzale. Se si sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso tempestivamente e il paziente inviato subito da un cardiologo.

I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina.

Inoltre, ci sono state segnalazioni post-marketing di infarto del miocardio potenzialmente fatale. La valutazione della correlazione di causalità è stata difficile nella maggioranza di questi casi per la presenza di gravi malattie cardiache preesistenti e di verosimili cause alternative.

Come per altri antipsicotici, si consiglia cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare già nota o storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT.

Come per altri antipsicotici, si deve usare cautela quando clozapina è prescritta con farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc.

Un rischio circa 3 volte maggiore di eventi avversi cerebrovascolari è stato riscontrato in studi clinici randomizzati controllati con placebo nella popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici. Il meccanismo di questo aumento del rischio non è noto. Un aumento del rischio non può essere escluso per altri antipsicotici o per altre popolazioni di pazienti. Clozapina deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus.

Poichè Clozapina Hexal può essere associata a tromboembolismo, si deve evitare l'immobilizzazione dei pazienti.

Sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV) associati all'uso di farmaci antipsicotici. Dato che molti pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per TEV prima e durante il trattamento con Clozapina Hexal e devono essere adottate misure preventive.

I pazienti con anamnesi positiva per epilessia devono essere attentamente monitorati durante la terapia con Clozapina, poichè sono state segnalate convulsioni dipendenti dalla dose. In questi casi la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2) e, se necessario, deve essere introdotto il trattamento antiepilettico.

La Clozapina esercita un'attività anticolinergica, che può causare effetti indesiderati in tutto l'organismo. È necessaria un'attenta sorveglianza in presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo stretto. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, la Clozapina è stata associata a diversi gradi di alterazione della peristalsi intestinale, che variano dalla stipsi all'occlusione intestinale, formazione di fecalomi e ileo paralitico (vedere paragrafo 4.8). In rare occasioni questi casi sono risultati fatali. Occorre particolare attenzione in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci noti per causare stipsi (specialmente quelli con proprietà anticolinergiche, come alcuni antipsicotici, antidepressivi e antiparkinsoniani), o che hanno anamnesi positiva per malattia del colon o per chirurgia del basso addome, poichè questi fattori possono aggravare la situazione. È fondamentale che la stipsi sia riconosciuta e trattata attivamente.

Durante la terapia con Clozapina, in alcuni pazienti si può verificare un aumento transitorio della temperatura oltre i 38 °C, con un picco di incidenza entro le prime tre settimane di trattamento. La febbre è generalmente benigna. Può essere associata occasionalmente con un aumento o una diminuzione dei globuli bianchi. I pazienti con febbre devono essere attentamente valutati per escludere la possibilità di una infezione latente o dell'insorgere di una agranulocitosi. In presenza di febbre alta, occorre considerare la possibilità che si tratti di sindrome neurolettica maligna (SNM). Se la diagnosi di SNM viene confermata, il trattamento con Clozapina Hexal deve essere interrotto immediatamente e si deve dare inizio ad adeguate cure mediche.

I farmaci antipsicotici atipici, incluso clozapina, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Poichè i farmaci antipsicotici atipici possono produrre alterazioni metaboliche, ciascun farmaco nella classe ha il suo specifico profilo.

In rari casi, durante il trattamento con Clozapina, sono stati riferiti alterata tolleranza al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito. Non è ancora stato determinato il meccanismo di questa possibile associazione. Molto raramente, in pazienti senza precedente storia di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave con chetoacidosi o coma iperosmolare; alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Nei casi in cui i dati di follow-up erano disponibili, la sospensione della Clozapina aveva come effetto quasi sempre il ristabilimento della tolleranza al glucosio e la reintroduzione del farmaco provocava una ricaduta. I pazienti con diagnosi certa di diabete mellito che vengono avviati al trattamento con antipsicotici atipici, devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. I pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (es. obesità, storia familiare di diabete) che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test dei livelli di glucosio nel sangue a digiuno all'inizio del trattamento e regolarmente durante il trattamento. I pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test dei livelli di glucosio nel sangue a digiuno. In alcuni casi l'iperglicemia si è risolta quando il trattamento con antipsicotici atipici è stato interrotto; tuttavia in alcuni pazienti è stato necessario proseguire il trattamento con antidiabetici nonostante l'interruzione del farmaco sospetto. In pazienti in cui la terapia attiva dell'iperglicemia non ha avuto successo deve essere presa in considerazione la sospensione della Clozapina.

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso clozapina, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli dei lipidi. Nei pazienti in trattamento con clozapina si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, che deve comprendere valutazioni dei lipidi al basale e regolarmente nel follow-up.

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso clozapina, è stato osservato aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso.

Reazioni acute da sospensione sono state segnalate a seguito di brusca interruzione di clozapina, pertanto si raccomanda di sospendere gradualmente il farmaco. Nel caso in cui sia necessario interrompere bruscamente la terapia (es. a causa di leucopenia) il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati all'effetto colinergico di rebound quali sudorazione profusa, cefalea, nausea, vomito e diarrea.

I pazienti con disturbi epatici preesistenti e stabili possono assumere la Clozapina, ma devono sottoporsi a regolari controlli della funzione epatica. Le prove di funzionalità epatica vanno effettuate in pazienti nei quali, durante la terapia con Clozapina, si sviluppano i sintomi di una possibile disfunzione epatica, come nausea, vomito e/o anoressia. Se l'aumento dei valori è clinicamente rilevante (più di tre volte rispetto al limite normale superiore) o se compaiono sintomi di ittero, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso. Può essere ripreso (vedere “Reintroduzione della terapia“ nel paragrafo 4.2) solo quando i valori delle prove di funzionalità epatica si normalizzano. In questi casi, dopo la reintroduzione di Clozapina Hexal, la funzione epatica deve essere strettamente monitorata.

In pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si raccomanda di iniziare il trattamento ad una dose più bassa (vedere paragrafo 4.2 ).

Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica e sono stati segnalati episodi di tachicardia, anche prolungati. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni, in particolare quelli con funzione cardiovascolare compromessa, possono essere più suscettibili a questi effetti.

I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni possono essere, inoltre, particolarmente suscettibili agli effetti anticolinergici della Clozapina, tra cui la ritenzione urinaria e la stipsi.

I dati di due grandi studi osservazionali hanno rivelato che le persone anziane con demenza trattate con antipsicotici mostravano un piccolo aumento del rischio di morte rispetto ai non trattati. Non ci sono dati sufficienti per fornire una stima certa della grandezza precisa del rischio e la causa dell'aumentato rischio non è nota.

Clozapina non è approvato per il trattamento della demenza correlata a disturbi comportamentali.

I farmaci noti perchè potenzialmente in grado di ridurre la funzione del midollo osseo non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina (vedere paragrafo 4.3).

Gli antipsicotici depot a lunga durata (che hanno un potenziale mielosoppressivo), non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina, perchè non possono essere rapidamente rimossi dall'organismo in situazioni in cui ciò si renda necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3).

È da evitare l'assunzione di alcol in concomitanza con Clozapina, perchè è possibile un potenziamento dell'effetto sedativo.

La Clozapina può aumentare gli effetti centrali di farmaci deprimenti il SNC, come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si consiglia particolare attenzione quando si inizia il trattamento con Clozapina in pazienti che assumono benzodiazepine o altri farmaci psicotropi. Questi pazienti possono essere soggetti a un rischio maggiore di collasso circolatorio che, in rare occasioni, può essere grave e può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o quello respiratorio possa essere prevenuto con una correzione della dose.

A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che riducono la funzionalità respiratoria.

A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, la Clozapina può ridurre l'aumento della pressione sanguigna indotto dalla noradrenalina e da altri farmaci prevalentemente a-adrenergici e può invertire l'effetto ipertensivante indotto dall'adrenalina.

La somministrazione concomitante di farmaci noti per inibire l'attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può far aumentare i livelli di Clozapina e può rendersi necessario ridurre la dose di Clozapina per prevenire gli effetti indesiderati. Questo è particolarmente importante per gli inibitori del CYP 1A2 come la caffeina (vedere più avanti) e la fluvoxamina un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina. Alcuni degli altri inibitori della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, paroxetina e ad un grado minore la sertralina, sono inibitori del CYP 2D6 e, di conseguenza, è meno probabile che abbiano importanti interazioni farmacocinetiche con la Clozapina. Analogamente, sono improbabili interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP 3A4 come gli antimicotici azolici, la cimetidina, l'eritromicina e gli inibitori delle proteasi, anche se sono stati segnalati alcuni casi. Poiché la concentrazione plasmatica di Clozapina viene aumentata dall'assunzione di caffeina e diminuita di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, può essere necessario modificare la dose di Clozapina quando c'è un cambiamento nelle abitudini di assunzione di bevande che contengono caffeina. In caso di una brusca sospensione del fumo, la concentrazione plasmatica di Clozapina potrebbe aumentare, provocando un aumento delle reazioni avverse.

Sono stati riportati casi di una interazione tra citalopram e clozapina, che può accrescere il rischio di eventi avversi associati con clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita.

La concomitante somministrazione di farmaci capaci di indurre l'attività degli enzimi del citocromo P450 può far diminuire i livelli plasmatici di Clozapina, riducendone l'efficacia. I farmaci noti per indurre l'attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la Clozapina includono, per esempio, la carbamazepina (da non utilizzare contemporaneamente alla Clozapina a causa del suo potenziale mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori del CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l'omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci.

L'uso concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può far aumentare il rischio di insorgenza di sindrome neurolettica maligna (SNM).

Sono stati segnalati casi rari, ma gravi, di crisi convulsive, tra cui l'insorgenza di crisi convulsive in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirio quando la Clozapina era stata somministrata contemporaneamente ad acido valproico. Questi effetti possono essere dovuti ad un'interazione farmacodinamica il cui meccanismo non è ancora stato determinato.

È richiesta cautela nei pazienti in terapia concomitante con altri farmaci che sono o inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Finora, nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata con gli antidepressivi triciclici, con le fenotiazine e con gli antiaritmici di tipo I_c, che legano il citocromo P450 2D6.

Come per altri antipsicotici, si deve usare cautela quando clozapina è prescritta con farmaci noti per aumentare l'intervallo QTc, o causare squilibrio elettrolitico.

Nella Tabella 2 è riportato uno schema delle interazioni, che si ritengono essere più importanti, della Clozapina con altri medicinali. La lista non è una completa.

Tabella 2: Elenco delle più comuni interazioni con la Clozapina 

Per la Clozapina, i dati clinici sull'esposizione durante la gravidanza sono limitati. Studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza.

I neonati esposti agli antipsicotici convenzionali o atipici (incluso Clozapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio, disturbi dell'assunzione di cibo. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati.

Studi effettuati sugli animali suggeriscono che la Clozapina sia escreta nel latte materno e che abbia un effetto sul neonato; pertanto, le madri che assumono Clozapina non devono allattare al seno.

Passando alla Clozapina dalla terapia con un altro antipsicotico può verificarsi una ripresa del normale ciclo mestruale. Devono essere pertanto prese adeguate misure contraccettive nelle donne in età fertile.

A causa della capacità della Clozapina di indurre sedazione e di abbassare la soglia epilettica, occorre evitare attività come la guida dei veicoli o l'utilizzo di macchinari, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento.

Per la maggior parte, il profilo degli effetti indesiderati della Clozapina è prevedibile sulla base delle sue proprietà farmacologiche. Un'eccezione importante è la tendenza del farmaco a provocare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). A causa di tale rischio, il suo utilizzo è ristretto ai casi di schizofrenia resistente al trattamento e di psicosi in corso di Morbo di Parkinson, quando il trattamento convenzionale non ha avuto successo. Mentre il controllo ematologico è una parte essenziale della cura del paziente che riceve la Clozapina, il medico deve essere al corrente degli altri effetti indesiderati rari, ma gravi, che possono essere diagnosticati nei primi stadi della terapia solo con un'attenta osservazione e interrogazione del paziente, volte ad evitare morbosità e mortalità.

Le più gravi reazioni avverse segnalate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione.

Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina, (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell'interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici.

La comparsa di granulocitopenia e di agranulocitosi è un rischio connesso all'uso di Clozapina. Nonostante sia un disturbo generalmente reversibile con la sospensione del trattamento, l'agranulocitosi può avere come esito la sepsi e può risultare fatale. Poiché è richiesta l'immediata sospensione del trattamento con clozapina per prevenire l'insorgenza di una agranulocitosi potenzialmente letale, è obbligatorio monitorare la conta dei leucociti (vedere paragrafo 4.4). La Tabella 3 di seguito riassume l'incidenza stimata dell'agranulocitosi per ogni periodo di trattamento con Clozapina.

¹ Dal registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito, periodo compreso tra il 1989 e il 2001.

² Individui-tempo è la somma delle unità singole di tempo in cui i pazienti presenti nel registro sono stati esposti alla Clozapina prima di sviluppare l'agranulocitosi. Per esempio, 100.000 individui-settimane si possono osservare in 1000 pazienti del registro per 100 settimane (100×1000=100.000), o in 200 pazienti presenti nel registro per 500 settimane (200×500=100.000) prima di sviluppare agranulocitosi.

L'incidenza cumulativa dell'agranulocitosi nel registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito(da 0 a 11,6 anni tra il 1989 e il 2001) è dello 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si sono verificati durante le prime 18 settimane di trattamento.

In rari casi sono stati riferiti tolleranza alterata al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito durante il trattamento con Clozapina. Molto raramente in pazienti in terapia con Clozapina senza precedente storia di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave, in alcune occasioni seguiti da chetoacidosi/ coma iperosmolare. I livelli di glucosio, nella maggior parte dei pazienti, sono tornati alla normalità dopo la sospensione della Clozapina e in alcuni casi l'iperglicemia è ricomparsa con la ripresa del trattamento. Nonostante la maggior parte dei pazienti avesse fattori di rischio per il diabete mellito non-insulino dipendente, la comparsa di iperglicemia è stata documentata anche in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4 ).

Gli effetti indesiderati osservati più comunemente includono sonnolenza/sedazione e vertigini.

La Clozapina può causare cambiamenti dell'EEG, tra cui la comparsa di complessi di punta e onda. Abbassa la soglia epilettica in modo dipendente dalla dose e può indurre contrazioni miocloniche o crisi epilettiche generalizzate. È più probabile che questi sintomi compaiano in seguito a rapidi aumenti della dose e in pazienti con epilessia preesistente. In questi casi la dose deve essere ridotta e, se necessario, occorre iniziare un trattamento antiepilettico. È controindicato l'uso di carbamazepina per la sua potenziale capacità di ridurre la funzionalità del midollo osseo e si deve considerare la possibilità di interazioni farmacocinetiche con altri anticonvulsivanti. In rari casi, nei pazienti trattati con Clozapina può manifestarsi uno stato di delirio.

Molto raramente, è stata documentata una discinesia tardiva in pazienti in terapia con Clozapina che erano stati trattati con altri farmaci antipsicotici. I pazienti nei quali si era sviluppata una discinesia tardiva con altri antipsicotici sono migliorati con la Clozapina.

Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale con o senza sincope, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento. La prevalenza e la gravità dell'ipotensione sono influenzate dalla velocità e dall'ampiezza della titolazione della dose. In associazione con la Clozapina è stato segnalato il collasso circolatorio, in seguito a profonda ipotensione, specialmente in relazione ad una titolazione aggressiva della Clozapina, con la possibile, grave conseguenza di arresto cardiaco o polmonare.

Una quota minore dei pazienti trattati con Clozapina è soggetta a cambiamenti dell'ECG simili a quelli osservati con altri antipsicotici tra cui una depressione del tratto S-T e un appiattimento o inversione delle onde T, che si normalizzano dopo sospensione della Clozapina. Il significato clinico di questi cambiamenti non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti con miocardite e devono quindi essere tenute in considerazione.

Sono stati segnalati casi isolati di aritmie cardiache, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali hanno avuto esito fatale. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi due mesi dall'inizio della terapia con Clozapina. La cardiomiopatia è comparsa generalmente più avanti durante il trattamento.

È stata osservata eosinofilia in associazione ad alcuni casi di miocardite (approssimativamente il 14%) e di pericardite/versamento pericardico; non è noto, tuttavia, se l'eosinofilia costituisca un fattore predittivo affidabile di cardite.

I segni ed i sintomi di miocardite o di cardiomiopatia includono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea), o sintomi che mimano l'infarto del miocardio. Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli appena menzionati includono i sintomi di tipo influenzale.

Sono noti casi di morte improvvisa senza causa apparente tra i pazienti psichiatrici che assumono farmaci antipsicotici convenzionali, ma anche tra pazienti psichiatrici non trattati. Tali decessi sono stati osservati molto raramente nei pazienti trattati con Clozapina.

Sono stati segnalati rari casi di tromboembolismo.

Si sono verificati molto raramente depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Si possono verificare ipomotilità gastrointestinali associate a implicazioni specifiche (vedere Tabella 4).

Molto frequentemente sono state osservate stipsi e ipersalivazione e frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può comparire ileo (vedere paragrafo 4.4). Raramente, il trattamento con Clozapina può associarsi a disfagia. In pazienti con disfagia, o come conseguenza di un sovradosaggio acuto, si può verificare aspirazione del cibo ingerito.

Si possono verificare aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e, raramente, epatite e ittero colestatico. Molto raramente, è stata segnalata necrosi epatica fulminante. Se compare l'ittero, si deve sospendere la Clozapina (vedere paragrafo 4.4). In rari casi, è stata riferita pancreatite acuta.

Sono stati segnalati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione alla terapia con Clozapina.

Si sono avute segnalazioni molto rare di priapismo.

Sono stati riportati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti in trattamento con Clozapina sia come monoterapia che in combinazione con il litio o altre molecole attive sul SNC.

Sono state segnalate reazioni acute dovute all'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

La tabella seguente (tabella 4) riassume gli effetti indesiderati raccolti da segnalazioni fatte spontaneamente o durante studi clinici.

Gli effetti indesiderati sono suddivisi per frequenza, utilizzando i seguenti parametri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100,<1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1000), molto raro (≤ 1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) 

* Reazioni avverse che derivano dall'esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee e casi pubblicati in letteratura.

Casi molto rari di tachicardia ventricolare e prolungamento dell'intervallo QT, che possono essere associati a torsione di punta sono stati osservati anche se non esiste una relazione conclusiva causale con l'uso di questo medicinale.

In caso di sovradosaggio acuto di Clozapina, intenzionale o accidentale, sulle cui conseguenze ci sono informazioni disponibili, il tasso di mortalità è approssimativamente del 12%. La maggior parte degli esiti mortali sono associati a insufficienza cardiaca o polmonite causata da aspirazione e si sono verificati con dosaggi superiori a 2000 mg. Ci sono casi di pazienti che si sono ripresi da un sovradosaggio eccedente i 10.000 mg. Tuttavia, l'assunzione di dosi basse come 400 mg ha portato in alcuni soggetti adulti, in prevalenza quelli non esposti precedentemente alla Clozapina, ad uno stato comatoso potenzialmente letale e, in un caso, alla morte. Nei bambini piccoli l'assunzione di 50-200 mg ha provocato forte sedazione o coma, senza essere letale.

Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, stato confusionale, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, visione offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmia cardiaca; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria.

Non ci sono antidoti specifici per Clozapina Hexal.

Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato entro le prime 6 ore dall'assunzione di clozapina. Difficilmente la dialisi peritoneale e l'emodialisi possono essere efficaci. Trattamento sintomatico sotto continuo monitoraggio cardiaco, controllo della respirazione, controllo degli elettroliti e dell'equilibrio acido-base. L'uso di adrenalina per il trattamento dell'ipotensione deve essere evitato a causa del possibile effetto “adrenalinico invertito“.

È necessario uno stretto controllo medico per almeno 5 giorni a causa della possibilità di reazioni ritardate.

Blister (PVC / alluminio): 3 anni.

Blister (PP / alluminio): 4 anni.

Flaconi HDPE: 1 anno

Il medicinale non richiede alcuna condizione speciale di conservazione.

Lattosio monoidrato, amido di mais, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, povidone (K25), cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), magnesio stearato.